兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)（2018年版）一、概述急性淋巴細(xì)胞白血?。?Acute lymphoblastic leukemia , ALL）是急性白血病的一種類型，是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤。 主要起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞，白血病細(xì)胞在骨髓異常 增生和聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性 粒細(xì)胞減少；白血病細(xì)胞也可侵犯髓外組織，如腦膜、性腺、 胸腺、肝、脾，或淋巴結(jié)、骨組織等，引起相應(yīng)病變。兒童 ALL 一般專指前體細(xì)胞性白血病，成熟類型不僅免疫表型獨(dú) 特，而且常有獨(dú)特的細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)以與獨(dú)特的治療方案和 預(yù)后。因此本規(guī)不涉與成熟類型的淋巴細(xì)胞白血病。近年來(lái) ALL療效有明顯提高，

2、5年生存率可以達(dá)到 80蛆上。二、適用圍經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢查 確診的兒童和青少年 ALL。不包括嬰兒白血病。三、ALL診斷（一）臨床表現(xiàn)發(fā)熱、貧血、由血和白血病細(xì)胞臟器浸潤(rùn)包括肢體疼痛、 肝脾淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心臟、腎 臟以與唾液腺浸潤(rùn)癥狀等是急性淋巴細(xì)胞白血病重要的臨床特征。但個(gè)體間可存在較大差異，不能僅憑臨床表現(xiàn)做由 診斷。1 . 一般情況：起病大多較急，少數(shù)緩慢。早期癥狀有： 面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻觸或齒齦由血等; 少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀，少數(shù) 晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。2 .由血：以皮膚和黏膜由血

3、多見(jiàn)，表現(xiàn)為紫瘢、瘀斑、 鼻觸、齒齦由血，消化道由血和血尿。偶有顱由血，為引起 死亡的重要原因之一。3 .貧血：生現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼 白、虛弱無(wú)力、活動(dòng)后氣促、嗜睡等，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)面色、甲 床、眼瞼結(jié)膜不同程度的蒼白。4 .發(fā)熱：約5060%勺患者首發(fā)癥狀為發(fā)熱， 熱型不定 發(fā)熱主要原因是白血病本身所致，這種發(fā)熱用抗生素治療無(wú) 效，在誘導(dǎo)治療72小時(shí)緩解；其次是感染所致。5 .感染：起病時(shí)常伴有感染，最常見(jiàn)的感染有呼吸道 感染如扁桃體炎、氣管炎和肺炎；消化道感染如胃腸炎；少 數(shù)患兒發(fā)病時(shí)即有較嚴(yán)重的感染如膿毒血癥。幾乎任何病原 體都可成為感染源，如真菌（念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊

4、蟲 等）、病毒（單純皰疹病毒、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒等）都 可導(dǎo)致感染。白血病患兒易于合并感染， 與其免疫功能低下、 白細(xì)胞數(shù)量減少與其功能異常，尤其中性粒細(xì)胞的數(shù)值減低 密切相關(guān)。6 .白血病細(xì)胞浸潤(rùn)：常見(jiàn)部位：肝、脾、淋巴結(jié)、骨 和關(guān)節(jié)。少見(jiàn)部位：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心 臟、腎臟等。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1 .骨髓細(xì)胞學(xué)與細(xì)胞化學(xué)（1）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（Morphology ）:原始與幼稚淋巴 細(xì)胞A20%按照FAB分類可分為L(zhǎng)1、L2和L3三型，但目 前這種分型已不再作為危險(xiǎn)度分型的依據(jù)。（2）細(xì)胞化學(xué)染色：表現(xiàn)為過(guò)氧化酶染色（ POX和丹 黑染色（SB）陰性，糖原染色（PA0常

5、77;-+,多為粗大 顆粒或呈小珠、團(tuán)塊狀。酸性磷酸酶（ ACP染色,T淋巴細(xì) 胞白血病常陽(yáng)性。2 .免疫分型（Immunology）應(yīng)用系列單克隆抗體對(duì)白血病細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，常用多參數(shù)流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析，確定白血病類型；主要分為T細(xì)胞系和B細(xì)胞系兩大類，兒童ALL主要以B細(xì)胞型為主，占80% 根據(jù)白血病細(xì)胞分化階段不同，B細(xì)胞型ALL主要分為早期前B、普通B、前B、成熟B四種類型，具體免疫表型特征見(jiàn) 表1。T細(xì)胞型ALL主要分為早前T、前T、皮質(zhì)T與髓質(zhì)T 四種類型。T細(xì)胞型免疫表型特征見(jiàn)表 2。表1.急性B細(xì)胞型淋巴細(xì)胞白血病免疫表型特征型另1JCD19 CD10 CD34 TDT CySI

6、gM（ k、入）I （早期前 B）+n （普通m （前 B）w （成熟B）B）十十十+ /-+ /-+/ -+/ - -一十+一一十注:Cyu為胞漿免疫球蛋白重鏈，SIgM為膜表面免疫球蛋白表2.急性T細(xì)胞型淋巴細(xì)胞白血病免疫表型特征M型別CD34CD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1aCyCD3早前T+/-十+ /-一一一 一十前T+/-+一-十皮質(zhì)T+/ + /-十+髓質(zhì)T-+ / 一+ / -+在2016版 WHOB血病分型中 ETP ALL是最近定義的一 種T-ALL亞型，以獨(dú)特的免疫表型為特征： cCDS, sCD3, CD1a, CD。，CD驢(<75%+) , CD，干

7、細(xì)胞和/或粒系標(biāo)志陽(yáng)性包括 HLA-DR CD13 CD33 CD34 或 CD117 約占 T-ALL 的15%符合T或B系淋巴細(xì)胞白血病診斷，至少應(yīng)該包括以 下所有抗體，并可根據(jù)實(shí)際情況增加必要抗體。 B 系：CD10 CD19 cy 以、sIgM、CD20 cyCD22、CD22 cyCD79a。 T 系：CD1a CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 TCRxB、TC&6、cyCD3 髓系：CD11b CD13 CD14CD15 CD33 CD41 CD61 CD64 CD65 CD7入 GPA cyMPO CD11% 其它：CD34 HLA-DR CD45 TdT。

