右上肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌綜合分析報告

1、右上肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌綜合分析報告051250508前言 肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)是一種高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,屬于大細胞癌的變異亞型,但其生物學特性類似于小細胞肺癌.肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌同時具備神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學特征和神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征,具有較強的侵襲性,單獨手術(shù)治療療效差,包括輔助化療在內(nèi)的多學科治療有望提高患者的預(yù)后.一、 病例資料 1.患者，男，66歲。2.因“右側(cè)股骨下段轉(zhuǎn)移癌術(shù)后1月”入院。3.體健。否認高血壓、冠心病、糖尿病等病史。否認食物及藥物過敏史。4.體溫 36.5，脈搏 79次/分(規(guī)則)，呼吸 20次/分(規(guī)則)，血壓 120/80mmHg 。神志清楚，發(fā)育正

2、常，體質(zhì)消瘦，皮膚未見明顯出血點及皮疹，全身淺表淋巴結(jié)無明顯腫大，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，無明顯干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹部平軟，無明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。右側(cè)下肢石膏外固定，肢端末梢循環(huán)好。5.2017-2-16龍山縣人民醫(yī)院右側(cè)膝關(guān)節(jié)MRI檢查示右側(cè)股骨下段骨髓腔內(nèi)異常信號，考慮良性骨腫瘤診斷：右上肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷依據(jù)：門診資料：2017-2-16龍山縣人民醫(yī)院右側(cè)膝關(guān)節(jié)MRI檢查示右側(cè)股骨下段骨髓腔內(nèi)異常信號，考慮良性骨腫瘤；2017-3-22湖南省腫瘤醫(yī)院病理切片會診示右股骨下段符合轉(zhuǎn)移性低分化癌，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌癌，建議查肺等處。2017-3-2

3、3龍山縣人民醫(yī)院胸部CT檢查示右上肺前段小片狀陰影，占位性病變不完全排除。2017-3-24本院門診胸部CT檢查示右肺上葉前段結(jié)節(jié)，縱隔腫大淋巴結(jié)可能，建議進一步檢查（仔細閱片可見肺部右上肺占位，縱隔2R、4R明顯腫大淋巴結(jié)）。2017年3月份該院股骨拍片示內(nèi)固定位置尚可。入院后輔檢：生化檢驗報告：神經(jīng)元特異性烯醇化酶 33.89 ng/ml 。免疫檢驗報告：乙型肝炎表面抗體測定 陽性(+) P，乙型肝炎核心抗體測定 弱陽性(±) P。免疫檢驗報告：甲型肝炎抗體測定 陰性(-) ，丙型肝炎抗體測定 陰性(-) ，人類免疫缺陷病毒抗體測定 陰性(-) ，梅毒螺旋體特異性抗體測定 陰性(

4、-) 。上中腹部CT檢查示左腎小結(jié)石可能，余中上腹部檢查未見明顯異常。左下肺小鈣化灶。電話聯(lián)系湖南省腫瘤醫(yī)院病理科就該病人病情討論及再次閱病理切片報告涂片考慮大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。心電圖正常。心臟彩超檢查示心臟形態(tài)及瓣膜活動未見明顯異常。頭顱及股骨CT檢查示老年腦改變，建議必要時、?？撇∏樵试S情況下行MRI檢查。右側(cè)股骨下段骨腫瘤術(shù)后改變，請結(jié)合臨床老片。中上腹部CT檢查示左腎小結(jié)石可能，余中上腹部檢查未見明顯異常。左下肺小鈣化灶。骨ECT檢查示右側(cè)股骨中下段骨質(zhì)代謝異?；钴S灶。鑒別診斷：1 2 1、小細胞肺癌（SCLC）尤其是SCLC的中間細胞型與LCNEC鑒別比較困難。兩者在細胞平均大小、包

