鈣通道阻滯藥與作用于RAS的藥物

1、1、為什么鎮(zhèn)痛藥用于治療內(nèi)臟絞痛時必須合、為什么鎮(zhèn)痛藥用于治療內(nèi)臟絞痛時必須合用阿托品？用阿托品？2、哪些鎮(zhèn)痛藥不能用于分娩止痛、哪些鎮(zhèn)痛藥不能用于分娩止痛? 3、哪些非甾體抗炎藥不具有明顯的抗炎作用、哪些非甾體抗炎藥不具有明顯的抗炎作用?Review 第第17、19、21章章 鈣拮抗藥鈣拮抗藥Calcium antagonists第第18、21章章 作用于腎素作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物血管緊張素系統(tǒng)的藥物Drugs acting on RASThe department of pharmacology： 辛志偉辛志偉目的和要求目的和要求To be master：鈣拮抗藥鈣拮抗藥、血管緊

2、張素轉(zhuǎn)化酶抑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥制藥的藥理作用、臨床應用和不良反應。的藥理作用、臨床應用和不良反應。To be familiar with：硝苯地平硝苯地平、地爾硫卓地爾硫卓、維拉維拉帕米帕米、氟桂嗪氟桂嗪和和ARB的特點。的特點。To be known：其他鈣拮抗藥的特點。：其他鈣拮抗藥的特點。Professional terms：calcium channel blockers，CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil; Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI；captopril；AT1-R blocker

3、s ，ARB第第17、19、21章章 鈣拮抗藥鈣拮抗藥Calcium antagonist【概念與分類】【概念與分類】概念：概念： 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥（calcium channel blocker）：是一類能選擇性阻滯細胞膜鈣）：是一類能選擇性阻滯細胞膜鈣通道，阻滯鈣內(nèi)流的藥物。也稱通道，阻滯鈣內(nèi)流的藥物。也稱鈣拮抗藥鈣拮抗藥（Calcium antagonist）。分類：分類：1987年年WHO的分類的分類鈣拮抗藥鈣拮抗藥 2【作用機理】【作用機理】 阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道抑制鈣內(nèi)流抑制鈣內(nèi)流降低胞內(nèi)游離鈣離子濃度。降低胞內(nèi)游離鈣離子濃度。1、鈣通道類型、鈣

4、通道類型（1）電壓依賴性鈣通道（）電壓依賴性鈣通道（DOC）：主要位于細）：主要位于細胞膜，是鈣通道阻滯藥主要作用的鈣通道。胞膜，是鈣通道阻滯藥主要作用的鈣通道。（2）受體調(diào)控性鈣通道（）受體調(diào)控性鈣通道（ROC）：主要位于細）：主要位于細胞器（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)）膜，胞器（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)）膜，可被內(nèi)流鈣觸發(fā)可被內(nèi)流鈣觸發(fā)而釋放貯存鈣而釋放貯存鈣。鈣拮抗藥鈣拮抗藥 32、L型鈣通道的分子結構與藥物結合點型鈣通道的分子結構與藥物結合點3、鈣通道阻滯藥的作用特點、鈣通道阻滯藥的作用特點：（1）使用（頻率）依賴性：維拉帕米）使用（頻率）依賴性：維拉帕米地爾硫地爾硫卓卓硝苯地平（幾無）硝苯地平（幾無）（2

5、）不同藥物對不同功能態(tài)的通道影響不同）不同藥物對不同功能態(tài)的通道影響不同4、Ca2+i的生理作用的生理作用（1）參與細胞的出胞活動）參與細胞的出胞活動：神經(jīng)遞質(zhì)、細胞：神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、過敏介質(zhì)的釋放及腺體的分泌。因子、過敏介質(zhì)的釋放及腺體的分泌。鈣拮抗藥鈣拮抗藥 4（2）參與各種肌肉的興奮）參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)收縮偶聯(lián)：骨骼肌、：骨骼肌、心肌、平滑肌。心肌、平滑肌。（3）參與心肌電生理的調(diào)節(jié)：）參與心肌電生理的調(diào)節(jié)：主要影響心肌慢主要影響心肌慢反應細胞反應細胞鈣拮抗藥鈣拮抗藥 5【藥理作用】【藥理作用】1、對心臟的作用、對心臟的作用 （3個方面）個方面）（1）抑制心肌作用：）抑制心