8、3 .細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics) 和分子生物學(xué) (Molecular biology)(1)染色體G帶或R帶分析應(yīng)用染色體顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析，以發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞 染色體數(shù)目異常與易位、倒位、缺失等結(jié)構(gòu)改變。90蛆上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體數(shù)量異常：超二倍體：大于50條染色體，約占 ALL的1/4 ,以B前體-ALL多 見(jiàn)，多以4, 6, 10, 14, 17, 18, 21, X染色體異常多見(jiàn)。 假二倍體：伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體異位。亞二倍體：較少見(jiàn)，小于 44條染色體，多見(jiàn) 20 號(hào)染色體缺失。結(jié)構(gòu)異常：常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常包括 t(1;19) ,

9、 t(12;21) , t(9;22) , 11q23 等。2 2) FISH 檢查有條件FISH檢查，應(yīng)包括用分離探針做MLLS排、iAMP21;可以選做 ETV6-RUNX1TEL-AML1、E2A-PBX1 BCR-ABL13 3) PCR基因撿測(cè)至少應(yīng)該包括 ETV6-RUNX1 E2A-PBX1 MLL-AF4 BCR-ABL1 SIL/TAL1、MEF2也排、ZNF38a排、TCF3-HLF 和IKZF,以與Ph樣基因或突變檢測(cè)。4 .腦脊液檢查腦脊液檢查是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(Central NerveSystem Leukemia , CNSL重要依據(jù)，除了常規(guī)和生化檢查 必

10、須同時(shí)做離心甩片法檢查。如果腰穿無(wú)損傷，WBC5 X 10/L并見(jiàn)有幼稚細(xì)胞，便可診斷為CNSL當(dāng)患兒伴有高白細(xì)胞血 癥、血小板嚴(yán)重減低者與凝血異常時(shí)應(yīng)避免行腰椎穿刺，以 免將白血病細(xì)胞帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)這類患者可先行化療 與輸注血小板等，使其白細(xì)胞下降與DIC糾正后再進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)。詳見(jiàn)腦脊液分級(jí)。5 .血液常規(guī)、生化、凝血檢查 ：(1)血常規(guī)檢查：除自動(dòng)化血常規(guī)檢查外，還應(yīng)該做血涂片進(jìn)行人工分類。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多數(shù)增高，但可以正 ?；驕p低，圍很廣，可從 0.1 X10/L到1500X 10/L不等，中 位數(shù)為12X10/L。高白細(xì)胞(大于100X10/L)占15% 通常 血涂片可見(jiàn)原始

11、與幼稚細(xì)胞，血紅蛋白與紅細(xì)胞下降，血小 板呈不同程度降低。(2)生化檢查：肝腎功能、LDH電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。白細(xì)胞負(fù)荷大的患者可由現(xiàn)血尿酸與乳酸脫氫酶含量增高。0.5%患者會(huì)出現(xiàn)血鈣過(guò)多，這是由于白血病細(xì)胞和白血病浸 潤(rùn)骨骼產(chǎn)生甲狀旁腺激素樣蛋白所致。(3)凝血功能：包括 PT、APTT TT、FIB、DD二聚體、 FDR白血病發(fā)病時(shí)可造成凝血酶原和 纖維蛋白原減少,從 而導(dǎo)致 凝血酶原時(shí)間 延長(zhǎng)和出血。6 .影像學(xué)檢查：胸部 X攝片、腹部B超，根據(jù)病情選擇以下其他影像學(xué)檢查：(1)超聲(US)檢查：心臟超聲了解心功能；腹部超聲了 解腹部臟器情況。(2)電子計(jì)算機(jī)斷層成像(CD ：頭顱CT評(píng)估

12、占位與由 血，必要時(shí)行胸、腹部 CT評(píng)估占位、由血與炎癥。(3)磁共振(MRD :必要時(shí)頭顱 MRI評(píng)估占位與由血與 血管情況，胸、腹部、骨骼 MRIo7 .活檢對(duì)于骨髓干抽或骨髓壞死的患兒應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢。初診 男性患兒睪丸可以有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，所以不建議活檢。在 全身化療骨髓緩解的患兒由現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進(jìn)行活檢以確 定是否睪丸白血病復(fù)發(fā)。(三)兒童ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.診斷標(biāo)準(zhǔn)所有疑診病例需經(jīng)形態(tài)學(xué) -免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生 物學(xué)(Morphology - Immunophenotype - Cytogenetics-Molecula r biology, MICM )診斷與分型，并需符合

13、以下標(biāo)準(zhǔn)其中一 項(xiàng)：(1)骨髓形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO2016斷標(biāo)準(zhǔn)，骨髓中原始與幼稚淋巴細(xì)胞 > 20%(2)若幼稚細(xì)胞比例不足 20%、須要有分子診斷確定存 在ALL致病基因，如 ETV6-RUNX12. CNSL的診斷與分級(jí)(1) CNSL的診斷CNSL® ALL發(fā)病時(shí)或治療過(guò)程中往往缺乏臨床癥狀，僅在腦脊液行常規(guī)檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，但需與細(xì)菌感染與藥物所 致化學(xué)性腦膜炎區(qū)別。CNS電發(fā)生在ALL停藥時(shí)，早期有顱 壓增高如頭疼或嘔吐癥狀，后期由現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、腦炎癥狀 如嗜睡甚至昏迷。診斷時(shí)或治療過(guò)程中以與停藥后腦脊液中白細(xì)胞(WBC計(jì)數(shù)A5個(gè)/以l ,同時(shí)在腦脊液離心涂片標(biāo)本中

14、以白 血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞 百分比。有顱神經(jīng)麻痹癥狀?；蛴杏跋駥W(xué)檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變。排除其他病因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。(2)腦脊液的分級(jí)對(duì)于新診斷的ALL判斷是否存在CNSL需進(jìn)行CNS犬態(tài) 分級(jí)，準(zhǔn)確評(píng)估 CNS犬態(tài)又于CNSL的診斷、預(yù)防和治療具 有重要指導(dǎo)意義。根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)(包括腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù) 與細(xì)胞形態(tài)學(xué))、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果，將CN的為3級(jí)：CNS1需要同時(shí)符合以下 3項(xiàng)：a.腦脊液中無(wú)白血病 細(xì)胞；b.無(wú)CNS#常的臨床表現(xiàn)，即無(wú)明顯的與白血病有關(guān) 的顱神經(jīng)麻痹；c.無(wú)CN渦常的影像學(xué)依據(jù)。CNS2符合以下任何1項(xiàng)：a.

