蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南

1、蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南整理課件整理課件目目 錄錄（一）前言（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征（三）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理（四）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理（七）小結(jié)整理課件整理課件（一）前（一）前 言言 蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確切。切。 蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且與不可逆性，且第第1 1次次使用就可能對心臟造成損傷。使用就可能對心臟造成損傷。 早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重

2、要。早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5 5年后心肌變化（尸檢）年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例典型病例治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類藥物治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR） 去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA） 鹽酸阿霉素（鹽酸阿霉素（ADM)ADM) 表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI） 阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM） 米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT） 吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（

3、THPTHP） 脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素整理課件整理課件蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的基石類藥物！的基石類藥物！ 急性髓細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞白血病 急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 軟組織肉瘤軟組織肉瘤 卵巢癌卵巢癌 整理課件整理課件（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性慢性蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物心臟毒性心臟毒性急性急性遲發(fā)性遲

4、發(fā)性在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的在化療的1年內(nèi)發(fā)生，年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005; 65: 1005-1024.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量推薦最大累積劑量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg

5、/m2 2（放射治療或合并用藥，（放射治療或合并用藥， 350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用過（用過ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000 mg2000 mg（ 用過用過ADM 800

6、 mg ADM 800 mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）160 mg/m160 mg/m2 2（用過（用過ADMADM等藥物，等藥物， 120 mg/m35%35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性胞器消失，細(xì)胞核變性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.整理課件整理課件（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測整理課件整理課件整理課件整理課件蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法方法方法優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動(dòng)圖顯示心臟形態(tài)

7、和功能；病人不需接觸電離輻射；組織多普勒對監(jiān)測心臟收縮舒張功能更敏感LVEF檢測費(fèi)時(shí)，操作重復(fù)性差；LVEF對監(jiān)測早期的臨床前心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響放射性核素心室顯像術(shù)（MUGA） 很好地評估射血分?jǐn)?shù)；可評估局部室壁的運(yùn)動(dòng)和舒張功能 侵入性的病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不能顯示瓣膜功能；LVEF對監(jiān)測早期的臨床前心臟病變不敏感 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可檢測出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常 非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記肌鈣蛋白是監(jiān)測心肌損傷的高特異性和敏感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像 （MRI） 評估心肌功能與損傷的有價(jià)值的工具 價(jià)格因素限制

8、其應(yīng)用 CT圖像質(zhì)量與MRI相似 高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷；需專家操作并解釋結(jié)果；只能檢測小樣本的心肌組織 ；在中國不適合進(jìn)行Annals of Oncology 2009; 20: 816827.左室射血分?jǐn)?shù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（和縮短軸分?jǐn)?shù)（FSFS） v常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對預(yù)防心衰常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對預(yù)防心衰有重要意義。有重要意義。v然而，然而，LVEFLVEF常會(huì)低估心臟損傷，常會(huì)低估心臟損傷，LVEFLVEF正常者也可正常者也可有亞臨床的心功能損傷。有亞臨床的心功能損傷。v因此，因此，LV

9、EFLVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。敏感。Am J Clin Pathol 2008;130:688-695vcTn(cTn(心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白) T/I) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的在出現(xiàn)明顯的LVEFLVEF變化前，變化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可監(jiān)測到阿霉即可監(jiān)測到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。Circulation 1997; 96:2641-26

10、48.生化標(biāo)記物生化標(biāo)記物vBNP ( BNP ( 腦鈉肽腦鈉肽 ) )： 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評價(jià)心臟功能。程度的客觀指標(biāo)，可依此評價(jià)心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNPBNP的升高與左室功能的損害相關(guān)。的升高與左室功能的損害相關(guān)。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標(biāo)記物生化標(biāo)記物整理課件整理課件 血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：估，可鑒別心臟毒性的

11、發(fā)生危險(xiǎn)：vTnITnI：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1個(gè)個(gè)月；月；vBNPBNP：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72h72h，CC。Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。夯熕幬镄呐K毒性和放療相關(guān)心臟疾病：ESMOESMO臨床實(shí)踐指南臨床實(shí)踐指南整理課件整理課件The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children wit

12、h Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.cTnTcTnT升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷。升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷。整理課件整理課件（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理整理課件整理課件v預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性v減少蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物

13、）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護(hù)心肌的策略保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLDPLD）天然天然抗氧化劑（抗氧化劑（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，輔酶，輔酶Q10Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性整理課件整理課件蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（高

14、?；颊撸ǜ呶；颊撸?有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡6565歲成人、非歲成人、非- -美洲后裔、女性、美洲后裔、女性、2121三體綜合征患三體綜合征患者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要。者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要。Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.整理課件整理課件Cardioprotective interventions for cancer patients receiving an

15、thracyclines. Meta-analysis 8 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對照研究個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 stu

16、dy; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。右丙亞胺右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑有效的蒽環(huán)心臟毒性

17、保護(hù)劑v19951995年，唯一被美國年，唯一被美國FDAFDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。保護(hù)劑。v19991999年、年、20022002年、年、20082008年多次進(jìn)入年多次進(jìn)入美國腫瘤化療及放美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南療保護(hù)劑臨床操作指南。v20072007年，美國年，美國FDAFDA特批特批DZRDZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。v20102010、20112011年，進(jìn)入年，進(jìn)入老年腫瘤老年腫瘤NCCNNCCN指南指南v20102010、20112011年，進(jìn)入年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指

18、南指南v20122012年，進(jìn)入中國白血病診療指南年，進(jìn)入中國白血病診療指南整理課件整理課件對于化療導(dǎo)致的心臟毒性，對于化療導(dǎo)致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！整理課件整理課件如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測心功如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！整理課件整理課件The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New

19、England Journal of Medicine 2004;351:145-153.右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且不影響蒽環(huán)療效。不影響蒽環(huán)療效。整理課件整理課件蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（右丙亞胺最新研究進(jìn)展）（右丙亞胺最新研究進(jìn)展） 右丙亞胺對國人表阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)作右丙亞胺對國人表阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)作用同樣得到了研究的證實(shí)。用同樣得到了研究的證實(shí)。 韓國的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量韓國的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量達(dá)到達(dá)到300mg/m300mg/m2 2時(shí)，心臟事件的發(fā)生概率達(dá)到了時(shí)，心臟事件的發(fā)

20、生概率達(dá)到了61.1%61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到降到41.2%41.2%。中華腫瘤防治雜志中華腫瘤防治雜志 2010；17:296298中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2010；20：2188-2194J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342.右丙亞胺（右丙亞胺（DZRDZR）使用方法及注意事項(xiàng)）使用方法及注意事項(xiàng)使用時(shí)間使用時(shí)間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:D

21、NR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)作用，在第1次使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，即開始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都重復(fù)使用右丙亞胺治療。需避光保存，凍干藥物不得在25以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2-8下貯存不得超過6小時(shí)。為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。整理課件整理課件心臟毒性的治療心臟毒性的治療1、對癥處理、對癥處理2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和）和 -受體阻滯劑受體阻滯劑3、心臟保護(hù)劑、心臟保護(hù)劑整理課件整理課件如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，即使未