酮洛芬的工藝合成

1、酮洛芬的工藝合成1產(chǎn)品簡(jiǎn)介1.1 中英文名稱，分子式，結(jié)構(gòu)式名稱：酮洛芬英文名：ketoprofe化學(xué)名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3結(jié)構(gòu)式:COOH1.2 物化性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或幾乎無(wú)臭。在甲醇中極易溶，在 乙膛、丙酮或乙醴中 易溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)約93 96 Co為芳基烷酸類化合物。1.3 用途常用的非番體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有抗炎，解熱，鎮(zhèn)痛作用。1.4 前景分析酮洛芬為一種強(qiáng)效非番體抗炎藥，是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的高效解熱， 鎮(zhèn)痛藥物。 對(duì)風(fēng)濕，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊髓炎，痛風(fēng)等疾病有良好的效果。隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，酮洛芬藥物生產(chǎn)技術(shù)不斷提升，酮洛芬行業(yè)發(fā)展

2、迅速。與此有關(guān)的藥物如： 酮洛芬貼劑，酮洛芬緩釋膠囊，酮洛芬分散片等藥物得到廣泛的生產(chǎn)應(yīng)用。國(guó)內(nèi)企 業(yè)為了獲得更大的利潤(rùn)收益，在生產(chǎn)規(guī)模和產(chǎn)品質(zhì)量上不斷提高，與之相關(guān)的核心生產(chǎn)技術(shù)應(yīng)用與研發(fā)成為業(yè)內(nèi)企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。技術(shù)工藝的優(yōu)劣直接決定企業(yè)的 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，相應(yīng)的酮洛芬合成的工藝流程不斷地得到進(jìn)一步的改進(jìn)和提高。2合成方法2.1 第一種合成方法(1)合成原理以苯甲酸為起始原料，經(jīng)澳化、Friedel-crafts 反應(yīng)、Grignard反應(yīng)制得3乙 ?；酵?，再經(jīng)Darzens反應(yīng)制得酮基布洛芬。(2)合成所需要的原料苯甲酸，鐵粉，澳,五氯化磷，無(wú)水三氯化鋁，鎂粉，醇鈉的乙醇溶液，氯乙酸乙 酯

3、乙月青，無(wú)水四氫吠喃 生產(chǎn)工藝，包括原料的用料比例，反應(yīng)條件等。第一步：3-澳苯甲酸的制備在干燥的四頸瓶中，加入 73.2 g(0.6 mol) 化合物苯甲酸、4g還原鐵粉，于 100 c150c攪拌0.5h ,滴加18 mL(0.35 mol)澳，加畢攪拌1 h,追加4g鐵粉和 18 mL澳，于150c攪拌2h后，冉于260c攪拌3h,將產(chǎn)物溶于稀堿中，過(guò)濾后， 用鹽酸酸化使其析出晶體，重結(jié)晶，干燥得白色粉末固體第二步：3-澳二苯甲酮的制備在干燥的三頸瓶中，依次加入化合物 3-澳苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷 59.8(0.333mol)及無(wú)水苯187.5mL,于80c攪拌回流2

4、 h,用冰鹽浴冷卻至5c以下， 緩慢加入無(wú)水三氯化鋁71.9g(0.95mol)，溫度控制在10c以下，約1h加完，在45 60c攪拌回流5 h,冷至室溫后，將反應(yīng)液傾入冰(500g)和濃鹽酸(200mL的混 合液中，分出有機(jī)層，水層用苯提取(100mL< 2).合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫 鈉溶液200mL和水( 200mL< 2)洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，常壓回收溶劑，得淡 黃色固體70g。第三步：3-乙酰基二苯酮的制備滴加在干燥的四頸瓶中，依次加入鎂粉 1g,無(wú)水四氫吠喃25mL和少許碘粒.加 熱攪拌至60100c時(shí)，11g (0.04 mol)化合物3-澳二苯甲酮和無(wú)水四氫