15、腰穿無(wú)損傷即腦脊液不 混血，RBC:WBC 100:1時(shí)，腦脊液中 WBC+數(shù)W5個(gè)/以1, 并見(jiàn)到明確的白血病細(xì)胞；b.腰穿有損傷即腦脊液混血（RBC:WBC>100：1 , CSF中見(jiàn)到明確的白血病細(xì)胞； c.腰穿 有損傷并為血性 CSF,如初診 WBC>5010/L則歸為CNS2CNS3（即 CNSL : a.CSF 中 RBC:WBC 100:1 , WBC>5 個(gè)/以l ,并以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于 外周血幼稚細(xì)胞百分比；b.或有無(wú)其他明確病因的顱神經(jīng)麻 痹；c.或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病。3 .睪丸白血病的診斷A

16、LL患者表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié) 節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈 非均質(zhì)性浸潤(rùn)灶，初診患兒可不予活檢。在全身化療骨髓緩 解的患兒由現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進(jìn)行活檢以確定是否睪丸白血 病復(fù)發(fā)。4 .誘導(dǎo)緩解狀態(tài)血常規(guī)顯示血紅蛋白>90g/L ,白細(xì)胞正?；驕p低，分類 無(wú)幼稚細(xì)胞，血小板>100X 109/L;骨髓象增生好，有正常骨 髓的再生，原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞（或幼稚細(xì)胞）<5%,紅細(xì)胞系統(tǒng)與巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。腦脊液中無(wú)白血病細(xì)胞；臨 床和影像學(xué)評(píng)估無(wú)白血病浸潤(rùn)的證據(jù)；之前存在的縱膈腫塊 在誘導(dǎo)治療結(jié)束后必須至少減少到最初腫瘤體積的1/3 o（

17、四）鑒別診斷1 .類白血病反應(yīng)：可有肝脾大，血小板減少，末稍血 像中偶見(jiàn)中晚幼粒與有核紅細(xì)胞，但本病往往存在感染灶， 當(dāng)原發(fā)病控制后，血象即恢復(fù)。2 .傳染性單核細(xì)胞增多癥：EB病毒感染所致，有肝脾、 淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、血清嗜異凝集反應(yīng)陽(yáng)性，EBV抗體陽(yáng)性,白細(xì)胞增高并由現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，但血紅蛋白與血小板計(jì)數(shù) 正常，骨髓檢查無(wú)白血病改變。3 .再生障礙性貧血：由血、貧血、發(fā)熱和全血細(xì)胞減 少與白血病低增生表現(xiàn)有相似點(diǎn)，但本病不伴有肝脾、淋巴 結(jié)腫大，骨髓細(xì)胞增生低下，無(wú)幼稚細(xì)胞增生。4 .風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)發(fā) 熱、關(guān)節(jié)痛為游走性與多發(fā)性，輕者僅有關(guān)節(jié)痛而無(wú)局部關(guān) 節(jié)紅、

18、腫、熱、痛，這與首發(fā)癥狀為關(guān)節(jié)痛而無(wú)明顯血液學(xué) 改變的急性淋巴細(xì)胞白血病易混淆，遇不典型病例應(yīng)爭(zhēng)取盡 早行骨髓檢查。（五）臨床治療反應(yīng)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)與方法1 .骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)評(píng)估目前主要用于緩解和復(fù)發(fā)狀態(tài)的初步評(píng)價(jià)以與化療期 間骨髓增生情況的評(píng)估。2 .治療反應(yīng)與白血病微小殘留（ MRD水平評(píng)估時(shí)間患兒在誘導(dǎo)治療早期、結(jié)束、鞏固治療前進(jìn)行危險(xiǎn)度 評(píng)估治療反應(yīng)；MRD陽(yáng)性患者在其后的治療階段追蹤評(píng)估直 至轉(zhuǎn)陰。3 . MRD評(píng)估方法(1)流式細(xì)胞法利用白血病細(xì)胞和正常細(xì)胞間抗原表達(dá)異常區(qū)分白血 病細(xì)胞和正常細(xì)胞，是目前應(yīng)用最廣泛、最快速的方法，推 薦使用。流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行 MRCB測(cè)都必須在初次診斷時(shí)

19、對(duì)白 血病細(xì)胞進(jìn)行免疫標(biāo)記的篩查。只有那些和正常細(xì)胞(包括 正常幼稚細(xì)胞)間存在明顯不重疊差別的抗原或抗原組合才 能用于MRCB測(cè)。(2)融合基因定量 RT-PCR監(jiān)測(cè)靈敏度高，但只有不到 50%W例存在融合基因而且 這一方法的結(jié)果和真實(shí) MRD1關(guān)性的線性較差，可作為其它 方法的補(bǔ)充手段。(3) IgH/TCR重排定量 PCR監(jiān)測(cè)靈敏度高，線性好，90-95%以上病例可用此方案。(4)新一代測(cè)序(NGS如果有條件下可開展新一代測(cè)序，目前新一代測(cè)序只能 基于IgH/TCR重排進(jìn)行MRDS測(cè)，95以上病例可以應(yīng)用這一 方法，可克服RT-PCR勺一些局限性，并且在分析足夠數(shù)量 的細(xì)胞時(shí)可增強(qiáng)敏感性

20、(10-5-10-6)。NG齷供了治療期間和治療后的與預(yù)后相關(guān)的生理 B細(xì)胞和T細(xì)胞的信息，可用于分析免疫系統(tǒng)多樣性、免疫重建等，質(zhì)量比較穩(wěn)定，但是使 用的校準(zhǔn)儀、質(zhì)量控制和正確解釋NG敝據(jù)指南仍然缺乏。四、臨床危險(xiǎn)度分層ALL危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)至今國(guó)外沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，原則上應(yīng)該綜合診 斷時(shí)的年齡、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、髓外白血病狀態(tài)、腫瘤細(xì) 胞遺傳學(xué)特征以與治療反應(yīng)加以確定。綜合以上與考慮不同 的治療方案對(duì)最終分層的影響，故以下標(biāo)準(zhǔn)是被廣泛接受的 危險(xiǎn)度分組原則。(一)與兒童ALL預(yù)后不良確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：1 .診斷時(shí)年齡1歲嬰兒或A 10歲的年長(zhǎng)兒童。2 .診斷時(shí)外周血白細(xì)胞( WBC計(jì)數(shù)50X

21、109/L o3 .診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病或睪丸白血病 者。4 .免疫表型為T-ALL o5 .不利的細(xì)胞與分子遺傳學(xué)特征： 染色體數(shù)目45條的 低二倍體(或 DNA 指數(shù) V 0.8); t(9;22)(q34;q11.2)/ BCR-ABL1;t(4;11)(q21;q23)/ MLL-AF4 或其他 MLL 基因 重排； t(1;19)(q23;p13)/ E2A-PBX1(TCF3-PBX,1)Ph 樣、iAMP21 IKZF缺失、TCF3-HLF MEF20排。6 .誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束后骨髓未緩解(原始與幼稚淋巴 細(xì)胞A 20% ;或誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束骨髓未獲得完全緩解， 原始與

