設(shè)備清潔驗(yàn)證方案

1、目錄1.概述 .21.1設(shè)備特性描述 .21.2使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 .22.驗(yàn)證目的 .23.職責(zé) .23.1驗(yàn)證委員會(huì) .23.2工程部 .23.3質(zhì)量部 .23.4生產(chǎn)部 .34.原理 .35.驗(yàn)證內(nèi)容 .35.1驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作 .35.1.1驗(yàn)證所需文件資料 .35.1.2驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件 .45.2參照檢測(cè)對(duì)象的選擇 .45.3確定最差條件參數(shù) .45.4確定檢驗(yàn)方法 .45.5取樣方法的確定 .55.5.1化學(xué)驗(yàn)證取樣 .55.5.2微生物驗(yàn)證取樣 .55.6取樣回收率試驗(yàn) .55.7確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn) .55.7.1化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn) .55.7.2微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn) .65

2、.8取樣計(jì)劃 .65.8.1取樣點(diǎn)的確定 .65.8.2驗(yàn)證次數(shù) .65.9驗(yàn)證實(shí)施 .65.10 擬訂驗(yàn)證周期，修改設(shè)備清潔程序.65.11 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 .76. 附件 . 71. 概述FTK 配液罐是××車(chē)間配制用設(shè)備，需要用該設(shè)備進(jìn)行配制的產(chǎn)品有A 、B 、C、D、E。本設(shè)備有自動(dòng)清潔裝置，在設(shè)備驗(yàn)證過(guò)程中建立了設(shè)備清潔程序草案（附件1）。由于 FTK 配液罐需要經(jīng)常換品種生產(chǎn)，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后，設(shè)備表面殘余物不超過(guò)預(yù)先確定的殘余物限量。1.1 設(shè)備特性描述描述設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、容量、攪拌裝置、 加熱裝置、 溫度控制裝

3、置、 自動(dòng)清洗裝置等。1.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對(duì)加工過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。（附件 2）2. 驗(yàn)證目的為確認(rèn) FTK 配液罐的清潔程序能夠使設(shè)備清潔后，表面殘余物不超過(guò)規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗(yàn)證方案，進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行， 若因特殊原因確需變更時(shí)， 應(yīng)填寫(xiě)驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書(shū)（附件 3），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。3. 職責(zé)3.1驗(yàn)證委員會(huì)1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批。2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。4. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。5

4、. 負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)。6. 負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。3.2工程部1. 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。2. 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。3.3質(zhì)量部1. 負(fù)責(zé)擬訂驗(yàn)證方案。2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。3. 負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。4. 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。3.4生產(chǎn)部1. 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。2. 負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。4. 原理本驗(yàn)證方案選擇最不利清潔條件，對(duì)FTK 配液罐清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。首先，根據(jù)活性成分的無(wú)顯著影響值（NOEL ，每 60kg 體重的最小有效劑量的1/40）等參數(shù)，經(jīng)科

5、學(xué)計(jì)算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水取樣，對(duì)取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測(cè)結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實(shí)設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5. 驗(yàn)證內(nèi)容5.1驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作驗(yàn)證所需文件資料進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證前，所有與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證，儀表、計(jì)量器具等應(yīng)校正合格，檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證證明符合清潔驗(yàn)證對(duì)準(zhǔn)確度、精密度、 選擇性的要求，設(shè)備、儀器等應(yīng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程、 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程， 對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程。表 1.驗(yàn)證所需的文件資料及存放處資料名稱(chēng)編號(hào)存放處將儀器、儀表、

6、量具清單及校正情況記錄于附件4。驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件列出驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件（附件5），包括：1. 清潔劑、消毒劑。2. 試劑、試液、對(duì)照品等。3. 儀器、器具等。4. 其它條件。5.2參照檢測(cè)對(duì)象的選擇本驗(yàn)證方案以活性成分為主要檢測(cè)對(duì)象，根據(jù)使用本設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的5 個(gè)產(chǎn)品的活性成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強(qiáng)的活性成分作為參照檢測(cè)對(duì)象，在設(shè)備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗(yàn)證。參照檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表見(jiàn)附件6。5.3確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設(shè)備及其加工的產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來(lái)計(jì)算殘余物限量。參數(shù)名稱(chēng)、選擇原則見(jiàn)表2。表 2. 設(shè)備清潔驗(yàn)證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)

