類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害劉莎

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害 RA腎損害既可由RA疾病本身，也可由治療藥物的副作用引起，臨床類型包括RA原發(fā)性腎損害、血管炎、繼發(fā)性腎淀粉樣變和藥物性腎損害等。RA腎損害并非少見，其確切發(fā)生率尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道為20100不等?；?yàn)分析1. 血常規(guī) 常有輕度貧血及血小板增高，尤其在病情活動(dòng)時(shí)更為明顯。發(fā)生腎功能不全時(shí)可出現(xiàn)貧血加重。2. 尿常規(guī) 可有血尿、不同程度的蛋白尿、管型尿及無菌性白細(xì)胞尿等。3. 血生化檢查 腎功能和腎小球?yàn)V過功能常有輕度損害，偶有嚴(yán)重?fù)p害。服用NSAIDs類藥物和發(fā)生腎功能不全患者尿酸也可升高。4. 免疫學(xué)檢查 類風(fēng)濕因子（RF） RF是抗人或抗動(dòng)物IgG Fc片段上抗原決定

2、簇的特異性抗體。常見的有IgG、IgA、IgM和IgE型。IgM型主要見于RA、干燥綜合癥、混合性冷球蛋白血癥和一些傳染病。通常RF陽(yáng)性的患者病情較重，RF可能與關(guān)節(jié)破壞的免疫反應(yīng)有關(guān)。 免疫球蛋白電泳 常見血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白電泳顯示IgG、IgA及IgM增多。 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA） ANCA是血管炎的標(biāo)志物，核周ANCA陽(yáng)性者易發(fā)生RA腎損害。有時(shí)RA血管炎僅局限于腎臟，故對(duì)于伴有發(fā)熱、體重下降等結(jié)締組織疾病表現(xiàn)、腎損害及尿檢異常等RA患者應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)ANCA。 抗核抗體（ANA） ANA在RA的陽(yáng)性率約10%20%。 補(bǔ)體 血清補(bǔ)體水平多數(shù)正?；蜉p度升高，重癥者

3、及伴關(guān)節(jié)外病變者可下降。5. 血沉（ESR）及C反應(yīng)蛋白（CRP） RA患者處于疾病活動(dòng)期時(shí)，常常伴有ESR增快和血清CRP陽(yáng)性。所以，這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)評(píng)價(jià)RA的病情有一定幫助。6. 腎臟超聲 大部分RA患者為雙腎的超聲正常，某些患者可見雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，血流阻力增高或腎結(jié)石。急性腎功能不全可出現(xiàn)雙腎增大，慢性腎功能不全晚期可發(fā)生雙腎萎縮。7. X線 早期RA患者的關(guān)節(jié)X線檢查可無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。關(guān)節(jié)部位骨質(zhì)疏松可以在起病幾周內(nèi)即很明顯。關(guān)節(jié)間隙減少和骨質(zhì)的侵蝕，提示關(guān)節(jié)軟骨的消失，只出現(xiàn)在病程持續(xù)數(shù)月以上者。半脫位，脫位和骨性強(qiáng)直為更后期的現(xiàn)象。當(dāng)軟骨已損毀，可見兩骨間的關(guān)節(jié)面融合，喪失原來關(guān)節(jié)

4、的跡象。彌漫性骨質(zhì)疏松在慢性病變中常見，并因激素治療而加重。無菌性壞死的發(fā)生率特別在股骨頭，亦可因用皮質(zhì)類固醇治療而增多。8. 腎小管功能檢查 24小時(shí)尿電解質(zhì)，尿酸化功能（氯化銨負(fù)荷試驗(yàn)、可滴定酸等）， 24小時(shí)尿比重，尿滲透壓，血、尿2微球蛋白，尿NAG酶。小管間質(zhì)性腎炎隨著小管功能減退，可出現(xiàn)尿鉀、尿鈉排泄增多，腎小管酸中毒，尿比重和尿滲透壓的變化。血2微球蛋白可以自由通過腎小球，在近端腎小管全部被重吸收， 尿2微球蛋白含量增多，則表明近端腎小管重吸收功能受損。尿NAG酶則是腎小管損傷的早期指標(biāo)。9. 腎活檢 可確定腎損害的程度、類型，指導(dǎo)治療，減少RA導(dǎo)致慢性腎衰竭的發(fā)生?；驹\斷1.