5、漿數(shù)量、是否存在細胞核、壞死的程度以及核脆性方面都有差異。LCNEC主要形成緊密型腫瘤，而SCLC通常是松散型生長，易于播散。此外LCNEC主要表現(xiàn)為類癌樣花瓣狀或柱狀排列類型，而SCLC較少有此表現(xiàn)。2、基底細胞樣癌是大細胞肺癌的一種亞型，LCNEC和基底細胞樣癌在形態(tài)學上有一定的相似性，Sturm等研究兩種標志物在二者中的表達，大腺甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1在LCNEC中表達的特異性為100%，34betaE12在基底細胞樣癌中表達得到特異性為98.3%。這兩種標志物有助于兩種腫瘤的鑒別診斷。3、類癌Rusch等報道Ki-67、p53、Rb的表達有助于LCNEC同類癌鑒別。4、另外注意與AC、TC以

6、及低分化鱗癌或低分化腺癌鑒別。治療方案：入院后進行相關(guān)檢查后于2017-4-9行EP方案化療 二、綜合分析（一） 病因及發(fā)病機制3 5 大細胞肺癌和其他病理類型的肺癌一樣，確切的發(fā)病原因至今尚欠了解。經(jīng)過多年的大量調(diào)查研究，目前認為與下列因素有密切關(guān)系： 一、吸煙 幾乎所有肺癌患者的發(fā)病與吸煙有關(guān)。吸煙者肺癌死亡率比不吸煙者高10-13倍。吸煙量越多，吸煙年限越長，開始吸煙年齡越早，肺癌死亡率越高。戒煙持續(xù)15年才與不吸煙者相近。吸紙煙者比吸雪茄，煙斗者患病率高。紙煙中含有各種致癌物質(zhì)，如苯并芘，為致癌的主要物質(zhì)。被動吸煙也容易引起肺癌。女性中丈夫吸煙者肺癌危險性增加50%。上海市區(qū)

7、的一項調(diào)查表明，本人不吸煙而與吸煙的丈夫生活在一起的婦女，肺癌危險性平均升高19%，長期與重度吸煙的丈夫生活者，危險性可升高30%。 二、職業(yè)致癌因子 已被確認的致人類肺癌的職業(yè)因素包括石棉，無機砷化合物、二氯甲醚、鉻及其他化合物，鎳冶煉，氡及氡子體，芥子體，氯乙烯，煤煙、焦油和石油中的多環(huán)芳烴，煙草的加熱產(chǎn)物等。在石棉廠工作的吸煙工人肺癌死亡率為一般吸煙者的8倍，是不吸煙也不接觸石棉者的92倍?？梢娛抻兄掳┑淖饔茫€說明吸煙與石棉有致癌的協(xié)同作用。 三、空氣污染 包括室內(nèi)小環(huán)境和室外大環(huán)境污染。如室內(nèi)被動吸煙、燃料燃燒和烹調(diào)過程中可能產(chǎn)生的致癌物。有資料表明，室內(nèi)用煤，

8、接觸煤煙或其不完全燃燒物為致癌的危險因素，特別是對女性腺癌。烹調(diào)時加熱所釋放出的油煙霧也是致癌因素，不可忽視。有報道，烹調(diào)時處于煙霧彌漫的室內(nèi)的女性患肺癌的危險度比處于無或少煙霧室內(nèi)的女性越高60%，且接觸烹飪油煙的次數(shù)越多、年限越長，患肺癌的危險性越大。城市中汽車廢氣、工業(yè)廢氣，公路瀝青都有致癌物質(zhì)存在。其中主要是苯并芘。 四、電離輻射 大劑量電離輻射可引起肺癌。輻射的不同射線產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。一般人群中電離輻射來源約49.6%來自自然界，44.6%為醫(yī)療照射，來自X線診斷的電離輻射可占36.7%。 五、飲食與營養(yǎng) 大量研究顯示維生素A、B、C、E及胡蘿卜素能夠抑制化學致