7、名稱(chēng)選擇原則活性成分無(wú)顯著影響值（ NOEL ）（ g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（ g 或 ml ）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（ cm2/ 棉簽）25設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實(shí)測(cè)值沖洗溶劑體積（ ml ）取實(shí)際用量確定結(jié)果見(jiàn)附件7。5.4 確定檢驗(yàn)方法棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用HPLC 或靈敏度類(lèi)似的方法進(jìn)行檢測(cè)。最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)用沖洗用水做空白對(duì)照。微生物取樣：用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測(cè)。5.5取樣方法的確定化學(xué)驗(yàn)證取樣棉簽擦拭取樣針對(duì)設(shè)備最難清洗的部位進(jìn)行取樣，主要用于評(píng)價(jià)清潔后活性成分

8、在設(shè)備上可能的殘留量。溶媒?jīng)_洗取樣采用對(duì)活性成分溶解效果好、安全無(wú)毒的溶媒，沖洗設(shè)備內(nèi)表面，評(píng)價(jià)活性成分在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)水溶性成分 （包括清潔劑）的潛在殘留量。微生物驗(yàn)證取樣微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗(yàn)證取樣在不同的取樣點(diǎn)取樣。棉簽擦拭法取樣評(píng)價(jià)最難清洗部位的微生物污染情況。將無(wú)菌棉簽用滅菌生理鹽水潤(rùn)濕，在最難清洗部位擦拭取樣。最終沖洗水取樣評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對(duì)照，檢測(cè)最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6 取樣回收率試驗(yàn)用參照檢測(cè)對(duì)象的對(duì)照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于

9、和設(shè)備材質(zhì)相同或類(lèi)似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實(shí)際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測(cè)。計(jì)算測(cè)定結(jié)果與實(shí)際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應(yīng)至少進(jìn)行 3 次回收率試驗(yàn)，取計(jì)算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進(jìn)行回收率試驗(yàn)，則取樣方法的回收率一般取50% 。5.7確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)1.參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束， 按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)無(wú)可見(jiàn)殘留物或殘留物氣味。2. 棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計(jì)算公式為：最小NOEL最小批量取樣面積取樣回收率最大日服用劑量設(shè)備內(nèi)表面積3. 溶媒?jīng)_洗取樣，每 ml 沖洗溶媒中的最大允許殘留量（g

10、）計(jì)算公式為：最小 NOEL最小批量取樣回收率最大日服用劑量沖洗溶媒體積4.最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對(duì)照，用紫外分光光度法進(jìn)行分析，在波長(zhǎng)210 360nm 范圍內(nèi)，吸收度應(yīng)不超過(guò)0.03。微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)棉 簽 取 樣 法： 50 CFU/棉簽最終沖洗水取樣：25 CFU/ml5.8 取樣計(jì)劃取樣點(diǎn)的確定棉簽擦拭法：應(yīng)選擇最難清洗的部位作為取樣點(diǎn)。根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實(shí)際經(jīng)驗(yàn)判斷設(shè)備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設(shè)備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測(cè)樣品。最終沖洗水：設(shè)備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測(cè)樣品，以沖洗用水做空白對(duì)照。清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)確認(rèn)表附件7。驗(yàn)證

11、次數(shù)檢測(cè)對(duì)象所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3 批，每批清潔后，均應(yīng)按本驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。5.9 驗(yàn)證實(shí)施經(jīng)確定的驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按FTK 配液罐清潔程序（草案）進(jìn)行清潔，記錄清潔過(guò)程。清潔結(jié)束后，按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件9。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3 次。5.10 擬訂驗(yàn)證周期，修改設(shè)備清潔程序質(zhì)量部負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果擬訂驗(yàn)證周期（附件10），生產(chǎn)部根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果修改設(shè)備清潔程序，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。5.11驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論質(zhì)量部負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)記錄、 修改后的設(shè)備清潔程序， 起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)（附件1