5、吠喃 35mL 的混合液，加畢，攪拌2.5h,冷至室溫，滴加乙月青55mL(0.086mol)和無(wú)水四氫吠 喃15mL的混合液，加畢攪拌4h,回流3h,減壓回收溶劑，力口 20%fc酸100mL回流 3h,放置過(guò)夜，加入三氯甲烷100 mL,攪拌，靜置，分出有機(jī)層，依次用飽和碳酸 氫鈉溶液(100mL< 2)和飽和氯化鈉溶液(100mL< 2)洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥， 回收溶劑后，得黃色液體10g。第四步：酮洛芬的制備在三頸瓶中將11.2g (0.05mol)化合物3-乙?；酵?g(0.05mol)氯乙酸 乙酯溶于50mL乙醇中，邊攪拌邊滴加醇鈉的乙醇溶液 30 mL,回流

6、2h,加入30%5 氧化鈉溶液40mL攪拌2h,用鹽酸調(diào)至pH5,回流1h,加重銘酸鉀和硫酸的水溶液 (1 ： 4),滴至變綠為止.用苯-石油醴(V： V=3： 10)萃取上述液，分出有機(jī)層，-石油醴重結(jié)晶，得白色晶體7g。減壓回收溶劑，得黃棕色油狀物，放置固化，用苯 (4)工藝流程圖(5)產(chǎn)率計(jì)算，成本核算：收率為60%2.2 第二合種成方法(1)合成原理酮洛芬的合成方法常以月青乙基二苯甲酮為原料，經(jīng)濃硫酸水解制(2)合成所需要的原料：月青乙基二苯甲酮、乙二醇、氫氧化鉀、鹽酸、丙酮(3)生產(chǎn)工藝，包括原料的用料比例，反應(yīng)條件等。第一步：酮洛芬粗品的合成在三口燒瓶中投入月青乙基二苯甲酮5g和乙

7、二醇5mL加熱攪拌使之完全溶解。 在燒杯中加入3g氫氧化鉀，加入5mL屯化水，攪拌至溶解完全。待月青乙基二苯甲酮溶 液升溫至150C ,將配好的氫氧化鉀溶液倒入反應(yīng)器中控制溫度 150c反應(yīng)45min,原 料全部轉(zhuǎn)化為K鹽，待反應(yīng)液冷卻，加入60mL屯化水稀釋，繼續(xù)攪拌，待用。用試 劑鹽酸將制得的K鹽水溶液;pH調(diào)至89,加入0.5g活性炭，攪拌加熱30min,趁熱 過(guò)濾；配置0.5 mol/L的鹽酸水溶液150mL將濾液緩慢滴加到稀鹽酸溶液中，并攪 拌，先慢后快直至滴加結(jié)束。將析出的固體過(guò)濾，濾餅放入烘箱干燥，得粗產(chǎn)物5.3go第二步：產(chǎn)品純化將所得的粗產(chǎn)品溶于10mlM酮，攪拌直至全部溶解

8、，加入0.5g活性炭，加熱脫 色30min,趁熱過(guò)濾。(4)工藝流程圖皓7甘一茶田幅(5)產(chǎn)率計(jì)算，成本核算：收率達(dá) 99.1%。2.3第三種合成方法(1)合成原理以3-氟甲基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過(guò)Friedel -C rafts、單甲基化、水解3 步得酮洛芬。NH2I.CLCHzCooPr-i2.NaOH3.HCL4.K2Cr2O7/H2SO4(6)(2)合成所需要的原料對(duì)硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化俊，亞硫酰氯，苯，氯化鋁，碳酸鉀 等。(3)生產(chǎn)工藝，包括原料的用料比例，反應(yīng)條件等第一步：5-( 2-甲基-1,3-二嗯烷-2-基)-7-苯基苯并c異嗯唾(3)的制備對(duì)硝基苯乙酮(100

