血脂異常-劉顏

1、血脂異常Dyslipidemia劉顏臨床藥學(xué)教研室重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院概述n心腦血管疾病-我國(guó)各種疾病首位死亡原因。n心血管疾病發(fā)病率的井噴-高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖、吸煙、壓力、壓抑和生活規(guī)律改變等心血管危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在。n預(yù)計(jì)目前至年的年內(nèi)，將分別發(fā)生萬(wàn)例心血管事件和萬(wàn)例心血管疾病相關(guān)死亡！概述n2004年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀報(bào)導(dǎo)我國(guó)成人血脂異常患病率為18.6%,估計(jì)患病人數(shù)1.6億我國(guó)12個(gè)大城市、25家三甲醫(yī)院對(duì)2136例高膽固醇血癥患者的調(diào)查顯示，血脂控制達(dá)標(biāo)率僅為26.5%，其中冠心病患者達(dá)標(biāo)率只有16.6%n1984-1999年15年間北京居民冠心病死亡增加154%

2、,15年間北京居民死亡增加77%歸因于人群膽固醇水平增高概述n2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）提出“理想健康要素”：包括不吸煙或戒煙年以上、堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)、堅(jiān)持健康飲食、血壓12080mmHg、血糖6.1mmol/l、血膽固醇45歲歲,女性女性55歲歲 高密度脂蛋白血癥高密度脂蛋白血癥:保護(hù)性因素保護(hù)性因素血脂異常的檢出與危險(xiǎn)評(píng)估代謝綜合征：具備以下的三項(xiàng)或更多即可作出診斷n腹部肥胖:男性腰圍90cm，女性85cmn血甘油三酯：1.7mmol/L（150mg/dL）n血HDLC：1.04mmol/L（40mg/dL）n血壓：130/ 85mmHgn空腹血糖100mg/dL或餐后2小時(shí)血糖140m

3、g/dL；糖尿病血脂異常的檢出與危險(xiǎn)評(píng)估血脂異常的防治n血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病。n血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系，所以飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。n在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)治療原則治療原則 心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素 血脂水平血脂水平危險(xiǎn)評(píng)估危險(xiǎn)評(píng)估決定決定治療治療確定目標(biāo)值確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)血脂異常的防治血脂異常患者開始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14)極高危：

4、急性冠脈綜合極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病征，或缺血性心血管病合并糖尿病合并糖尿病LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：高危：CHD或或CHD等等危癥，或危癥，或10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性1015LDL-C 130(3.41)LDL-C 160(4.14)LDL-C 130(3.41)TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2)中危中危：(10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 16

5、0(4.14)TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21)低危：低危：(10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性5%)治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值藥物治療開始藥物治療開始TLC開始開始危險(xiǎn)等級(jí)危險(xiǎn)等級(jí)血脂異常的防治Therapeutic Life Style Changes NutrientRecommended intakeTotal fat25-35% of total caloriesSaturated fate 7% of total caloriesPolyunsaturated fatUp to 10% of total caloriesMonounsaturated fatUp to

6、20% of total caloriesCarbohydrates50-60% of total caloriesFiber20-30 g/day（10-25 中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)）Cholesterol 200 mg/dayProtein15% of total calories膽固醇的來(lái)源膽固醇的來(lái)源1. 來(lái)源于食物中的膽固醇來(lái)源于食物中的膽固醇 食物中的膽固醇主要來(lái)源于動(dòng)物性食物，腦、脊髓、卵黃、肝臟膽固醇含量較高，肥肉比瘦肉的含量高。 一個(gè)蛋黃 膽固醇約270mg 2.5兩豬腦 膽固醇約2530mg 2.5兩牛肝 膽固醇約440mg 2.5兩牛腰 膽固醇約387mg2. 體內(nèi)合成膽固醇體內(nèi)合成膽

7、固醇 幾乎全身各組織均能合成膽固醇，肝臟是合成膽固醇能力最強(qiáng)的器官，占合成總量的3/4。 合理膳食油脂類50克奶類及奶制品100克 豆類及豆制品50克畜禽肉類50-100克 魚蝦類50克 蛋類25-50克蔬菜類400-500克 水果類100-200克谷類300-500克選擇食用油選擇食用油種類種類 不飽和脂肪酸比例不飽和脂肪酸比例 飽和脂肪酸比例飽和脂肪酸比例 紅花種子油 74 9 向日葵油 64 10 玉米油 58 13 大豆+棉籽油 40 13 花生油 30 19 菜油（酥油） 20 32橄欖油 9 14豬油 12 40牛油 2 61椰子油 2 86血脂異常飲食控制方案血脂異常飲食控制方案

8、 （節(jié)選）食物類別 限制量（克）/日 肉類 75 蛋類 3-4個(gè)/周 奶類 250克 食用油 20克（2平勺） 糕點(diǎn)、甜食 最好不吃 糖類 10克（1平勺） 新鮮蔬菜 400-500克 新鮮水果 50克 限酒：每日紅葡萄酒100200ml，白酒1兩 血脂異常的防治nTherapeutic Life Style Changes：nWhen restricting saturated fat by 90-95生物利用度生物利用度%20520301260 消除半衰期消除半衰期hr32 1-3 1 14 2-3 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率%95 95 50 98 98 99代謝酶代謝酶 CYP3A4 CYP