12、1），確認(rèn)設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：1. 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？2. 驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？3. 驗(yàn)證記錄是否完整？4. 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？6. 附件附件 2.用 FTK 配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設(shè)備設(shè)備編號(hào)名稱(chēng)設(shè)備所屬部存放型號(hào)門(mén)位置產(chǎn)品規(guī)格批量活性成分關(guān)鍵工藝條件產(chǎn)品名稱(chēng)編號(hào)確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附件 3.驗(yàn)證方案修改申請(qǐng)及批準(zhǔn)書(shū)驗(yàn)證方案名稱(chēng)驗(yàn)證方案編號(hào)修改內(nèi)容修改原因及依據(jù)修改后方案起草人部門(mén)經(jīng)理年月日驗(yàn)證委員會(huì)審批驗(yàn)證委員會(huì)：年月日附件 4.

13、驗(yàn)證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象規(guī)格校正校正證書(shū)校正名稱(chēng)系列號(hào)型號(hào)結(jié)果編號(hào)有效期確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附件 5.驗(yàn)證所需試驗(yàn)條件驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象名稱(chēng)規(guī)格數(shù)量準(zhǔn)備方法試驗(yàn)條件確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附件 6.設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表名在水中的溶解度NOEL稱(chēng)備注（ g/100ml ）（mg/60kg 體重）活性成分檢測(cè)對(duì)象選擇確定質(zhì)量部：年月日確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附件 7.設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證最差條件參數(shù)確定表設(shè)備設(shè)備編號(hào)名稱(chēng)設(shè)備所屬部存放型號(hào)門(mén)位置產(chǎn)品名稱(chēng)活性成分NOEL日服用劑量（ mg/60kg體重）批量（

14、 ml/日）參數(shù)名稱(chēng)選擇原則單位參數(shù)值NOEL （每 60kg 體重）選最小值g批量選最小值g 或 ml參數(shù)每日服用劑量選最大值ml 或 g確定棉簽取樣面積固定值cm225設(shè)備內(nèi)表面積取實(shí)測(cè)值cm2沖洗溶劑體積取實(shí)際用量ml取樣回收率取實(shí)測(cè)值或約定值（50%）確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附件 8.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證取樣點(diǎn)確定表設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)取樣點(diǎn)編號(hào)取樣點(diǎn)位置設(shè)備名稱(chēng)所屬部門(mén)取樣方法檢驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)備位置備注確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日附取樣點(diǎn)位置圖附件 9.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果記錄設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)取樣點(diǎn)結(jié)果評(píng)價(jià)確認(rèn)附件 10.設(shè)備名稱(chēng)所屬部門(mén)設(shè)備位置化學(xué)檢測(cè)結(jié)果微生物檢測(cè)結(jié)果棉簽擦溶媒?jīng)_洗最終沖洗棉簽擦拭最終沖洗外觀檢查拭取樣取樣水取樣取樣水取樣無(wú)可見(jiàn)殘留吸收度 50 CFU/ 50 CFU/物或氣味 0.03棉簽棉簽質(zhì)量部：年月日質(zhì)量部經(jīng)理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月日年月日設(shè)備清潔程序驗(yàn)證周期設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱(chēng)設(shè)備型號(hào)設(shè)備位置清潔程序編號(hào)名稱(chēng)產(chǎn)品名稱(chēng)規(guī)格批量活性成分溶解NOEL日服用劑量度（ g/ml ）使用該設(shè)備的產(chǎn)品描述定期1 次/年再驗(yàn)證在下列情況下，應(yīng)對(duì)本檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證：1. 清潔程序有重要修改，可能會(huì)影響清潔效果時(shí)；變更2.生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會(huì)影響殘余物的可接受限度時(shí)