22、幼稚淋巴細(xì)胞5%7 .微小殘留病(MRD水平：如誘導(dǎo)緩解治療早期 (d1519) MRD 10-1,誘導(dǎo)緩解治療后 (d33d45) MRD 10-2,或鞏固治療開始前(第12周左右)MR* 10-4o(二)臨床危險(xiǎn)度分型臨床危險(xiǎn)度應(yīng)該結(jié)合初診危險(xiǎn)度和治療反應(yīng)。一般將ALL分為3型：低危組、中危組、高危組。根據(jù)臨床危險(xiǎn)度 不同分別采用不同強(qiáng)度的治療方案。推薦分組危險(xiǎn)度分組標(biāo) 準(zhǔn)為：(1) 危(Low Risk , LR)符合以下所有條件：(1)年齡1歲且v 10歲(2) WB 50 X 10/L(3)誘導(dǎo)化療d1519骨髓M1 (原淋+幼淋V 5%);或誘 導(dǎo)化療d3345天骨髓 M1(4)

23、MRD的LR標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療d1533 MRDc 1X 102和鞏固治療前 MRDc 1X1C4(2) 危(Intermediate risk , IR)符合以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)年齡A10歲(2)初診最高 WB© 50 X 10/L(3) CNS2 CNSL (CNS3或/和睪丸白血病(TL)(4) t (1;19)(E2A-PBX)(5) d1519 骨髓 M2 (5%c 原淋 + 幼淋 v 20% 且 d33d45 骨髓M1(6) Ph+ALL(7) Ph 樣 ALL(8) iAMP 21(9) T-ALL(10) MRD標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療 d15d19: 1X103WMRDc

24、1X10或誘導(dǎo)治療后(d33d45) 1X1(4<MRD: 1X1C2或鞏固 治療前MRD： 1X1043.高危(High Risk , HR符合以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1) d1519骨髓M3 (原淋+幼淋A20%(2) d33d45骨髓未完全緩解M2與M3原淋+幼淋A 5%(3) t(4; 11)(MLL-AF4或其它 MIL基因重排陽(yáng)性(4)低二倍體(W44)或DI指數(shù)V 0.8(5) IKZF 陽(yáng)性(6) MEF2面排(7) TCF3-HLF(17;19)(q22;p13)(8)誘導(dǎo)治療后(d33d45)評(píng)估縱隔瘤灶沒(méi)有縮小到最 初腫瘤體積的1/3 ,評(píng)為高危，鞏固治療前仍存在瘤灶

25、者列 入高危(9)符合 MRD勺HR標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療 d1519 MR縣1X10, 或誘導(dǎo)治療后(d33d45) MRa1X102,或鞏固治療前_ -4MR 縣 1M04五、治療（一）系統(tǒng)化療1 .化療原則目前國(guó)際上兒童 ALL的治療原則相似，本建議提供的治 療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。允許對(duì)所采用的方案 進(jìn)行微調(diào)，區(qū)域中心或大的醫(yī)療中心可在原則不變的基礎(chǔ)上 提由合理修改，但必須有合理的修改理由。2 .化療前準(zhǔn)備（1）病史需包括：過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病 史與有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境。（2）?？企w檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴 結(jié)大?。籆NSfr征；睪丸大小質(zhì)地；身長(zhǎng)

26、、體重、體表面積。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時(shí)（必須輸血前）的血常規(guī)，包括WBCt血小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白，WBC分類（包括幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)），骨髓檢查：如細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)、免疫分型 染色體核型分析（G顯帶或R帶以與FISH分析）、融合基 因檢測(cè)；血液生化檢查：肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素） 與輸血前性病篩查：乙肝、丙、肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢 查；腎功能（尿素氮、肌酊、尿酸）；電解質(zhì)與血淀粉酶測(cè)定；乳酸脫氫酶；凝血功能；酌情紅細(xì)胞G6PD酶活性測(cè)定; 心臟功能檢查：ECG UCG心肌酶測(cè)定等；PPD式驗(yàn)或干擾 素釋放試驗(yàn)。（4）影像學(xué)檢查：胸部 X線正側(cè)位片；腹部 B超，觀 察有無(wú)腫大的淋巴結(jié)與其

27、他病灶；頭顱與脊髓MRI平掃+增強(qiáng)，檢查腦實(shí)質(zhì)、腦膜與脊髓有無(wú)浸潤(rùn)（可選做，但懷疑CNSL 時(shí)必須做）。（5）其他：對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與體能狀態(tài)評(píng)估，積 極改善機(jī)體狀況，酌情輸紅細(xì)胞、血小板與其他支持治療。 化療前行PICC插管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感 染灶如昔禹齒等。病情解釋與心理疏導(dǎo)。（二）化療方案1.誘導(dǎo)期治療：VDLP或VDLD或CVDLD具體藥物見(jiàn)以 下：環(huán)磷酰胺（CTX 1000mg/R/次，1次，靜點(diǎn)（T-ALL可 考慮CVDL防案）；新堿（VCR 1.5mg/m2/次，每周1次，共 4次，每次最大量不超過(guò)2mg無(wú)新堿可用地辛替代，地辛（VDS3mg/m/次，每周1次，

28、共4次；柔紅霉素（DNR30mg/m2/ 次，每周 1次，共 2-4次；左旋門冬酰胺酶（ L-asp ） 5000-10000u/m2/次，共 8-10 次；或培門冬（ PEG-ASP 2000-2500u/m2/次，d9, d23,肌肉注射； 潑尼松（PDN VDLP 方案應(yīng)用）45-60mg/m2/d , d1-28 ,第29-35天遞減至停。地 塞米松（DXM VDLD方案應(yīng)用）6-8mg/m2/d , d8-28 ,第 29-35 天遞減至停。潑尼松試驗(yàn)（PDN d1-7 ,從足量的25%ffl起，根據(jù)臨床 反應(yīng)逐漸加至足量，7天累積劑量210mg/R,對(duì)于腫瘤負(fù)荷 大的患者可減低起始