9、癌物誘發(fā)的腫瘤。一些調(diào)查報告認為攝取食物中維生素A含量少或血清維生素A含量低時，患肺癌危險性增高。 六、肺部既往疾病史 大量流行病學調(diào)查表明，在對吸煙等混雜因素進行調(diào)整后，肺部疾病史（如肺結(jié)核、慢性支氣管炎等）尤其是結(jié)核瘢痕者，男性患肺癌的危險是正常人群的5倍，女性患肺癌的危險是常人群的10倍。 七、遺傳因素 一個人患肺癌不僅與環(huán)境因素有關(guān)，而且遺傳因素也起著重要作用。中青年人罹患肺癌的主要危險因素是遺傳和吸煙。日本學者進一步就不同組織類型的發(fā)病情況進行遺傳流行病學研究，發(fā)現(xiàn)35.8%的肺鱗癌患者有肺癌家族史，與其他人群相比有顯著差別；58.3%的肺泡細胞癌的女性患者有肺癌

10、家族史，并且她們中3/4的人雙親患有肺癌。遺傳因素是女性肺癌的重要危險因素，不僅支持了肺癌的家族史增加個體患肺癌的危險性，而且也說明了女性對肺癌的遺傳易感性比較高。 八、社會心理因素 有關(guān)肺癌患者與發(fā)病前心理社會因素關(guān)系的兵力對照研究提示，精神長期壓抑者OR值為4.14，按人口暴露率8.8%計算，其人群歸因危險度為21.6%。北京市腫瘤防治研究所對北京市近郊區(qū)350例肺癌進行1:1配對病例對照研究，發(fā)現(xiàn)北京市肺癌效應(yīng)較強的多種危險因素，即呼吸系統(tǒng)疾病，吸煙史、污染源、家族腫瘤史、家庭不和及精神創(chuàng)傷等式導致肺癌的主要原因。不良生活事件引起癌癥的機制尚未闡明，一般認為不良生活事件使機體產(chǎn)

11、生應(yīng)激，出現(xiàn)抑郁、憂慮、悲傷、緊張、憤怒或焦慮等負性情緒。過度或持續(xù)的應(yīng)激會導致機體內(nèi)環(huán)境失衡，免疫功能紊亂而發(fā)生癌癥。 九、其他危險因素 如內(nèi)分泌狀況、免疫狀態(tài)、體重指數(shù)等與肺癌有一定關(guān)系；女性肺腺癌與雌激素水平有關(guān)等。 （二）病理生理4 細胞體積較大（約三個或以上淋巴細胞大）、胞漿豐富，核質(zhì)比低、神經(jīng)內(nèi)分泌分化呈瀑樣巢式增長、具有小梁結(jié)構(gòu)、玫瑰和柵欄樣特性，核染色質(zhì)顆粒易變、清晰或非典型的核仁、腫瘤細胞核有絲分裂率高（ 11/10 HPF）。（三）臨床表現(xiàn)6LCNEC 與良性腫瘤（TC 和 AT）可從以下幾個特征區(qū)分，表明其惡性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特異性癥狀，如咳嗽、

12、咳血、難治性阻塞性肺炎少見；有時患者以無癥狀結(jié)節(jié)或胸痛、類似流感癥狀、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合癥等非特異性癥狀就診。副腫瘤綜合征也非常少見。與 SCLC 類似一般在診斷 LCNEC 時呈現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（60%-80%）和遠處轉(zhuǎn)移（40%）。（四）診斷72004年WHO提出了LCNEC的組織病理學診斷標準：1、腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)（呈器官樣巢、小梁狀、柵欄狀、菊形團樣等結(jié)構(gòu)）；2、高核分裂比例，通常11個/10個高倍鏡視野（2mm2），中位數(shù)70個/10個高倍視野；3、壞死（常為大區(qū)域）；4、腫瘤細胞大，低核質(zhì)比例，染色質(zhì)細或空泡狀，常見核仁；5、免疫組化一種或多種的內(nèi)分泌標記陽性（