6、肌作用：硝苯地平等例外硝苯地平等例外。1）負性肌力作用：同時降低其耗氧量。）負性肌力作用：同時降低其耗氧量。2）負性頻率作用：可降低竇性頻率）負性頻率作用：可降低竇性頻率(與降低慢與降低慢反應細胞反應細胞4相自動除極速度有關相自動除極速度有關) 。3）負性傳導作用：可減慢竇房結、房室結的傳）負性傳導作用：可減慢竇房結、房室結的傳導（與抑制慢反應細胞導（與抑制慢反應細胞0相除極速度有關）。相除極速度有關）。（2）保護缺血心肌作用：擴張血管）保護缺血心肌作用：擴張血管減輕心臟減輕心臟負荷負荷降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量防止心肌因缺血致防止心肌因缺血致鈣超負荷而發(fā)生壞死。鈣超負荷而發(fā)生壞死。（3）逆

7、轉(zhuǎn)心室重構）逆轉(zhuǎn)心室重構：抑制鈣內(nèi)流抑制鈣內(nèi)流減少胞內(nèi)鈣減少胞內(nèi)鈣濃度濃度抑制胞內(nèi)高鈣誘發(fā)的抑制胞內(nèi)高鈣誘發(fā)的Ang等生長因子等生長因子的促生長作用的促生長作用阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構。阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構。 2、松馳平滑肌作用：松馳平滑肌作用：血管（小動脈和冠脈血管（小動脈和冠脈小小靜脈；可逆轉(zhuǎn)血管重構靜脈；可逆轉(zhuǎn)血管重構）支氣管支氣管胃腸、輸胃腸、輸尿管、子宮尿管、子宮鈣拮抗藥鈣拮抗藥 63、抗動脈粥樣硬化作用：、抗動脈粥樣硬化作用：鈣與動脈粥樣硬化病鈣與動脈粥樣硬化病理過程中的平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化有理過程中的平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化有關。關。機制：機制：（1）抑制鈣內(nèi)流）抑制鈣內(nèi)流減

8、輕鈣超載引起的動脈壁損減輕鈣超載引起的動脈壁損害。害。（2）抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成）抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成增增加血管順應性。加血管順應性。（3）抑制脂質(zhì)過氧化）抑制脂質(zhì)過氧化保護血管內(nèi)皮細胞。保護血管內(nèi)皮細胞。鈣拮抗藥鈣拮抗藥 7鈣拮抗藥鈣拮抗藥 8（4）硝苯地平尚可增加細胞內(nèi)）硝苯地平尚可增加細胞內(nèi)cAMP提高溶提高溶酶體酶和膽固醇酯的水解活性酶體酶和膽固醇酯的水解活性促進動脈壁促進動脈壁脂蛋白代謝脂蛋白代謝降低胞內(nèi)膽固醇水平。降低胞內(nèi)膽固醇水平。4、對血細胞的作用、對血細胞的作用（1）紅細胞：抑制鈣內(nèi)流）紅細胞：抑制鈣內(nèi)流抑制磷脂酶抑制磷脂酶減少減少膜磷脂水解膜磷脂水解

9、穩(wěn)定紅細胞膜，降低其脆性。穩(wěn)定紅細胞膜，降低其脆性。（2）血小板：地爾硫卓可抑制）血小板：地爾硫卓可抑制TXA2產(chǎn)生和產(chǎn)生和ADP、Adr、5-HT等對血小板的激活等對血小板的激活抑制抑制血小板聚集血小板聚集（3）抑制肥大細胞脫顆粒和中性白細胞的激活抑制肥大細胞脫顆粒和中性白細胞的激活5、改善腎功能作用、改善腎功能作用（1）擴張腎血管）擴張腎血管增加腎血流量，而不降低腎增加腎血流量，而不降低腎小球的濾過率小球的濾過率（2）抑制腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運）抑制腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運排鈉利尿排鈉利尿6、其他作用、其他作用 （1）抑制腺體分泌：胰島素、促皮質(zhì)激素、促）抑制腺體分泌：胰島素、促皮質(zhì)激素、促性腺

10、激素、促甲狀腺激素、催產(chǎn)素、加壓素、性腺激素、促甲狀腺激素、催產(chǎn)素、加壓素、腎上腺素、醛固酮、胃液、唾液、淚液。腎上腺素、醛固酮、胃液、唾液、淚液。鈣拮抗藥鈣拮抗藥 9鈣拮抗藥鈣拮抗藥 10（2）抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放：抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放：NA、Ach等等（3）抑制細胞因子及過敏介質(zhì)釋放）抑制細胞因子及過敏介質(zhì)釋放鈣拮抗藥鈣拮抗藥 11【臨床應用】【臨床應用】1、心臟疾病、心臟疾病（1）心絞痛：為常用藥，不同藥物對不同類型）心絞痛：為常用藥，不同藥物對不同類型的心絞痛療效可不一樣。的心絞痛療效可不一樣。（2）心律失常：）心律失常：對房室結折返及后除極觸發(fā)活對房室結折返及后除極觸發(fā)活動所致的室上性心動過

