14—3—3ζ與腫瘤

1、1433與腫瘤曾琴【摘要】14-3-3蛋白主要含7種亞型、和。研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3大概主要是通過細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面影響腫瘤的形成和開展過程，另外14-3-3蛋白在多種腫瘤組織中表達(dá)量增加，其可能與腫瘤的形成和開展有關(guān)?！娟P(guān)鍵詞】14-3-3；腫瘤；調(diào)控14-3-3蛋白是主要含7種亞型、和。它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、生長和遷移等多個重要過程發(fā)揮作用，另外在多種腫瘤中異常表達(dá)。而14-3-3在大多數(shù)腫瘤【1】中表達(dá)量增加，這提示在腫瘤的形成和開展過程中，可能與14-3-3表達(dá)水平升高有關(guān)。因此，本作者想就14-3-3蛋白可能在腫瘤發(fā)生開展中發(fā)揮重要作用一闡述。114-3-3和腫

2、瘤14-3-3蛋白介入調(diào)控多種致癌基因產(chǎn)物及腫瘤抑制物，大概與腫瘤的開展有關(guān)。已被發(fā)現(xiàn)能結(jié)合和調(diào)控參與腫瘤開展的多種蛋白，包括致癌蛋白，如Raf，Bcr和Bcr-Abl等；p53起著抑制腫瘤的作用；與細(xì)胞擴(kuò)散有關(guān)的蛋白，如p130Cas和Ron等；還包括Bad，Bax和Foxo家族轉(zhuǎn)錄因子涉及細(xì)胞存活和凋亡，Cdc25C與Bad涉及抑制細(xì)胞周期?？偠灾?4-3-3蛋白通常介導(dǎo)正面調(diào)控促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，負(fù)面調(diào)控誘發(fā)細(xì)胞死亡和衰老，可能有致癌作用。目前，14-3-3被分為具有相反作用的兩組，一組可能有潛在抑癌作用的14-3-3，另一組是可能有致癌作用的其他亞型。在大多數(shù)人上皮細(xì)胞癌中，14-

3、3-3表達(dá)水平下降，如乳腺癌，肝癌和肺癌。14-3-3被認(rèn)為具有抑癌性，主要原因是它對p53負(fù)性調(diào)節(jié)作用以及DNA損傷后維持上皮細(xì)胞的G2/M期檢測和CpG島甲基化引起的后生性沉默。然而，有研究【2】顯示14-3-3也可能在腫瘤中起致癌作用。另外研究者【3】發(fā)現(xiàn)14-3-3在硬化性胃癌中表達(dá)量增加。Zhou【4】等研究也發(fā)現(xiàn)胃癌臨床分期和浸潤性與14-3-3表達(dá)量增加有關(guān)聯(lián)。同樣，許多14-3-3的靶向蛋白是人類腫瘤開展中起至關(guān)鍵作用的癌基因以及產(chǎn)物，這提示14-3-3可能參與了腫瘤的發(fā)生和開展。214-3-3和腫瘤14-3-3已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)上調(diào)可能與腫瘤的發(fā)生開展有關(guān)，

4、2.1肺癌Zhao【5】等研究證明干擾14-3-3和Hsp27表達(dá)，在非小細(xì)胞肺癌浸潤和遷移方面發(fā)揮抑制作用。14-3-3和Hsp27表達(dá)增多的患者術(shù)后5年總生存率明顯低于表達(dá)減少的患者分別為26.5%和59.7%。目前的數(shù)據(jù)說明，14-3-3和Hsp27的聯(lián)合表達(dá)可能是一種預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者生存率的生物標(biāo)記物，這種結(jié)合可能作為非小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)。另外又有研究【6】發(fā)現(xiàn)，敲除14-3-3，可以起到抑制肺腺癌細(xì)胞生長、分化、遷移和侵襲的作用。隨后，MUC1被確定為14-3-3蛋白質(zhì)的新靶點(diǎn)。MUC1的過表達(dá)被發(fā)現(xiàn)能誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和促進(jìn)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而通過抑制14-3-3可以完全廢除MUC

5、1的致癌作用。14-3-3和MUC1是肺有望成為肺腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)記，而且14-3-3和MUC1可能是肺腺癌患者潛在的治療靶點(diǎn)。2.2膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Luo【7】等選擇六種人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，這6種細(xì)胞系分別來源于6例腫瘤患者，根據(jù)14-3-3蛋白表達(dá)量情況，把這些細(xì)胞進(jìn)行分組。在14-3-3蛋白表達(dá)陽性組和陰性組之間，進(jìn)行細(xì)胞活力、侵襲、腫瘤發(fā)生能力和化療耐藥性進(jìn)行比較，14-3-3蛋白表達(dá)陽性組顯示出更致瘤性。2.3食管癌研究者8發(fā)現(xiàn)，在食管癌中，14-3-3表達(dá)量增加發(fā)生在腫瘤的初期階段，這提示食管癌早期開展可能與14-3-3表達(dá)水平升高有關(guān)聯(lián)。2.4卵巢癌學(xué)者9發(fā)現(xiàn)14-3-3在卵巢