13、不包括NSE）或電鏡下的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。（五）治療：8 9 101. 外科治療 可手術(shù)切除（TNM 分期為 I 和 II 期）患者應(yīng)首選手術(shù)治療，這也是肺 LCNEC 獲得確診的主要手段。但是大多數(shù)肺 LCNEC 患者因局部或全身轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會。早期肺葉切除或全肺切除術(shù)是首選，在采樣縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)后病理證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者手術(shù)可改善預(yù)后。 Grand 等進行了一項肺 LCNEC 與 LCC 比較的回顧性研究，結(jié)果顯示兩者的手術(shù)方式 (段切除術(shù)、肺葉或全肺切除術(shù)) 和 OS 無顯著差異，然而他們發(fā)現(xiàn)肺 LCNEC 比純 LCNEC 更容易發(fā)生臟層胸膜浸潤。 Mazières 等報

14、道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手術(shù)治療后，繼續(xù)輔助放療，1 年存活率是 27%，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無關(guān)。Zacharias 等認為肺 LCNEC 患者行擴大的完整解剖性切除 + 系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或有益預(yù)后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治療，因此優(yōu)化圍手術(shù)期治療也可能改善預(yù)后。 2. 輔助診療 所有（IIII 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍應(yīng)選擇手術(shù)治療，而圍手術(shù)期的新輔助治療或術(shù)后輔助化療是防止腫瘤復發(fā)有效手段。144 例 I 期術(shù)前或術(shù)后化療肺 LCNEC 患者回顧性分析證實預(yù)后更好，雖然該結(jié)果無統(tǒng)計學意義，這表明輔助治療在早期診斷的肺 LCN

15、EC 中應(yīng)用前景被看好。 目前，有關(guān)肺 LCNEC 的最佳治療方案尚未確立，此外還不清楚是否應(yīng)該待其如 SCLC 一般治療。2006 年 Iyoda 等進行了一項以 SCLC 標準的化療方案順鉑 + 依托泊苷輔助治療行根治性切除肺 LCNEC 患者的單中心前瞻性研究，其結(jié)果與本中心同類無化療患者的歷史數(shù)據(jù)對比，化療與無化療組的 5 年 OS 為 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 為 86.7%、47.8%。 3 年后 Iyoda 等研究結(jié)果再次證實術(shù)后予順鉑 + 依托泊苷（以鉑為基礎(chǔ)的）化療組預(yù)后明顯優(yōu)于無鉑化療或術(shù)后不輔助治療者。此外多變量分析表明含鉑為基礎(chǔ)的化療方案可能對預(yù)后影響

16、顯著。最近一項 HGNEC（包括肺 LCNEC）患者術(shù)后接受順鉑 + 伊立替康輔助化療 3-4 療程的臨床試驗研究結(jié)果顯示，三年無復發(fā)生存率（RFS）為 74%，3 年 OS 為 86%。 基于以上研究結(jié)果，目前日本學者正進行一項術(shù)后以順鉑 + 依托泊苷與順鉑 + 伊立替康輔助化療效果對比的 III 期臨床試驗（日本臨床腫瘤組 1205/1206）。然而，局限于回顧性研究及小樣本數(shù)據(jù)存在太多的不足以在臨床實踐中提供指導性的建議。 目前，肺 LCNEC 對化療敏感的生物標記物尚未明確。鑒于此 Skov 等研究小部分神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌（SCLC、TC、AC 和 LCNEC）患者的 ERCC1 表達及其

17、參與鉑誘導的 DNA 損傷修復和化療敏感性，發(fā)現(xiàn) ERCC1 在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（TC 79% 和 AC 67%）中高表達，在高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LCNEC 19% 和 SCLC 10%）中低表達，但該差異對中位生存期并無顯著影響可能與樣本量太小有關(guān)。 Sarkaria 等以含鉑方案新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)，該治療手段對 OS 有益的生存曲線趨勢比較明顯但差異無統(tǒng)計學意義，有可能是這部分能否手術(shù)患者不適合使用含鉑方案新輔助化療。肺 LCNEC 局部或遠處進展患者放射治療的作用仍不清楚，但也有些學者推薦使用。預(yù)防性顱腦照射主要適用于一些 SCLC 化療后獲得部分（PR）或完全緩解（CR）患者，而

