抗擊HBV耐藥HIV治療和耐藥啟示實用教案

1、HIV和HBV的病毒學特點(tdin)HIVHBV單鏈RNA胞膜病毒部分雙鏈DNA胞膜病毒依靠逆轉(zhuǎn)錄酶復制子代RNA依靠逆轉(zhuǎn)錄酶復制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴細胞，也廣泛存在其它組織中主要感染肝細胞，也存在于其它組織中病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA整合到宿主CD4+T淋巴細胞基因組中長期存在病毒DNA形成穩(wěn)定cccDNA 甚至整合到宿主細胞DNA中長期存在第1頁/共34頁第一頁，共35頁。HIV-1 復制(fzh)周期第2頁/共34頁第二頁，共35頁。HBsAg 被膜部分雙鏈 DNAA(n)感染性HBV病毒顆粒(-)-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADN

2、A 多聚酶逆轉(zhuǎn)錄酶被包裹的前基因組 mRNALai et al., J Med Virol 2000HBV病毒(bngd)的復制周期第3頁/共34頁第三頁，共35頁。HIV和HBV在基因組結構.復制特性和感染(gnrn)有一定的相似性一.聚合酶RT區(qū)同源性高,特別是與dNTP結合的7個保守區(qū)域(包括A-G區(qū)),同源性更高二.二. 具高復制能力,(HIV100億/天, HBV1000億/天)三. 1.病毒多聚酶和單鏈RNA存在,多聚酶無校正功能(gngnng)四. 2.高突變率（105 堿基對/復制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一個堿基對都有可能發(fā)生突變, 同樣,抗病毒治療易產(chǎn)生耐

3、藥五. 3.同一病人中病毒復雜的基因型：準種六. 三. 宿主免疫應答不良形成慢性感染七. 1.相對平衡狀態(tài)：高復制率和高清除率八. 2.HBV和HIV持續(xù)保存在宿主細胞內(nèi)：不能徹底清除或治愈九. 第4頁/共34頁第四頁，共35頁?？笻IV藥物(yow)有多種類型，分別作用于不同的靶位點 NRTI：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (1987) PI：蛋白激酶抑制劑(1995) NNRTI：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(1996) Entry inhibitor：病毒(bngd)黏附抑制劑(2003) CCR5受體阻斷劑 整合酶抑制劑第5頁/共34頁第五頁，共35頁?？笻IV藥物的作用(zuyng)靶位點及新批準

4、的藥物MaturevirusMaraviroc逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑Etravirine蛋白酶抑制劑Darunavir Tipranavir第6頁/共34頁第六頁，共35頁。87919294959697 98 99008889 9001020393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVC目前(mqin)共23種獨特的抗HIV藥物被FDA批準上市APV第7頁/共34頁第七頁，共35頁。目前(mqin)有的抗HIV藥物Nucleoside

5、Analogs 1.ddI, didanosine, VidexEC2.ddC, zalcitabine, Hivid3. AZT, zidovudine, Retrovir4.d4T, stavudine, Zerit5. 3TC, lamivudine, Epivir6.abacavir, Ziagen7.FTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: 8.tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitors9.delavirdine, Rescriptor 10. nevirapine, Viramune

6、11. efavirenz, Sustiva12. etravirine, IntelenceProtease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista

7、+rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress 第8頁/共34頁第八頁，共35頁。HIV耐藥 原發(fā)耐藥：ART治療前存在耐藥株 1. ART治療前,其他治療方案已選擇出單藥或多藥耐藥株 2. 耐藥病毒株的傳播 由于抗HIV藥物廣泛使用(shyng)，在發(fā)達國家已達5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7

8、-6.6% 3 繼發(fā)耐藥：治療過程中由于藥物選擇性壓力存在而篩選出來的耐藥。耐多藥問題較常見。1.Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 6482.SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-6353.Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85第9頁/共34頁第九頁，共35頁。Sec

9、ondary versus Primary (Transmitted) Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimary DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment第10頁/共34頁第十頁，共35頁。中國(zhn u)HIV/AIDS 的原發(fā)耐藥Its as high as 15-27.8% among s ome hig h r is k population (FBD and IDU) 第11頁/共34頁第十一頁，共35頁?？笻IV藥物(yow

10、)的治療l起始HIV基因型耐藥及藥物敏感性分析(如果條件(tiojin)容許)l采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒HAART治療 (聯(lián)合治療)l聯(lián)合用藥方案l2 NRTIs 1 NNRTIl2 NRTIs 1 PIl 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570第12頁/共34頁第十二頁，共35頁。耐藥的檢測(jin c)方法表型耐藥（Phenotyping）在不同藥物濃度下(RT/PI)檢測病毒(bngd)的復制能力。 基因耐藥（Genotyping）檢測病毒(bngd)RT和PI基因突變第13頁/共34頁第十三頁，共35

11、頁。臨床(ln chun)上耐藥的檢測 Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-level resistance to NRTI

12、s or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment options第14頁/共34頁第十四頁，共35頁。HIV聯(lián)合抗病毒治療(zhlio),抗病毒能力明顯增加第15頁/共34頁第十五頁，共35頁。HIV-1 dynamics after interruption of HAART Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replicat