9、3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C8部分他汀類的藥物動(dòng)力學(xué)血脂異常的防治他汀類藥物常用劑量和最大劑量他汀類藥物常用劑量和最大劑量常用劑量常用劑量（mg/日）日）最大劑量最大劑量*（mg/日）日）阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 20 20 10-20 40 5-10 80 80 80 40 80 20國(guó)產(chǎn)血脂康：國(guó)產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國(guó)根據(jù)我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說(shuō)明書批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說(shuō)明書血脂異常的防治他汀類藥物對(duì)脂質(zhì)和脂蛋白

10、影響的比較-2535%48-55%-42%80-2030%48-48%-37%8040-1525%48-41%-32%804020-1020%48-34%-27%8040402010-101548-27-2240202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀氟伐他汀普伐他普伐他汀汀洛伐他洛伐他汀汀辛伐他辛伐他汀汀阿托伐他阿托伐他汀汀脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平他汀類藥物他汀類藥物(mg)血脂異常的防治現(xiàn)有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*藥物藥物劑量（劑量（mg/dmg/d）LDL-CLDL-C降低（降低（% %）阿托伐他汀阿托伐他汀1010

11、3939洛伐他汀洛伐他汀40403131普伐他汀普伐他汀40403434辛伐他汀辛伐他汀20-4020-4035-4135-41氟伐他汀氟伐他汀40-8040-8025-3525-35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-105-1039-4539-45血脂異常的防治* 明顯比阿托伐他汀10mg 差 (P0.02). 明顯比阿托伐他汀20mg 差 (P120U/L)，隨訪病人并進(jìn)，隨訪病人并進(jìn)行復(fù)查行復(fù)查，如仍持續(xù)高于，如仍持續(xù)高于此值且無(wú)其他原因可供解釋此值且無(wú)其他原因可供解釋,需停用他汀需停用他汀血脂異常的防治他汀對(duì)肌肉的影響他汀對(duì)肌肉的影響n臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐

12、中報(bào)道比例為0.3%-33%n21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人年，橫紋肌溶解1.6/100,000人年n他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為1/100萬(wàn)處方 血脂異常的防治NLANLA關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦n注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無(wú)力等)n伴肌肉癥狀患者測(cè)定CK，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下n無(wú)加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用n若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減量）。n如CK中度或明顯升高，則停用他汀。血脂異

13、常的防治當(dāng)前我國(guó)他汀應(yīng)用的問(wèn)題當(dāng)前我國(guó)他汀應(yīng)用的問(wèn)題: 不足不足-應(yīng)用面不夠廣應(yīng)用面不夠廣 積極積極 不規(guī)范不規(guī)范-安全掌握不夠安全掌握不夠 謹(jǐn)慎謹(jǐn)慎指南要求嚴(yán)格注意事項(xiàng)治療指南要求嚴(yán)格注意事項(xiàng)治療: -根據(jù)不同對(duì)象進(jìn)行危險(xiǎn)估計(jì)根據(jù)不同對(duì)象進(jìn)行危險(xiǎn)估計(jì),設(shè)定起治要求、設(shè)定起治要求、 治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值 -按降脂強(qiáng)度和安全性合理選用藥物按降脂強(qiáng)度和安全性合理選用藥物 -達(dá)標(biāo)或降低達(dá)標(biāo)或降低30-40%LDL-C值值 -選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用 -起用前后檢查肌酶和肝酶起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴(yán)密觀察肌肉癥狀嚴(yán)密觀察肌肉癥狀 -合理安排劑量合理安排劑量,不

14、宜追求高效而盲目加大劑不宜追求高效而盲目加大劑量量血脂異常的防治他汀以外的調(diào)脂藥物他汀以外的調(diào)脂藥物貝特類貝特類-非諾貝特非諾貝特,苯扎貝特苯扎貝特,吉非貝齊吉非貝齊 煙酸類煙酸類煙酸緩釋制劑煙酸緩釋制劑 膽酸螯合劑膽酸螯合劑(調(diào)脂樹脂類調(diào)脂樹脂類)-考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺,考來(lái)替泊考來(lái)替泊 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布依折麥布 其他其他 -3脂肪酸脂肪酸 普羅布考普羅布考血脂異常的防治貝特類（纖維酸衍生物）貝特類（纖維酸衍生物）Fibratesn藥物、劑量：吉非貝齊每日0.91.2g, 分23次服用；非諾貝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d微粒化非諾貝特0.