29、劑量（ 0.2-0.5mg/kg/d ）,以免發(fā)生腫 瘤溶解綜合征，d8評(píng)估，外周血幼稚細(xì)胞1.0X109/L評(píng)為強(qiáng) 的松反應(yīng)差。說(shuō)明：為了減少過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率以與頻繁注射對(duì)患兒的 影響，門冬酰胺酶（Asp）首選聚乙二醇修飾的 Asp （培門冬 酶，PEG-Asp）。對(duì)培門冬酶過(guò)敏者首先推薦歐文菌。兩者全 部過(guò)敏者可以進(jìn)行普通大腸桿菌Asp皮試，皮試陰性者可嘗試使用，最好能夠監(jiān)測(cè) Asp活性，原則上應(yīng)該使替換前后的 Asp總有效活性時(shí)間相似。此原則適用于所有ASP療程。2,早期強(qiáng)化治療：CAMK CAMS案，根據(jù)危險(xiǎn)度不同 給予12個(gè)療程，具體藥物見(jiàn)下：環(huán)磷酰胺（CTK 750-1000mg/m

30、2/d , 1次，靜點(diǎn)；阿糖 胞昔（Ara-C） 75-100mg/m2/次，7-8天，每天1-2次靜點(diǎn)（如 每天一次，Ara-C可一周5天，連續(xù)兩周共10天）；（2） 6- 前基喋吟（6-MP） 50-75mg/m2/d , 7-14天，空腹口服。培門 冬酶（PEG-ASP CAML方案）2000-2500u/m 2/d , d2, 1 次， 肌肉注射?；蛘咴?CAML基礎(chǔ)上家用 DXM 口服8mg/m2/d, d1-7。3,緩解后鞏固治療（1） mM方案：低、中危 ALL應(yīng)用，大劑量甲氨喋吟 （HD-MTX 2-5g/m2/次，每?jī)芍?次，共4次；四氫葉酸鈣 （CF） 15mg/m/次，6

31、小時(shí)1次，3-8次，根據(jù) MTXB藥濃度 給予調(diào)整；6-MP 25 mg/m2/d ,不超過(guò)56天，根據(jù) WBC整 劑量。上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化。（2） HR-1'、HR-2'、HR-3'方案：高?；純?CAM或 CAM昉案后應(yīng)用，具體為：HR-1'方案：DXM20mg/m/d , 口服或靜推，d1-5 ; VCR1.5 mg/m/次（最大 2 mg）,靜推，d1, d6; HD-MTX 5g/M/次， 靜點(diǎn)，d1; CF 15mg/m/次，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù) MTX 血藥濃度調(diào)整；CTX200 mg/E/次，12小時(shí)1次，靜點(diǎn)，d2-4 ,

32、 共5次，HD-MTX吉束后7h開始予；美司那 400mg/m7次，于 靜點(diǎn) CTX的 0、4、8h; Ara-c 2000 mg/m2/次，12 小時(shí) 1 次， d5,共2次；維生素 B6 150 mg/m2/次，靜點(diǎn)或口服，12小 時(shí)1次，d5,共2次；PEG-ASP 2500u/m2/次，肌肉注射， d6; TIT d1 。HR-2'方案：DXM20mg/m/d , 口服或靜推，d1-5 ;地辛 （VDS1 3mg/m2 / 次，靜推，d1, d6; HD-MTX 5g/m7 次，靜 點(diǎn)，d1; CF 15mg/m7 次，6 小時(shí) 1 次，3-8 次，根據(jù) MTXM 藥濃度調(diào)整；

33、異環(huán)磷酰胺（IFO） 800mg/m/次，靜點(diǎn)，12小 時(shí)1次，d2-4，共5次，HD-MTX吉束后7h開始予；DNR30 mg/m2/ 次，靜點(diǎn)，d5; PEG-ASP 2500u/m2/次，肌肉注射，d6; TIT d1oHR-3'方案：DXM20ng/m/d , 口服或靜推，d1-5 ; Ara-c 2000mg/E/次，靜點(diǎn)，12 小時(shí) 1 次，d1-2;維生素 B6 150mg/m2/ 次，靜點(diǎn)或口服，12小時(shí)1次，d1-2;依托泊昔（VP-16）100mg/吊/次，靜點(diǎn)，12小時(shí)1次，共5次，d3-5 ; PEG-ASP 2500u/m2/次，肌肉注射，d6; TIT d5

34、 。之后再重復(fù) HR-1'、HR-2'、HR-3'方案，基于 MTX濃 度監(jiān)測(cè)的四氫葉酸解救見(jiàn)附件。4 .延遲強(qiáng)化治療：推薦VDLD（或VDLA方案和CAM（或CAML方案，中危 組患者在繼續(xù)治療后可選擇重復(fù)一次上述方案。（1） VDLD或 VDLA方案：VCR1.5mg/riV次，每周1次，共3-4次，每次最大量不 超過(guò)2mg；或者VDS3mg/m/次，每周1次，共3-4次，靜推； DXM 8-10 mg/吊/d , d1-7 , d15-21 , 口服；L-asp 6000-10000u/m2/次，共 4-10 次或 PEG-ASP 2000-2500u/m2/ 次

35、，共2次（間隔14天），肌肉注射。DNR那可霉素（ADR 25-30 mg/m2/次，每周1次，靜點(diǎn)，共 2-4次（VDL防案）； Ara-c 2000mg/M/次,靜點(diǎn)，12 小時(shí) 1 次，d1-2，共 4次（VDLA 方案）。（2） CAMUg CAM昉案：根據(jù)危險(xiǎn)度不同給予1-2個(gè)療程；具體為CTX 750-1000mg/m2/d ,靜點(diǎn)，1 次；Ara-C 75-100mg/m2/次，7-8 天，每天1-2次靜點(diǎn)（如每天一次，Ara-C可一周5天，連續(xù) 兩周共 10 天）；6-MP 50-75mg/m2/d , 7-14 天，空腹口服; 培門冬酶（PEG-ASP CAML方案）2000

36、-2500u/m 2/d , d2, 1 次，肌肉注射。5 .繼續(xù)治療(中間治療)中危組患兒可選擇繼續(xù)治療與否，如選擇則推薦以下2個(gè)方案：(1) 6-MP+MT肪案：6-MP 50mg/m2/d ,持續(xù)睡前空腹 口服；MTX 15-30 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注；共 8 周。(2) 6-MP/6-MP+MTX/6-MP+VCR+DXM/ Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-ASp 案交替 用量：6MP25-50 mg/M/d, d1-7 ,睡前空腹口服；MTX22225 mg/nVd, d1 口服；DXM3-12mg/m2/d, d1-5; VCR1.5 mg/吊, d1;