18、肺 LCNEC 目前并不建議應(yīng)用。 3. 轉(zhuǎn)移灶診療 晚期或復發(fā)肺 LCNEC 患者的標準治療方案目前尚未達成共識，但 SCLC 新輔助和圍手術(shù)期治療方法的積極臨床效果也使我們對這部分肺 LCNEC 患者的治療充滿信心。 2005 年 Rossi 等通過對 83 例肺 LCNEC（65% 轉(zhuǎn)移）患者探索研究其臨床特點及治療史，以及對多個酪氨酸激酶受體（Trk）行 IHC 檢查以識別新的潛在治療靶點尋找更優(yōu)治療策略。研究證實中年男性重度吸煙者、肺周圍型病灶患病率高，遠處轉(zhuǎn)移主要為大腦、骨頭和肝臟。該研究顯示轉(zhuǎn)移患者用含鉑化療方案的化療反應(yīng)率（RR）為 29%（包括 2 例 CR 和 4 例 PR

19、 患者），無轉(zhuǎn)移病人用其他化療方案治療達 CR。 2007 年 Fujiwara 等回顧性分析 22 例接受含鉑 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 長春瑞濱 / 依托泊苷或紫杉醇方案化療的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例為 IIIB 或 IV 期或復發(fā)），總 PFS 和客觀緩解率（ORR）分別為 4.1 月和 59.1%。更有效的化療方案為鉑 + 紫杉醇（ORR 為 71.4%）和鉑 + 伊立替康（ORR 為 55.6%），中位 OS 為 10.3 月、1 年存活率為 43%。其中接受鉑 + 依托泊苷方案化療患者僅 4 例其生存數(shù)據(jù)未見報道，以上均是小樣本的研究結(jié)果。 部分學者認可前輩們有

20、關(guān) LCNEC 亞組分析的研究結(jié)果，但筆者認為這些化療藥物的療效還有待多中心前瞻性臨床試驗研究的結(jié)果證實。就化療反應(yīng)及療效而言 LCNEC 和 SCLC 存在許多共同特征，這是否或許預(yù)示著肺 LCNEC 的治療方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他變異型肺癌呢。 Tokito 等分析了所謂肺LCNEC對不同化療方案的治療反應(yīng)，肺LCNEC（由 Travis 最先報道）指小塊組織學活檢示神經(jīng)內(nèi)分泌標記物表達陽性且具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)學特征的 NSCLC。他們回顧了 24 例LCNEC和 10 例 LCNEC（其中 67% 和 60%) 患者接受類似 SCLC 化療（鉑 + 依托泊苷或伊立

21、替康）方案，（平均隨訪 23.2 月）研究發(fā)現(xiàn) RR、PFS 和中位生存時間均無統(tǒng)計學差異；LCNECRR 為 54%，與 Igawa（50%）及 Shimada（61%）的研究結(jié)果相似。 然而，與廣泛期 SCLC 相比考慮到 LCNEC 術(shù)后顯著的臨床化療效果，應(yīng)鼓勵開展與肺 LCNEC 相關(guān)新的更大的前瞻性臨床試驗研究來證實采用類 SCLC 治療策略的可行性。 2 年前 Sun 等報道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化療相關(guān)研究，通過性別、年齡、吸煙史和神經(jīng)內(nèi)分泌 IHC 標記物不同接受 SCLC 治療或標準 NSCLC 治療，腫瘤學醫(yī)師來選擇化療方案；24.4% 接受 SCLC 治療