11、速效果良好動所致的室上性心動過速效果良好。常用維拉。常用維拉帕米。帕米。（3）肥厚型心肌?。和ㄟ^改善左室順應性，緩）肥厚型心肌?。和ㄟ^改善左室順應性，緩解其舒張期充盈障礙而發(fā)揮作用。維拉帕米較解其舒張期充盈障礙而發(fā)揮作用。維拉帕米較常用。常用。（4）心功不全：通過擴張血管，減輕心臟負荷）心功不全：通過擴張血管，減輕心臟負荷而改善心功。可用硝苯地平。但而改善心功?？捎孟醣降仄?。但其臨床價值其臨床價值尚有待考查尚有待考查。2、血管疾病、血管疾?。?）高血壓）高血壓：為一線藥。療效：二氫吡啶類為一線藥。療效：二氫吡啶類(適用于較重者適用于較重者)維拉帕米和地爾硫卓維拉帕米和地爾硫卓(適用于適用于輕中

12、度者輕中度者)。伴冠心病者宜選硝苯地平；。伴冠心病者宜選硝苯地平；伴腦伴腦血管病者宜選尼莫地平；血管病者宜選尼莫地平；伴過速型心律失常伴過速型心律失常者宜選維拉帕米。者宜選維拉帕米。（2）肺動脈高壓：常用硝苯地平。）肺動脈高壓：常用硝苯地平。鈣拮抗藥鈣拮抗藥 12鈣拮抗藥鈣拮抗藥 13（3）外周血管痙攣性疾?。撼Ｓ孟醣降仄?。）外周血管痙攣性疾病：常用硝苯地平。（4）腦血管疾病：可用于防治因蛛網(wǎng)膜下腔出）腦血管疾?。嚎捎糜诜乐我蛑刖W(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦梗塞及因腦缺血而引血引起的腦血管痙攣、腦梗塞及因腦缺血而引起的突發(fā)性耳聾、偏頭痛等。常用尼莫地平、起的突發(fā)性耳聾、偏頭痛等。常用尼莫地平

13、、氟桂利嗪等。氟桂利嗪等。3、其它疾病、其它疾?。?）預防動脈粥樣硬化）預防動脈粥樣硬化（2）輔助治療支氣管哮喘）輔助治療支氣管哮喘（3）治療）治療食管賁門失馳緩癥食管賁門失馳緩癥（4）輔助治療胃腸絞痛）輔助治療胃腸絞痛鈣拮抗藥鈣拮抗藥 14（5）治療早產(chǎn)、痛經(jīng)）治療早產(chǎn)、痛經(jīng)（6）減緩腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性：多用）減緩腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性：多用維拉帕米。維拉帕米?！倔w內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】吸收：吸收：口服快而完全，但因首過效應強，口服快而完全，但因首過效應強，生物利生物利用度多較低（用度多較低（60）。分布：分布：血漿蛋白結合率較高（血漿蛋白結合率較高（80），體內(nèi)分），體內(nèi)分布較廣

14、。布較廣。消除：主經(jīng)肝代謝，尿中原形藥物消除：主經(jīng)肝代謝，尿中原形藥物-SH或或-POOH，故含羧基的藥物作用較強而持久。，故含羧基的藥物作用較強而持久。2、分類、分類Drugs acting on RAS 6（1）按藥物所含必需基團分）按藥物所含必需基團分1）含）含-SH類：卡托普利等類：卡托普利等2）含）含-COOH類：依那普利、雷米普利、培朵普類：依那普利、雷米普利、培朵普利、貝那普利等利、貝那普利等3）含）含-POOH類：福辛普利等類：福辛普利等（2）按體外活性分）按體外活性分1）活性藥：卡托普利、賴諾普利等）活性藥：卡托普利、賴諾普利等2）前藥（）前藥（prodrug）：依那普利、福

15、辛普利等多）：依那普利、福辛普利等多數(shù)藥物數(shù)藥物Drugs acting on RAS 7【藥理作用】【藥理作用】基本作用：抑制基本作用：抑制ACE抑制抑制Ang形成及緩激肽形成及緩激肽降解降解1、降低血壓、降低血壓2、保護血管內(nèi)皮細胞、保護血管內(nèi)皮細胞3、抗心肌缺血與保護缺血心肌、抗心肌缺血與保護缺血心肌4、增敏胰島素受體、增敏胰島素受體【臨床應用】【臨床應用】1、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對伴、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對伴心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。Drugs acting on RAS 82、慢性心衰及心肌梗死：對、慢性心衰及心肌