6、癌中表達(dá)異常，14-3-3在腫瘤周圍基質(zhì)中的血管內(nèi)皮細(xì)胞和局部腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)。2.5乳腺癌Danes10等發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者預(yù)后差可能與14-3-3表達(dá)水平升高有關(guān)聯(lián)。Anna11等發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白可以作為雌激素受體陽性和陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測物。2.6舌鱗狀細(xì)胞癌Jin12等通過實(shí)驗研究42例舌鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本和相對應(yīng)的癌旁正常組織中，14-3-3和在舌癌組織中明顯表達(dá)上調(diào)。體外研究也發(fā)現(xiàn)沉默14-3-3可以減少舌癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，誘發(fā)凋亡?？傊?，14-3-3有望成為舌癌預(yù)后標(biāo)志物。2.7肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌Zhang13等在臨床上發(fā)現(xiàn)14-3-3高表達(dá)的肝內(nèi)膽管癌患者預(yù)后差，

7、表現(xiàn)為總生存期短，復(fù)發(fā)率高。14-3-3主要通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲力，而影響肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生。14-3-3蛋白表達(dá)上調(diào)可作為肝內(nèi)膽管癌預(yù)后判斷指標(biāo)和醫(yī)治靶點(diǎn)。314-3-3調(diào)控與腫瘤14-3-3蛋白與腫瘤密切相關(guān)，14-3-3蛋白在細(xì)胞生物學(xué)和信號傳導(dǎo)方面起關(guān)鍵作用，且被認(rèn)為是能集合多重信號輸入的重要靶點(diǎn)。14-3-3蛋白在信號通路中主要是在調(diào)控細(xì)胞存活和增殖方面發(fā)揮重要作用，進(jìn)而影響凋亡和腫瘤的發(fā)生。這些通路對細(xì)胞生長和發(fā)育起著至關(guān)作用，假設(shè)這些信號通路失調(diào)通常可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。14-3-3大概主要是通過細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面影響腫瘤的形成和開展過程。3.1TGF-

8、1TGF-1關(guān)鍵作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。在上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，TGF-1通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1期而抑制細(xì)胞增殖以及在腫瘤形成的早期發(fā)揮抑制作用。通過RNA干擾介導(dǎo)敲除14-3-3和上調(diào)14-3-3的研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3負(fù)調(diào)節(jié)TGF-1介導(dǎo)的生長抑制作用?？傊?，14-3-3下調(diào)有助于TGF-1在腫瘤細(xì)胞中的抵抗作用。endprint3.2CDC25C和CDC214-3-3蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用已經(jīng)根本明確，研究證實(shí)14-3-3參與了G2檢測點(diǎn)的激活以及抑制14-3-3是增強(qiáng)人肺癌對電輻射敏感的一種有用的方法。3.3Bcl-2家族Bcl-2家族與凋亡的關(guān)系已研究較深入，包括抗凋亡的Bcl-

9、2、Bcl-Al和Bcl-XL，還有促凋亡的BAX和BAK蛋白。有研究者通過RNAi技術(shù)用人肺腺癌衍生的A549細(xì)胞做一個模型，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，只敲除14-3-3亞型足以恢復(fù)癌細(xì)胞對凋亡的敏感性。凋亡能力增強(qiáng)的局部原因是通過上調(diào)BAD和BIM介導(dǎo)，并伴隨Mcl-1減少，結(jié)果激活Bax。14-3-3通過影響促凋亡和抗凋亡因子，繼而影響腫瘤細(xì)胞的凋亡，最后可能對腫瘤的形成和開展發(fā)揮重要作用。3.4細(xì)胞粘附分子研究者14發(fā)現(xiàn)，去除14-3-3導(dǎo)致細(xì)胞對應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡及JNK/p38信號系統(tǒng)敏感。另外去除14-3-3可以增加細(xì)胞間接觸以及粘附蛋白的表達(dá)量。14-3-3阻礙細(xì)胞粘附及凋亡，而在腫瘤發(fā)生過程

10、中是這兩個特性是被抑制的。這提示我們注意，14-3-3可能主要是通過阻礙細(xì)胞粘附和凋亡而介導(dǎo)腫瘤的形成及開展。4結(jié)語綜上所述，14-3-3在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且14-3-3蛋白主要在細(xì)胞生長、分化、存活和遷移等多過程發(fā)揮重要作用而影響腫瘤的進(jìn)展。近來14-3-3已被研究較多，但其更多的功能作用還有待研究。隨著科學(xué)技術(shù)不斷開展，假設(shè)進(jìn)一步深入研究14-3-3并結(jié)合血清學(xué)檢測，我們希望能進(jìn)一步說明14-3-3與腫瘤的關(guān)系并有望為腫瘤的早期診斷和治療提供新方向?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】【1】NealCL，YuD.14-3-3asaprognosticmarkerandtherapeutictargetforc

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