22、：順鉑 + 依托泊苷 / 伊立替康；68.9% 接受標準 NSCLC 治療是鉑（吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞或紫杉烷）；僅 1 例接受吉西他濱 + 長春瑞濱和 2 例接受 TKI 治療。 SCLC 治療組和標準 NSCLC 治療組的 OS 分別為 16.5 月、9.2 月，中位 PFS 為 6.1 和 4.9 月，RR 分別為 73% 和 50%；含鉑方案化療 RR 最好，總 RR 為 60%（鉑 + 吉西他濱 RR 為 41%，鉑 + 培美曲塞 RR 為 7%），無鉑化療方案 RR 為 11% 和 TKI 治療 RR 為 0%?？赡苁芟抻跇颖玖啃∫陨涎芯拷Y(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義，但該研究亦強調(diào)

23、了含鉑放療方案對肺 LCNEC 的一線治療至關(guān)重要。 一些學者報道了其他藥物對晚期肺 LCNEC 患者的治療發(fā)現(xiàn)培美曲塞對其效果很小，相比其他 NSCLC 這主要歸因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表達高，類似于 SCLC 紫杉烷似乎對肺 LCNEC 療效較好，TKI 療效差與肺 LCNEC 的 EGFR 突變率低密切相關(guān)。 2013 年報道了兩項關(guān)于非手術(shù)肺 LCNEC 患者聯(lián)合使用順鉑化療方案的多中心 II 期臨床試驗研究。Le Treut 等納入了 42 例（其中 29 例確診）IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受順鉑 + 依托泊苷化療 3-6 療程的前瞻性多中心無對照組 II

24、 期臨床試驗，ORR 為研究終點事件，化療效果為 31% 疾病穩(wěn)定（SD）、35% 疾病進展（PD）、34% 為 PR。中位 PFS 和 OS 分別為 5 月、8 月；以上結(jié)果均無統(tǒng)計學差異。 Niho 等研究納入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化療的前瞻性多中心無對照組 II 期臨床試驗，RR 為研究終點事件，其中 30 例確診為 LCNEC，10 例 SCLC，結(jié)果 LCNEC 的 RR 為 46.7%，SCLC 的 RR 為 80%，兩組的中位存活時間為 12.6 月、17.3 月。該研究或可證實順鉑 + 伊立替康有望成為 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一線化療有效方案。

25、后續(xù)治療 SCLC 二線治療方案的選擇包括蒽環(huán)類藥物，如長春新堿、表柔比星 / 抑殖素（adriablastin）、半胱氨酸鉑（cysplatinum）。以上化療藥物研究最多的是氨柔比星，已廣泛應(yīng)用于 SCLC 的一種人工合成拓撲異構(gòu)酶 II 抑制劑，該藥物目前在日本已獲批使用，但美國 FDA 和歐洲 EMA 卻沒有獲批。 一項 2002-2008 年回顧性研究 18 例 LCNEC 使用含鉑方案一線化療，隨后 72% 患者以單劑氨柔比星二線治療、28% 其他手段治療，結(jié)果取得了積極療效；ORR 為 27.7%（5 例 PR，疾病控制利率（DPR）為 61%），PFS 為 3.1 月、OS 達

26、 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四線化療中亦顯示良好療效。 未來展望 肺 LCNEC 的生物治療鮮有文獻報道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子測序與臨床預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn) MET 可使生存獲益，MET 表達陽性中位 OS 為 18 月，MET 陰性為 24 月最近有報道含腺癌成分的復合性 LCNEC 存在 19/21 外顯子 EGFR 突變活性，這表明該部分患者 EGFR 靶向藥治療或許能取得可喜的療效。 眾所周知，血管生成是腫瘤進展的主要機制之一。因此抑制血管生成如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子 1（STAT1）和 STAT3 信號通路可能對抗腫瘤治療有著關(guān)鍵作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向藥聯(lián)合化療探索血管生成參與 LCNEC 轉(zhuǎn)移的機理。 已有文獻證實缺氧可誘導表達血管生成基因，從而促進淋巴管新生、血管生成、低氧誘導因子 1（HIF-1）的表達及轉(zhuǎn)錄因子等一系列反應(yīng)。此外成纖維細胞生長因子