37、DNR 25 mg/m2, d1 ,靜點(diǎn)；PEG-Asp 2000u-2500u/ m 2/ 次，d2,肌肉注射。具體用法：低危組第 1、4、13周采用6-MP+VCR+Dex 治療且每周 TIT 一次，第2、3、5、6、10-12、10-16采用 6-MP+MTX治療；中高危組第 1、4、7、10、13周采用 Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-Aspl 2、3、5、6、11、12、14-16 采用6-MP治療。6 .維持期治療重復(fù)延遲強(qiáng)化后進(jìn)入維持治療，可選擇以下2個(gè)方案之一:2(1) 6-MP+MTXT案：6-MP 50mg/m/d ,持續(xù)睡前空腹 口服；MTX 15-30 mg/

38、m2/次，每周1次，口服或肌注，持續(xù) 至終止治療(男2.53年，女22.5年)。根據(jù)白細(xì)胞調(diào)整 方案中的藥物劑量。(2) 6-MP+MTX/V防案(6-MP+MT歷案期間每4-8周 插入)：VCR 1.5 mg/m2/次，1次，靜推，每次最大量不超 過(guò) 2mg DXM 6-8mg/n2/d , d1-7 , 口服。ALL患兒化療總療程：低危組男女孩均為2年，中危組女孩2年，男孩2.5年，高危組男女孩均為 2.5年。7 . Ph + ALL的治療t (9; 22)/BCR-ABL1) 陽(yáng)性 ALL,早期(誘導(dǎo) d15 開始) 2加用 TKI治療如伊馬替尼(300mg/m /d)或達(dá)沙替尼 (80

39、mg/m2/d),本方案將初診陽(yáng)性者納入IR 組，以MRD監(jiān)測(cè)評(píng)估療效，若符合 MRD-HR標(biāo)準(zhǔn)，則升級(jí)至 HR組的方案 治療。TKI治療時(shí)間至少應(yīng)用至維持治療結(jié)束。一旦由現(xiàn) TKI相關(guān)嚴(yán)重非造血系統(tǒng)毒性時(shí)可暫停TKI直到毒性作用明顯減輕后恢復(fù)使用。若仍不能耐受可考慮換用其它TKI制劑。若有明顯血液系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，原則上先停止或減量 DNRAra-C、CTX MTX 6-MP等骨髓抑制性藥物，然后再考慮暫 停TKI o對(duì)達(dá)沙替尼或伊馬替尼反應(yīng)不良者應(yīng)該進(jìn)行 BCR-ABL1基因序列測(cè)定，并按照突變情況選擇合適的TKI。由現(xiàn)對(duì)達(dá)沙替尼或伊馬替尼同時(shí)耐藥的突變時(shí)(如T315I突變)可以選用敏感的第三

40、代TKI(如波納替尼)，并在鞏固治療后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。8 . CNSL的防治初診未合并 CNSL的患兒取消放療，在進(jìn)行全身化療的 同時(shí)，采用三聯(lián)鞘注。CNS2#在誘導(dǎo)早期增加12次腰穿與 鞘注射至少1726次，根據(jù)危險(xiǎn)度分組可單用MTX三聯(lián)鞘注，具體藥物劑量如下:Ara-CMTXDXM<12 月12mg1224 月24mg24-36 月30mg>36 月36mg6mg2mg8mg2.5mg10mg3mg12mg4mg初診時(shí)合并CNS患兒在進(jìn)行全身化療的同時(shí)，采用三聯(lián)鞘注，誘導(dǎo)治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細(xì)胞消失，之 后在不同治療階段鞘注射。初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病， 如果治

41、療反應(yīng)良好，可不予放療。如需放療，可在完成延遲 強(qiáng)化治療后維持治療前接受顱腦放療。v2歲不建議放療,年齡A2歲劑量為1218Gy。放療后不再應(yīng)用HD-MTXfAra-c , 但仍然需鞘注直至停止全身化療，放療后每812周鞘注射一次預(yù)防CNSIM發(fā)。對(duì)于反復(fù)發(fā)作的 CNSLT采用腦室注射法， 安置OmeyOl,使藥物在蛛網(wǎng)膜下腔充分循環(huán)吸收；避免反 復(fù)腰穿給患兒帶來(lái)的巨大痛苦；不影響患兒淋浴甚至游泳； 同時(shí)便于醫(yī)務(wù)人員操作。9 .睪丸白血病治療初診時(shí)合并TL在全身化療的鞏固治療結(jié)束后B超檢查仍有病灶者進(jìn)行活檢，若確定白血病細(xì)胞殘留者需睪丸放療。或在全身化療骨髓緩解的患兒由現(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也需放

42、療。一般作雙側(cè)睪丸放療，劑量20-26Gy,對(duì)年齡較小的幼兒采用12-15Gy（三）造血干細(xì)胞移植符合下面指證之一：1 .誘導(dǎo)緩解治療失?。╠33骨髓形態(tài)未達(dá)到緩解）。2 . D45骨髓評(píng)估 MR縣1M0-2。3 .具有 t（9;22）/BCR-ABL1、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21 的患兒12周MR縣1 X10-4O（四）放射治療初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，如果治療反應(yīng)良好，可 不予放療。否則，可在完成延遲強(qiáng)化治療后維持治療前接受 顱腦放療。v 2歲不建議放療，年齡 A2歲劑量為1218Gy。初診時(shí)合并TL在全身化療的鞏固治療結(jié)束后，如果反應(yīng)良好，可不予放療。如果睪丸B超檢查仍有

43、病灶者進(jìn)行活檢，若確定白血病細(xì)胞殘留者需睪丸放療?；蛟谌砘煿?髓緩解的患兒由現(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也需放療。一般作雙側(cè) 睪丸放療，劑量2026Gy,對(duì)年齡較小的幼兒采用 1215Gy。（五）分子靶向藥物治療隨著對(duì)基因表達(dá)譜、DNA拷貝數(shù)變化與表觀遺傳學(xué)改變 的高通道全基因組分析的到來(lái)，以與最新一代全基因組與轉(zhuǎn)錄本測(cè)序技術(shù)為白血病發(fā)生與耐藥以與新白血病亞型的 識(shí)別帶來(lái)了新的視野并將為治療帶來(lái)新靶點(diǎn)。某些亞型白血 病治愈率的顯著提高只有通過(guò)發(fā)展新藥來(lái)實(shí)現(xiàn)，一些現(xiàn)有藥 物的新制劑可提高療效同時(shí)減輕毒性。新的核昔類似物如氯 法拉濱和奈拉濱，現(xiàn)在已經(jīng)成為治療白血病的化療藥物之一。在費(fèi)城染色體陽(yáng)性患兒使用