16、梗死：對CHF為一線藥，可為一線藥，可降低死亡率，改善生活質(zhì)量，改善預后，延長降低死亡率，改善生活質(zhì)量，改善預后，延長壽命；對壽命；對MI可改善血流動力學和器官灌流，可改善血流動力學和器官灌流，防止并發(fā)心衰，降低死亡率。防止并發(fā)心衰，降低死亡率。3、糖尿病腎病和其他腎病、糖尿病腎病和其他腎?。嚎稍雒魴C體對胰島可增敏機體對胰島素的敏感性，阻止腎功惡化，改善腎功，減少素的敏感性，阻止腎功惡化，改善腎功，減少尿蛋白。尿蛋白?！静涣挤磻俊静涣挤磻?、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸收快的藥物。收快的藥物。Drugs acting on RAS 92、刺

17、激性干咳：可能與肺中緩激肽、刺激性干咳：可能與肺中緩激肽、PGs、P物物質(zhì)蓄積有關。常見，為被迫停藥的主要原因。質(zhì)蓄積有關。常見，為被迫停藥的主要原因。吸入色甘酸二鈉可緩解。吸入色甘酸二鈉可緩解。3、高血鉀：與抑制醛固酮分泌有關，嚴重腎功、高血鉀：與抑制醛固酮分泌有關，嚴重腎功不良者禁，禁與留鉀利尿藥合用。不良者禁，禁與留鉀利尿藥合用。4、低血糖：與增敏胰島素有關。、低血糖：與增敏胰島素有關。5、腎功能損害：與舒張腎小球出球小動脈，降、腎功能損害：與舒張腎小球出球小動脈，降低腎灌注壓，減少腎小球濾過率有關。多見于低腎灌注壓，減少腎小球濾過率有關。多見于雙側腎動脈狹窄或硬化者。雙側腎動脈狹窄或硬

18、化者。6、致畸作用：孕婦禁用；脂溶性高者可經(jīng)乳汁、致畸作用：孕婦禁用；脂溶性高者可經(jīng)乳汁Drugs acting on RAS 10 排泄，哺乳婦忌用。排泄，哺乳婦忌用。7、血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽及其代謝物有關。、血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽及其代謝物有關。多見于唇、舌、口腔、鼻部；偶見于喉部，多見于唇、舌、口腔、鼻部；偶見于喉部，但可致命，一旦出現(xiàn)應停藥。但可致命，一旦出現(xiàn)應停藥。8、-SH引起的不良反應：味覺障礙、皮疹、白引起的不良反應：味覺障礙、皮疹、白細胞減少等。不含細胞減少等。不含-SH者一般不產(chǎn)生。者一般不產(chǎn)生?！境Ｓ盟幬铩俊境Ｓ盟幬铩靠ㄍ衅绽ㄍ衅绽╟aptopril）; 依那

19、普利（依那普利（enalapril）；）；賴諾普利（賴諾普利（lisinopril）; 貝那普利貝那普利（benazepril）；福新普利（）；福新普利（fosinopril）Drugs acting on RAS 11第第3節(jié)節(jié) 血管緊張素受體拮抗藥血管緊張素受體拮抗藥AT1-R blockers，ARB【藥理作用】【藥理作用】 選擇性阻斷選擇性阻斷AT1-R【臨床應用】【臨床應用】 不能耐受不能耐受ACEI的高血壓、充血的高血壓、充血性心衰（目前己成為了一線藥）性心衰（目前己成為了一線藥）【不良反應】【不良反應】 因不影響緩激肽代謝，故除不因不影響緩激肽代謝，故除不引起刺激性干咳、血管神經(jīng)

20、性水腫外，與引起刺激性干咳、血管神經(jīng)性水腫外，與ACEI相似。相似?！境Ｓ盟幬铩俊境Ｓ盟幬铩?SummaryCCB1、基本作用：阻斷胞膜電壓依賴鈣通道、基本作用：阻斷胞膜電壓依賴鈣通道2、用途：心血管疾??；腦血管疾??；其它、用途：心血管疾?。荒X血管疾??；其它3、最重要的不良反應：低血壓、心臟抑制。最重要的不良反應：低血壓、心臟抑制。ACEI and ARBACEI與與ARB的比較的比較Questions1、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應用和不、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應用和不良反應良反應?2、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氟桂嗪、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氟桂嗪和有何主要特點和有何主要