13、ion once drug therapy is withdrawn. OffHAARTHIV抗病毒治療(zhlio)的長期性：終身治療(zhlio)約6070年第16頁/共34頁第十六頁，共35頁。cccDNA完全清除完全清除(qngch)需要多長時需要多長時間間100%100%0%0%直接直接(zhji)(zhji)抗病毒抗病毒免疫免疫(miny)(miny)應答應答HBV DNAHBV DNA維持階段維持階段檢測限檢測限抑制病毒復制抑制病毒復制清除感染肝細胞清除感染肝細胞誘導階段誘導階段核苷類似物核苷類似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB

14、 cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷類似物核苷類似物抗病毒治療耗竭病毒復制模板抗病毒治療耗竭病毒復制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年第17頁/共34頁第十七頁，共35頁。同時加強依從性教育(jioy)和管理 在開始HAARTHAART之前應與病人有充分的交流，讓他們了解治療的必要性、治療后可能出現(xiàn)的不適、堅持規(guī)律(gul)(gul)用藥和服藥后必須進行定期檢測的重要性，以及在發(fā)生任何不適時應及時與醫(yī)務人員聯(lián)系。同時要得到其家屬或朋友的支持，以提高病人的依從性。 第18頁/共34頁第十八頁，共35頁。依從性與治療依從性與治療(zhlio)成功的關成功的關

15、系系70%90-95%95%70-80%80-90%依從性的百分比患者(hunzh)VL低于400拷貝的百分比第19頁/共34頁第十九頁，共35頁。19922008 and beyondIFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2006目前(mqin)只有兩類抗HBV藥物：干擾素和核苷類似物至2008年，共7種抗HBV藥物(yow)被批準第20頁/共34頁第二十頁，共35頁。HBV耐藥問題耐藥問題(wnt)lHBV抗病毒藥物耐藥發(fā)生率抗病毒藥物耐藥發(fā)生率,Lmd治療治療(zhlio)4年年70%左右左右,Ldt 2年年22%

16、,ADV治療治療(zhlio)5年年29%l交叉耐藥問題交叉耐藥問題, 耐藥會影響后續(xù)治療耐藥會影響后續(xù)治療(zhlio)l多藥耐藥問題多藥耐藥問題l原發(fā)耐藥問題？原發(fā)耐藥問題？l耐藥株的傳播及免疫計劃的威脅耐藥株的傳播及免疫計劃的威脅第21頁/共34頁第二十一頁，共35頁。LMVLMV單藥治療單藥治療? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XADVADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS. L

17、ocarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505LMV LMV 耐藥影響后續(xù)治療耐藥影響后續(xù)治療(zhlio)(zhlio)效果效果第22頁/共34頁第二十二頁，共35頁。所以所以(suy)(suy)應重視應重視HBVHBV耐藥管理耐藥管理策略策略 挽救治療(zhlio) 預測耐藥 預防耐藥目前觀念是目前觀念是“耐藥管理耐藥管理(gunl)(gunl)的時間關口的時間關口前移前移”從挽救治療從挽救治療, ,預測耐藥預測耐藥”前移前移”到預防耐藥到預防耐藥第23頁/共34頁第二十三頁，共35頁。PCR雜

18、雜交交(zjio)ALTHBV DNA病毒學突破病毒學突破(tp)臨臨床床(ln chun)耐耐藥藥生化學突破生化學突破612月數(shù)月數(shù)Santantonio et al, 2002時間晚期挽救治療早期挽救治療預測耐藥預防耐藥耐藥管理前移抗病毒藥物治療第24頁/共34頁第二十四頁，共35頁。預防預防(yfng)耐藥勝于治療耐藥耐藥勝于治療耐藥 預測耐藥和挽救治療需要(xyo)準確的HBV DNA監(jiān)測和及時修正治療方案-臨床實際-目前仍在采用晚期挽救治療 耐藥突變可以長期保存-cccDNA存在耐藥突變報道 耐藥突變可能導致與后續(xù)治療藥物的交叉耐藥醫(yī)學界通用原則(yunz)：預防勝于治療第25頁/共

19、34頁第二十五頁，共35頁。如何如何(rh)預防耐藥預防耐藥沒有(mi yu)病毒復制 沒有(mi yu)耐藥發(fā)生 方案方案(fng n)一一.初始單藥治療初始單藥治療,使用強效使用強效和耐藥率和耐藥率 最低的藥物最低的藥物, 獲得最大限度和持獲得最大限度和持續(xù)的病毒抑制續(xù)的病毒抑制方案二方案二.初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療,聯(lián)合兩種療效或作用機制不聯(lián)合兩種療效或作用機制不同藥物同藥物,提高持續(xù)抗病毒的能力提高持續(xù)抗病毒的能力,最大限度的減低最大限度的減低耐藥耐藥(但目前暫不實施但目前暫不實施)第26頁/共34頁第二十六頁，共35頁。HBV聯(lián)合聯(lián)合(linh)抗病毒治目前暫不能實抗病毒治目前暫不能實施施 一一. HBV. HBV藥物：藥物： 目前只針對目前只針對(zhndu)HBV(zhndu)HBV多聚酶一個靶位點多聚酶一個靶位點, ,只有單一的抗只有單一的抗病毒藥物病毒藥物 二二. HBV. HBV聯(lián)合抗病毒治療聯(lián)合抗病毒治療 目前仍無長期良好的臨床數(shù)據(jù)目前仍無長期良好的臨床數(shù)據(jù) 三三. . 其他現(xiàn)實問題其他現(xiàn)實問題: : 1. 1. 費用增加：費用增加：cost-effectivenesscost-effectiveness 2. 2. 交叉耐藥交叉耐藥 3. 3. 聯(lián)合治療聯(lián)合治療, ,