44、甲磺酸伊馬替尼和其他ABL激酶抑制劑治療是白血病分子治療的典（具體見(jiàn)Ph+ALL）。白血病治療的抗體正在穩(wěn)步增加。利妥昔單抗（抗CD20）、阿侖單抗（抗CD52刖依帕珠單抗（抗CD22）已經(jīng)加入到一些 臨床試驗(yàn)中，新的抗體衍生物和重組免疫毒素也已開發(fā)供臨 床使用。尤其令人興奮的是結(jié)合了抗CD-19與抗CD-3特異性的雙重特異性抗體構(gòu)建產(chǎn)物（blinatumomab），為B系A(chǔ)LL患兒帶來(lái)了激動(dòng)人心的治療反應(yīng)。臨床試驗(yàn)早期的其他新型 藥物包括FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、-分泌酶抑制劑和針對(duì)表遺傳學(xué)改變的藥物，如使靜止的腫瘤抑制因子 重新復(fù)活等。蛋白酶體抑制劑和短干涉siRNA也正在研究，

45、可能成為今后的治療手段。（六）細(xì)胞免疫治療最近利用基因工程技術(shù)表達(dá)靶向嵌合抗原受體 （chimeric antigen receptor , CAR T 細(xì)胞的過(guò)繼免疫治 療在復(fù)發(fā)難治B系A(chǔ)LL中取得突破性進(jìn)展，嵌合型抗原受體 T （CAR-T細(xì)胞治療是一種具有特異性殺傷功效、副作用可 控的抗腫瘤免疫治療新技術(shù)，是目前除了放化療以外可選擇 的殺傷腫瘤的方法， 其中表達(dá) CD19 CD20 CD22的CAR-T19 CAR-T2。CAR-T22等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。CAR-T19應(yīng)用最多，療效也較肯定。CAR-T細(xì)胞治療與抗體治療不同，CAR-T細(xì)胞輸注會(huì)針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的相應(yīng)抗原大量擴(kuò)增，可在體維持

46、 幾個(gè)月甚至幾年。因此，CAR-T細(xì)胞治療是一個(gè)動(dòng)態(tài)的治療,并且，CAR-T細(xì)胞可遷移到多個(gè)組織器官，包括中樞神經(jīng)系 統(tǒng)。但該療法的一個(gè)潛在長(zhǎng)期毒副作用是發(fā)生慢性B細(xì)胞缺乏。目前CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床難治復(fù)發(fā)病例，但 隨著技術(shù)的改進(jìn)、毒性反應(yīng)的降低，有望于進(jìn)入一線治療。六、并發(fā)癥與輔助治療1 .急性腫瘤溶解綜合征對(duì)化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí)，大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死， 引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥與尿酸結(jié) 晶堵塞腎小管，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對(duì) 化療敏感，在腫瘤高負(fù)荷時(shí)更容易合并腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。 需積極預(yù)防和處理。(1)腫瘤溶解綜合征預(yù)防：別喋吟醇：50

47、-100 mg/m 2/次，2-3次/日，直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降；水化：2000-3000 ml/m2持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液； 不主常 規(guī)堿化血液與尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高 尿酸、高鉀時(shí)適當(dāng)應(yīng)用；不主常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時(shí)補(bǔ)鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積；對(duì)高腫瘤負(fù)荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶：0.15mg/kg次+生理鹽水50ml,靜點(diǎn)30分鐘。但需注意：檢查G-6PD,如 果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶；不能同時(shí)使用別喋吟醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結(jié)晶)；尿酸氧化酶并不能減少 嚴(yán)重腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的發(fā)生，不能代替連續(xù)血液凈化。(2)腫瘤溶

48、解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生 溶解綜合征時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理：繼續(xù)預(yù)防性治療；高鉀血癥:a.靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對(duì)抗高鉀引起 的心臟毒性，而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對(duì)于有明顯心臟 毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%勺葡萄糖酸鈣1 ml/kg/次，加等量5%£ 10%!萄糖稀釋，推注時(shí)間大于20分鐘；b.靜脈 注射碳酸氫鈉：對(duì)于酸中毒患兒效果較好，但療效持續(xù)1小時(shí)左右，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過(guò)多的患兒。 劑量為12 mmol/kg , 5%勺碳酸氫鈉用5涮萄糖稀釋2倍， 2030分鐘輸入。c.靜脈給予葡萄糖和胰島素：10%葡萄糖5-10ml/kg,每4-5g

49、糖可加入1U胰島素，靜脈點(diǎn)滴 30分鐘， 幾小時(shí)可使血鉀降低1-2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時(shí)。d.離子交換樹脂：可降低鉀離子的吸收，1g/kg(最大量50 g),常用 的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1 ml/g混合后保留灌腸?；?qū)⑵?35%勺山梨醇混合口服。該方法幾小時(shí)可 降血鉀0.5-2 mmol/L。e.透析：通過(guò)上述方法治療血鉀仍進(jìn) 行性升高或預(yù)期不能通過(guò)上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析 治療。低鈣、高磷血癥:因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨 床無(wú)癥狀時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑?？梢钥诜妓徕}可以阻 止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足 抽搐應(yīng)10%!萄糖酸鈣1-2

50、ml/kg/次，加等量5溯萄糖注射 液靜脈推注。腎功能不全：輕度腎功能不全可通過(guò)水化、利尿等處理、隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤(rùn)緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、 無(wú)尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮與時(shí)做透析治療。2 .心臟毒性：主要指蔥環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血 性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測(cè)提示心 臟射血分?jǐn)?shù) 55%或軸縮短分?jǐn)?shù) 28%,若能證明左心功能異 常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蔥環(huán)類抗生素，否則應(yīng)該 暫停，直到射血分?jǐn)?shù) 55%或軸

51、縮短分?jǐn)?shù) 28%。根據(jù)惠環(huán) 類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard),左旋肉堿、能量合劑等藥物。3 .肝臟毒性治療過(guò)程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過(guò)度頻繁。每個(gè) 療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療，維持 治療期間48周1次，無(wú)特殊者可12周檢查1次。(1)轉(zhuǎn)氨酶升高：HDMT漸轉(zhuǎn)氨酶升高5倍或以上者需 要延遲給藥；其它療程單純ALT/AST升高不超過(guò)正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整；ALT/AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化 療?！氨８嗡帯钡淖饔貌⒉幻鞔_，國(guó)際上各大臨床系列均不 常規(guī)使用“保肝藥”，且沒(méi)有增加化療安