15、2/次, 1次/d；苯扎貝特0.2g/次，2-3次/dn目標(biāo)： LDL-C 520或 ，HDL-C1020, TG2050 n適應(yīng)癥：高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥n禁忌證：嚴(yán)重腎病或肝病 n副反應(yīng)：胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高，轉(zhuǎn)氨酶升高n作用：激活過(guò)氧化物酶增生體活化受體(PPAR)，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo A基因的表達(dá)，以及抑制apo C基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。n藥物相互作用：

16、華法令，口服避孕藥，他汀類n聯(lián)合用藥： 樹脂，煙酸, 他汀類血脂異常的防治貝特類的作用機(jī)制PPARPPAR：Peroxisome Proliferator Activated ReceptorPeroxisome Proliferator Activated Receptor過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體SR-B1:BSR-B1:B族族1 1型清道夫受體型清道夫受體肝肝PPAR 非諾貝特非諾貝特脂肪細(xì)胞脂溶脂肪細(xì)胞脂溶肝細(xì)胞游離脂酸攝取肝細(xì)胞游離脂酸攝取Apo CIIIApo CIIApo AI血漿脂蛋白脂酶血漿脂蛋白脂酶游離脂肪酸流游離脂肪酸流胰島素抵抗胰島素抵抗血管細(xì)

17、胞因子生成血管細(xì)胞因子生成肌肉游離脂肪酸攝取肌肉游離脂肪酸攝取肌肉葡萄糖攝取肌肉葡萄糖攝取脂肪酸運(yùn)輸分子脂肪酸運(yùn)輸分子SR-B1逆向運(yùn)輸?shù)鞍啄嫦蜻\(yùn)輸?shù)鞍譌ruchart. Clinician 2000;18;19血脂異常的防治煙酸：煙酸：劑量及用法劑量及用法 - 緩釋煙酸開始緩釋煙酸開始0.5g/晚，晚，5-8周增至周增至1.0g/晚，晚， 以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.52.0g/晚。晚。 - 阿西莫司阿西莫司0.25g/次，次，23次次/d，飯后服用，飯后服用血脂異常的防治n 副反應(yīng)副反應(yīng)n常見(jiàn)副反應(yīng)：常見(jiàn)副反應(yīng)：n面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張n消化不良、

18、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等n嚴(yán)重的副反應(yīng)：嚴(yán)重的副反應(yīng)：n消化性潰瘍消化性潰瘍 n糖耐量降低糖耐量降低n糖尿病惡化糖尿病惡化n增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)n 阿西莫司無(wú)初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引阿西莫司無(wú)初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化起尿酸代謝變化血脂異常的防治膽酸螯合劑膽酸螯合劑劑量及用法：劑量及用法： 考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺 (4g ),(4g ), 劑量：劑量：16-24 g/16-24 g/日日, , 分分 46次次服用服用 考來(lái)替泊考來(lái)替泊 ( 5g ), ( 5g ), 劑量：劑量：20-30 g/20-30 g/

19、日日, , 分分 2 2劑服用劑服用主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng): : 腹脹、消化不良、便秘、胃部不適腹脹、消化不良、便秘、胃部不適干擾華法林、葉酸、他汀類、貝特類和脂干擾華法林、葉酸、他汀類、貝特類和脂 溶性維生素等的吸收溶性維生素等的吸收常用調(diào)脂藥常用調(diào)脂藥膽酸螯合劑膽酸螯合劑血脂異常的防治藥物聯(lián)合調(diào)脂治療藥物聯(lián)合調(diào)脂治療 他汀與依折麥布他汀與依折麥布 他汀與貝特他汀與貝特 他汀與煙酸他汀與煙酸 他汀與膽酸螯合劑他汀與膽酸螯合劑 他汀與他汀與 -3脂肪酸脂肪酸血脂異常的防治1.開始藥物治療時(shí)開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)未

20、達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查月復(fù)查調(diào)整劑量調(diào)整劑量 達(dá)標(biāo)、安全達(dá)標(biāo)、安全2. 48周復(fù)查周復(fù)查 6-12月復(fù)查月復(fù)查降脂治療過(guò)程中的安全性監(jiān)測(cè)血脂異常的防治血脂異常治療的其他措施n外科手術(shù)治療包括部分小腸切除和肝臟移植等，現(xiàn)已基本不用。n基因治療技術(shù)尚不成熟。n透析療法(“洗血”）僅用于極個(gè)別的對(duì)他汀類藥物過(guò)敏或不能耐受者或罕見(jiàn)的純合子家族性高膽固醇血癥患者。血脂異常的防治n住院后立即或小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血脂測(cè)定，并以此作為治療的參考值。n無(wú)論患者的基線TC和LDL-C值是多少，都應(yīng)盡早給予他汀類治療。除非出現(xiàn)禁忌證。n使LDL-C降至1.8mmol/L(70mgdL),或在原有基線上降低40%。急性冠脈綜合征時(shí)的降脂治療血脂異常的防治特殊人群糖尿病糖尿病LDL-C 作為首要治療目標(biāo)：治療目標(biāo)為 LDL-C5.65mmol/L (500/dl)，可小心加用另一種煙酸或貝特以盡快降低 TG。在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類。常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物血脂異常的防治特殊人群老年人老年人老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物治療，老年人常