21、特點? 3、ACEI和和ARB各自有哪些藥理作用、臨床應各自有哪些藥理作用、臨床應用和不良反應用和不良反應? To prepare Lessonsfor Next ClassChapter 17Anti-arrythmic drugs(抗心律失常藥抗心律失常藥)WHO對鈣拮抗藥的分類對鈣拮抗藥的分類(1987年年)The mechanism of CCBVOC：電壓依賴性：電壓依賴性鈣通道鈣通道ROC：受體調(diào)控性：受體調(diào)控性鈣通道鈣通道RyRs：ryanodine受受體鈣釋放通道體鈣釋放通道IP3Rs：IP3受體鈣釋受體鈣釋放通道放通道Ca2+Ca2+iCa2+ROC: RyRs IP3Rs內(nèi)

22、質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)CCB生理效應生理效應VOC電壓依賴性鈣通道的亞型電壓依賴性鈣通道的亞型亞型亞型存在部位存在部位鈣電流特性鈣電流特性阻斷劑阻斷劑持續(xù)時間持續(xù)時間激活電壓激活電壓電導電導L各種可興奮細胞各種可興奮細胞長長高高較大較大苯烷胺類、二氫吡苯烷胺類、二氫吡啶類、苯丙噻氮卓啶類、苯丙噻氮卓類、鎘離子類、鎘離子 T心臟、神經(jīng)心臟、神經(jīng)短短低低小小氟桂嗪、氟桂嗪、sFTX、鎳、鎳離子離子N神經(jīng)神經(jīng)短短高高 -CTX-GNIA、鎘、鎘離子離子P小腦蒲氏細胞小腦蒲氏細胞長長高高 -CTX-MVIIC, -Aga-IVAQ小腦顆粒細胞小腦顆粒細胞R神經(jīng)神經(jīng)目前使用的鈣通道阻滯藥主要阻斷目前

23、使用的鈣通道阻滯藥主要阻斷L型鈣通道。型鈣通道。L L型鈣通道的分子結構型鈣通道的分子結構 ( (示意示意) )二氫吡啶類二氫吡啶類結合位點結合位點 1 2 細胞膜細胞膜細胞膜細胞膜Ca2+苯烷胺類苯烷胺類結合位點結合位點苯硫卓類苯硫卓類結合位點結合位點Out sideIn side鈣通道的功能態(tài)與藥物作用鈣通道的功能態(tài)與藥物作用維拉帕米維拉帕米地爾硫卓地爾硫卓硝苯地平硝苯地平三個代表藥對心絞痛的療效三個代表藥對心絞痛的療效藥物藥物穩(wěn)定型穩(wěn)定型不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型變異型變異型硝苯地平硝苯地平地爾硫卓地爾硫卓維拉帕米維拉帕米+常用鈣通道阻斷藥常用鈣通道阻斷藥類別類別特點特點主要用途主要用途藥物藥物主

24、擴周主擴周圍血管圍血管的藥物的藥物擴周圍血管擴周圍血管作用強，抑作用強，抑制心臟作用制心臟作用弱弱高血壓、周圍血高血壓、周圍血管痙攣性疾病、管痙攣性疾病、心功不全、心絞心功不全、心絞痛等痛等硝苯地平硝苯地平、氨氯地平、氨氯地平、尼群地平尼群地平、非洛地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、伊拉地平、尼卡地平、尼索地平等尼索地平等主要抑主要抑制心臟制心臟的藥物的藥物抑制心臟作抑制心臟作用強，擴周用強，擴周圍血管作用圍血管作用弱弱心律失常、肥厚心律失常、肥厚性心肌病、心絞性心肌病、心絞痛等痛等維拉帕米維拉帕米、地爾硫卓、地爾硫卓、哌克昔林、普尼拉明等哌克昔林、普尼拉明等主擴腦主擴腦血管的血管的藥物藥物

25、擴張腦血管擴張腦血管作用較強，作用較強，其它作用較其它作用較弱弱腦血管痙攣性疾腦血管痙攣性疾病或腦缺血性疾病或腦缺血性疾病病尼莫地平尼莫地平、桂利嗪、桂利嗪、氟氟桂利嗪桂利嗪等等三個重要藥物的藥效學特點三個重要藥物的藥效學特點抑制心臟作用：維拉帕米地爾硫卓硝苯地平抑制心臟作用：維拉帕米地爾硫卓硝苯地平擴張血管作用：硝苯地平維拉帕米地爾硫卓擴張血管作用：硝苯地平維拉帕米地爾硫卓維拉帕米兼有中度阻斷維拉帕米兼有中度阻斷 -R和和5-HT受體作用。受體作用。The mechanism of ACEI and ARBAngiotensinogenReninAngAng糜酶旁路糜酶旁路ACE激肽原激肽原緩