5、 RA的診斷 晨僵至少1小時(shí)，持續(xù)至少6周。 3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)炎腫脹持續(xù)至少6周。 腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或近側(cè)指間關(guān)節(jié)腫脹6周或以上。 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹。 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。 RF陽(yáng)性。 手及腕部前后位的X線攝片有骨質(zhì)侵蝕或骨質(zhì)疏松。 符合以上7項(xiàng)中的4項(xiàng)即可診斷RA。2. 腎損害的診斷 當(dāng)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)包括蛋白尿、鏡下血尿、無菌性白細(xì)胞尿、腎小管功能損害（如低鉀性酸中毒、夜尿增多、尿酶及尿內(nèi)微量蛋白增高等）及進(jìn)行性腎功能減退，應(yīng)考慮RA腎損害。RA腎損害起病隱匿，早期可無臨床表現(xiàn)，甚至只能在腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎的病理改變，早期易誤診為尿路感染及漏診。RA患者常無明顯急性腎功能損害的表現(xiàn)， 在較長(zhǎng)的R

6、A病例中，可能因某種誘因?qū)е虏∏檠杆侔l(fā)展為慢性腎功能不全甚至尿毒癥。有許多因素可使RA患者的腎臟受損，其中以治療藥物、淀粉樣變性、血管炎最為常見。臨床類型/臨床分期RA腎損害主要包括以下方面：RA原發(fā)性腎損害、血管炎、繼發(fā)性腎淀粉樣變和藥物性腎損害等。1. RA原發(fā)性腎損害: 系膜增生性腎小球腎炎（MSPGN） MSPGN最為常見，約占RA腎損害的1/3以上?；颊叨啾憩F(xiàn)為鏡下血尿伴或不伴有蛋白尿，少數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS），腎功能不全較為少見。腎臟病理表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，腎小球基底膜無明顯變化，免疫熒光可見系膜區(qū)IgA和（或）IgM、C3顆粒

7、狀沉積，也可免疫熒光全部陰性，電鏡下可見系膜區(qū)電子致密物。 膜性腎?。∕N） RA原發(fā)性MN與繼發(fā)性MN之比約為1:21:4。RA原發(fā)性MN臨床表現(xiàn)為NS、持續(xù)性蛋白尿和/或血尿。病理表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚，晚期可見系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管腔閉塞，免疫熒光可見上皮下免疫復(fù)合物沉積，以IgG為主。 膜增生性腎炎（MPGN）和新月體腎炎 RF免疫復(fù)合物沉積引起系膜細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)可導(dǎo)致MPGN，但RA引起MPGN報(bào)告較少。由于體液及細(xì)胞免疫異常導(dǎo)致腎小球免疫復(fù)合物沉積，故RA也可伴有新月體腎炎，可突發(fā)腎功能不全，新月體形成 免疫熒光可見IgG，IgM，C3顆粒狀沉積于腎小球周圍。2. 血管

8、炎約24的患者可有類風(fēng)濕性血管炎引起的腎損害，多發(fā)生在侵蝕性關(guān)節(jié)炎及有顯著結(jié)節(jié)形成的病人中。腎臟受累臨床上可出現(xiàn)高血壓、血尿和蛋白尿，少數(shù)表現(xiàn)為NS、急性腎衰竭。病理表現(xiàn)為腎小血管節(jié)段性壞死，腎小球彌漫性細(xì)胞增生以及新月體形成，腎小管萎縮壞死，腎間質(zhì)水腫。晚期腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化。大部分免疫熒光免疫復(fù)合物陰性。約20%電鏡下可見細(xì)小散在的電子致密物。類風(fēng)濕性血管炎腎外表現(xiàn)包括皮膚潰瘍、神經(jīng)病變、脾大、皮下結(jié)節(jié)、指甲和指趾的梗死、高滴度的RF和低補(bǔ)體血癥等，血清可有p-ANCA陽(yáng)性。3. 繼發(fā)性淀粉樣變20%長(zhǎng)期嚴(yán)重的RA患者可并發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變。淀粉樣變腎病均有不同程度的蛋白尿，

9、1/31/2表現(xiàn)為NS，易并發(fā)腎靜脈血栓，晚期可出現(xiàn)高血壓及氮質(zhì)血癥，腎外表現(xiàn)還有肝脾腫大、肝功能減退等。腎臟病理表現(xiàn)為腎小球體積增大，淀粉樣物質(zhì)在腎小球基底膜及系膜區(qū)、腎小管間質(zhì)和血管處沉積，基底膜增厚，晚期毛細(xì)血管腔阻塞。剛果紅染色陽(yáng)性。免疫熒光檢查可見較弱的免疫球蛋白和C3在腎小球毛細(xì)血管壁、系膜區(qū)、腎小管壁和間質(zhì)小動(dòng)脈壁沉積。電鏡下可見系膜區(qū)和基底膜有特征性的無分支的排列紊亂的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)。RA淀粉樣變可與MN同時(shí)或先后發(fā)生，也可與系統(tǒng)性血管炎和新月體腎炎同時(shí)發(fā)生。4. 藥物性腎損害 繼發(fā)于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的腎損害 NSAIDs腎損害表現(xiàn)為可逆性急性腎衰、伴或不伴NS的小