52、全性的報(bào)道，另外“保肝藥”和化療藥物可能由現(xiàn)的相互作用會(huì)增加化療藥物代的復(fù)雜性，因此不推薦輔助性“保肝藥”。肝臟毒性評(píng)估 標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附件3,只有在發(fā)生嚴(yán)重肝功能異常時(shí)予以相應(yīng)保護(hù) 肝細(xì)胞藥物治療。(2)膽紅素升高：化療期間直接膽紅素升高者若能排除白血 病浸潤(rùn)所致可按下表調(diào)整化療劑量，否則化療照常。每一個(gè) 療程前的直接膽紅素 >24 mol/L者(正常值1.5倍)可以延遲 化療1周，若膽紅素仍不能下降到理想水平也可按下表調(diào)整 化療劑量開始化療。直接膽紅素 >24 mol/L時(shí)DNFO VCR® 作相應(yīng)調(diào)整，直接膽紅素恢復(fù)到<24 mol/L后應(yīng)恢復(fù)全劑量。直接膽紅素>

53、;24 mol/L ,特別是存在粘膜炎癥時(shí)L-ASP應(yīng)該停藥；直接膽紅素>24 mol/L HDMTX應(yīng)該停藥或減量，同時(shí) 有存在粘膜炎癥時(shí)應(yīng)停藥。膽紅素異常時(shí)化療的調(diào)整：直接膽紅素劑量24 < 51 mol/L減量50%51 < 85 mol/L減量75%> 85 mol/L停藥4.神經(jīng)毒性(1)阿糖胞昔：當(dāng)阿糖胞昔相關(guān)神經(jīng)毒性癥狀明顯并 影響患兒正常生活時(shí)應(yīng)避免使用阿糖胞昔。(2)新堿：新堿劑量不得超過(guò)2mgo常見(jiàn)的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時(shí)可以有發(fā)聲障礙，但應(yīng)和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步 態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素異

54、常分泌(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)減量使用或改用神經(jīng)毒性較小的地 辛。由現(xiàn)盲腸炎者應(yīng)停藥，恢復(fù)后改用地辛。鑒于目前無(wú)地 辛與新堿在ALL治療療效的隨機(jī)對(duì)照?qǐng)?bào)告，除以上情況外建 議首選國(guó)際公認(rèn)藥物新堿。5 .肺臟毒性如果患兒由現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥(SpO2 92%)、胸部線提示兩肺浸潤(rùn)同時(shí)能排除感染和蔥環(huán)類藥物所致的左心 功能不全應(yīng)該考慮阿糖胞昔導(dǎo)致的ARDS這類病人應(yīng)該通過(guò)胸部CT掃描鑒別是否有肺部感染。同時(shí)應(yīng)該反復(fù)作心臟超 聲檢查左心功能排除蔥環(huán)類藥物的心臟毒性。有條件者可以 邀請(qǐng)小兒肺科醫(yī)生會(huì)診。對(duì)確定為阿糖胞昔導(dǎo)致的ARDS推薦使用甲基強(qiáng)的松龍：輕癥患兒1mg/kg IV qd;重

55、癥患兒500mg/宿IV qd , 4天后開始減量。具體療程視病情變化確定。 其它糖皮質(zhì)激素也可以使用。6 .腎臟毒性以下藥物需根據(jù) CCR校正：CC毗正值(Y)計(jì)算公式為： Y=CC頡際報(bào)告值X 1.73/實(shí)際體表面積。(1)阿糖胞昔：患兒伴有腎臟功能障時(shí)可導(dǎo)致阿糖胞 昔排泄延遲，從而加重血液學(xué)與非血液學(xué)毒副作用。所以在 血清肌酊 176 mol/L或2倍正常值時(shí)應(yīng)該讓患兒通過(guò)口服 或靜脈途徑水化。水化后檢查生肌昔清除率(CCR)或同位素 腎圖測(cè)算腎小球?yàn)V過(guò)率。確定 CCm60 ml/min/1.73m 2方能 給予劑量大于 1000mg/m2的阿糖胞昔。對(duì) CCR< 60 ml/ m

56、in/1.73m 2者將用藥間隔延長(zhǎng)為每日一次。(2) HD-MTX腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導(dǎo)致血清 肌酊正常GFR條低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥 物應(yīng)該延遲到 HD-MTXW 20小時(shí)以后或 MTX已經(jīng)充分排泄后 給予。如果肌酊值提示腎功能異常，MTX用量需要調(diào)整。詳見(jiàn)附件2。7 .門冬酰胺酶相關(guān)副作用(1)過(guò)敏：門冬酰胺酶過(guò)敏可表現(xiàn)為皮試陽(yáng)性、皮疹、 過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性休克、喉頭水腫或肌注部位的紅、腫、 熱、痛。3-4級(jí)過(guò)敏反應(yīng)常發(fā)生在用藥后2-3小時(shí)，因此用藥后應(yīng)該留院觀察至少 3小時(shí)。一旦由現(xiàn)各種過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)該 立即停止使用這一制劑，對(duì)速發(fā)型3-4級(jí)過(guò)敏反應(yīng)首選腎上腺素，對(duì)1-2級(jí)過(guò)敏反應(yīng)可以選用抗組胺藥，對(duì)于肌注部 位的炎癥反應(yīng)可以用解熱鎮(zhèn)痛劑。后續(xù)用藥應(yīng)該更換不同的 制劑。(2)門冬酰胺酶合并胰腺炎：所有懷疑胰腺炎的腹痛 均必須做腹部超聲、CT檢查或MRI檢查。發(fā)生門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎時(shí)的治療和其它原因的胰腺炎一樣。輕、中度胰腺炎(腹痛少于72小時(shí)，胰淀粉酶、脂肪酶低于正常高限 3倍)：必須暫時(shí)停止門冬酰胺酶直到臨 床表現(xiàn)、體征消失淀粉酶與脂肪酶恢復(fù)正常。此后可以在嚴(yán)密觀察下復(fù)用門冬酰胺酶，目前尚無(wú)可靠的預(yù)測(cè)再發(fā)胰腺炎 的手段。重度胰腺炎：一旦發(fā)生應(yīng)立即停止使用各種門冬酰胺酶。明確是糖皮質(zhì)激素或碗基喋吟或其它非門冬酰胺酶引起 的