10、管間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及MN等。小管間質(zhì)性腎炎常有血尿、白細(xì)胞尿和蛋白尿，可合并NS及腎功能衰竭。早期腎小管功能減退，夜尿增多，腎小管酸中毒，無菌性膿尿，伴有肉眼血尿的腎絞痛。晚期腎濃縮功能明顯下降，腎性失鈉，高氯性酸中毒，尿路感染，腎結(jié)石，腎乳頭壞死，高血壓、腎衰等。NSAIDs小管間質(zhì)性腎炎預(yù)后良好，幾乎所有的早期患者在停藥后腎功能恢復(fù)、NS緩解。對(duì)合并NS及腎活檢顯示廣泛炎細(xì)胞浸潤(rùn)者，糖皮質(zhì)激素可獲良好療效。終末期腎衰及未完全停用NSAIDs者則預(yù)后較差。伴難治性高血壓、高尿酸血癥、尿路梗阻、局灶性腎小球硬化者在停用NSAIDs后腎功能也常緩慢惡化，預(yù)后不佳。NSAIDs引起的MN發(fā)病

11、快，停藥后臨床緩解需要1040周，一般不會(huì)復(fù)發(fā)。 繼發(fā)于青霉胺的腎損害青霉胺治療時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，越易出現(xiàn)腎損害。蛋白尿一般發(fā)生于青霉胺開始治療后418月。青霉胺用量>500mg/d易出現(xiàn)蛋白尿， 嚴(yán)重者出現(xiàn)NS。發(fā)生NS，主要病理表現(xiàn)為MN。青霉胺也可引起MSPGN、新月體腎小球腎炎和狼瘡樣表現(xiàn)。電鏡下可見上皮細(xì)胞足突間免疫復(fù)合物（含有IgG和C3）。停藥，必要時(shí)服用小劑量潑尼松，蛋白尿很快消失。 繼發(fā)于金制劑的腎損害金制劑治療RA較易發(fā)生蛋白尿、血尿，但較少發(fā)生NS，主要病理表現(xiàn)為MN。電鏡下可見上皮細(xì)胞足突間免疫復(fù)合物（含有IgG和C3）。停用金制劑并使用糖皮質(zhì)激素?cái)?shù)月后，蛋白尿

12、、血尿可改善或緩慢消失。 繼發(fā)于環(huán)孢素A（CsA）的腎損害CsA相關(guān)性腎病分為急性CsA相關(guān)性腎病和慢性CsA相關(guān)性腎病。急性CsA相關(guān)性腎病的臨床表現(xiàn)為急性可逆性腎功能衰竭、溶血性尿毒癥綜合征、動(dòng)靜脈栓塞等， 病理可見急性腎小管壞死、腎間質(zhì)充血水腫，腎小球輕度系膜基質(zhì)增生。慢性CsA相關(guān)性腎病一般發(fā)生于應(yīng)用CsA 1年以上者，表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓及漸進(jìn)性腎功能衰竭，病理可見腎小管變性萎縮，腎間質(zhì)纖維化，局灶性腎小球硬化。慢性CsA相關(guān)性腎病預(yù)后與腎功能異常的持續(xù)時(shí)間有關(guān)?？傊?，雖然腎臟受累的確診診斷來自腎活檢病理診斷，但患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查也往往有助于鑒別診斷。例如RA患者發(fā)生腎功能不

13、全主要見于腎臟淀粉樣性和NSAIDs腎損害，一般很少見于MN和MSPGN。血尿主要見于MSPGN。無應(yīng)用金制劑、青霉胺和NSAIDs的病史，MN的可能性比較小。而繼發(fā)性淀粉樣變性則主要見于長(zhǎng)期慢性、活動(dòng)性的RA患者。鑒別診斷 1. 本病應(yīng)排除其它結(jié)締組織病所致的腎損害，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，還應(yīng)除外原發(fā)性小血管炎、痛風(fēng)等所致的腎損害以及乙肝病毒感染等。2. 需與原發(fā)性腎臟疾病鑒別，后者以腎臟疾病表現(xiàn)為突出，而關(guān)節(jié)癥狀和體征不明顯， RF、AKA等常陰性。發(fā)病機(jī)制 RA可合并腎淀粉樣變 在RA組織損傷或免疫炎癥持續(xù)存在時(shí)，血清淀粉樣蛋白水平顯著升高，并在酶作用下，裂

14、解為淀粉樣蛋白A，持續(xù)沉積于組織內(nèi)形成繼發(fā)性淀粉樣變性病。此外，淀粉樣蛋白A降解下降在淀粉樣變性病發(fā)生、發(fā)展中也有一定作用。 非特異性炎癥因子刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量的抗體，誘發(fā)免疫復(fù)合物形成，沉積于組織中即可引起炎癥反應(yīng)和免疫病理?yè)p傷。同時(shí)組織破壞釋放的抗原物質(zhì)可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自身抗原，從而形成惡性循環(huán)，加重腎損害。 某些藥物，如NSAIDs、金制劑、青霉胺、止痛劑、抗生素、免疫抑制劑等，可導(dǎo)致藥物性腎損害。NSAIDs通過肝腎細(xì)胞內(nèi)氧化酶系統(tǒng)形成的活性產(chǎn)物引起腎細(xì)胞的氧化損傷，抑制腎前列腺素合成，引起腎血流下降，造成髓質(zhì)乳頭缺血。此外NSAIDs 還通過直接毒性作用、低氧和高滲

15、透壓使髓質(zhì)易受損傷等。金沉積于近端及遠(yuǎn)端腎小管，引起小管間質(zhì)性腎炎。損傷的小管上皮細(xì)胞釋放出抗原， 引起自身抗體產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球上皮下，可引起MN。CsA可引起腎血管收縮、腎小球?yàn)V過率下降，還可直接引起腎小管細(xì)胞損傷。青霉胺較易引起MN，可能原因?yàn)榍嗝拱纷鳛榘肟乖练e于GBM上，引起免疫復(fù)合物腎炎。治療原則 RA的治療以對(duì)癥止痛，延緩關(guān)節(jié)進(jìn)展，防治并發(fā)癥為原則。RA腎損害的治療應(yīng)是在治療原發(fā)病的同時(shí)，保護(hù)腎功能，延緩腎功能進(jìn)展，根據(jù)臨床及病理類型制定合理的治療方案。治療辦法 1. 治療原發(fā)病。RA治療的一線用藥為NSAIDs類，在疾病發(fā)作期使用能達(dá)到非特異性抗炎、消

16、腫和止痛的作用。二線用藥如甲氨蝶呤、雷公藤多苷和愛若華等，亦為改變病情藥，起作用時(shí)間緩慢，可延緩和改善疾病的發(fā)展和預(yù)后。三線用藥為激素，在疾病的發(fā)作期，尤其是關(guān)節(jié)腫脹疼痛明顯時(shí)，短期小量使用，可取得較好療效。此外，還應(yīng)補(bǔ)充鈣劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑等抗骨質(zhì)疏松治療。關(guān)節(jié)腫脹明顯時(shí)，可進(jìn)行關(guān)節(jié)腔穿刺等。2. 確定引起腎損害的病因。如屬NSAIDs、金制劑或青霉胺等藥物所致，應(yīng)立即停用這類藥物。防治CsA相關(guān)性腎病應(yīng)合理掌握CsA用量，監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度，隨訪腎功能，應(yīng)用鈣通道阻滯劑減少CsA腎毒性，增加CsA的免疫抑制效果;合用小劑量1,25(OH)2D3，減少CsA用藥劑量，維持免疫抑制功能，從而降低

17、CsA腎毒性。3. RA所致的腎小球腎炎可用皮質(zhì)激素或聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素或雷公藤總苷治療。臨床表現(xiàn)為NS時(shí)應(yīng)根據(jù)病理類型進(jìn)行激素聯(lián)合免疫抑制劑沖擊治療。這些藥物可使部分患者蛋白尿消失，對(duì)RA的關(guān)節(jié)腫痛亦有效。對(duì)于重癥RA合并腎小球腎炎，近年報(bào)道可溶性基因重組腫瘤壞死因子-受體拮抗劑有有效。4. 血管炎可用潑尼松、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤、血液透析或血漿置換改善病情，短期療效較好，長(zhǎng)期療效仍有待提高。但由于血漿置換只能清除血循環(huán)中的致病活性物質(zhì)，清除后數(shù)日又可恢復(fù)原水平，故應(yīng)同時(shí)加用激素及免疫抑制劑。5. 淀粉樣變腎病暫無特異治療，一般會(huì)發(fā)展至慢性腎衰。激素和免疫抑制劑治療RA淀粉樣變NS效果不佳，也可試用苯丁酸氮芥或二甲亞砜治療。后者可使淀粉樣纖維溶解，減輕蛋白尿，改善腎功能。6. 小管間質(zhì)性腎炎除停用NSAIDs、還應(yīng)保持尿量在2L以上，以降低NSAIDs在腎髓質(zhì)處濃度和防止感染，慎用利尿劑，控制高血壓和尿路感染。出院診斷 出院診斷應(yīng)包括原發(fā)?。≧A）的診斷及繼發(fā)于該種疾病的腎損害（RA腎損害）的診斷，及腎損害的臨床類型（如NS），如考慮腎損害與某種RA治療藥物明確有關(guān)，還應(yīng)注明藥物名稱。此外診斷還應(yīng)包括腎功能受損程度、病理診斷及是否有合并癥等。預(yù)后評(píng)估 影響R