9、g,0.6mol)苯(500ml)、乙二醇(120ml, 2.2mol)、對(duì)甲苯 磺酸(1.5g , 7.9mmol)回流帶水15h,加入苯(100ml),靜置30min,下層(醇層)趁 熱用苯(20ml)提取，合并苯層，減壓回收苯后降至35C,加入含氫氧化鈉(124g) 的95%乙醇(500ml),攪拌，30min內(nèi)于45c滴加苯乙月青(74ml, 0.6mol),滴畢，于 5760c反應(yīng)7h,室溫靜置過(guò)夜。攪拌下加水(350ml ) 后繼續(xù)攪拌30min,過(guò)濾， 濾餅用水洗至中性，80c干燥后得到淺黃色固體(3)。第二步：2-氨基-5-乙?；郊淄?4)的制備3(50g, 0.2mol)

10、、95% 乙醇(400ml)和36%鹽酸(8ml , 0.1mol)升溫至 6070 C, 保溫?cái)嚢?0min后降至40c以下，力口6080目鐵粉(47g, 0.9mol),緩慢升溫回流反 應(yīng)2h,降至70C,用固體氫氧化鈉(約3.7g)調(diào)至pH 7.27.5,趁熱過(guò)濾，濾液減壓 回收乙醇后降至室溫析晶，過(guò)濾，濾餅用少量乙醇和水洗后于80c烘干，得黃色固體 4 (39.1)g 。第三步：3-乙酰基二苯甲酮(5)的制備4(26.0g , 0.1mol)溶于乙醇(60ml)和濃硫酸(14ml) , 15c攪拌下慢慢加入亞 硝酸鈉(8.5g , 0.1mol)的水溶液(100ml),裝上冷凝器后緩慢

11、升溫，有大量氨氣逸 出，改水浴為油浴、回流裝置為分儲(chǔ)裝置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽溫達(dá)80c時(shí)停止。降溫后用苯(50ml)提取，用少量水和5%氫氧化鈉溶液洗后再用水洗至中性。無(wú) 水氯化鈣干燥后常壓蒸除溶劑，減壓收集152156c/30Pa儲(chǔ)份，得淺黃色液體5g。第四步：酮洛芬的合成(6)的制備在裝有冷凝管、機(jī)械攪拌器的500m匚頸燒瓶中，加入3-苯甲?；?a-甲基苯乙 月青50g(0.212mol)、冰醋酸50mL 49蜥酸?§液100mL徽硫酸：水=1:1), 攪拌升溫并保持在125-130度之間回流4.5h后，逐漸降至40度加入水150mL，冷卻至室溫后加 甲苯50mL,攪拌后，靜

12、置分層，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取50mL< 2,合并有機(jī)相。有 機(jī)相水洗至中性，用10%KOH溶液調(diào)至pH值> 10以上，靜置分層，回收甲苯，水相 用活性炭脫色后過(guò)濾,濾液先用36%乙酸調(diào)至中性，再用10嘛酸調(diào)至pHfi< 2,析出 白色固體，干燥得粗品50.5g定純度為98.5% ,用苯，石油醴重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得 白色固體(6),稱重48.9g。(4)工藝流程圖3優(yōu)缺點(diǎn)評(píng)價(jià)第一種合成方法：反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，易操作 ，產(chǎn)率高，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。第二種合成方法：本工藝以月青乙基二苯甲酮為原料，經(jīng)堿性條件下水解得酮洛 芬反應(yīng)時(shí)間從10h縮短為1h,副反應(yīng)少，原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率達(dá)

13、溫度過(guò)低反應(yīng) 速率偏低，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，能耗較大，溫度過(guò)高，有明顯的自身縮合副產(chǎn)物生成(高 于150c就有明顯的副產(chǎn)物生成)溶劑對(duì)該反應(yīng)有著重要的影響乙二醇溶解性及反應(yīng) 性較好，且乙二醇與水互溶，后處理非常簡(jiǎn)便，本方法可以供工業(yè)化生產(chǎn)。第三種合成方法：新甲基化試劑碳酸二甲酯為代替?zhèn)鹘y(tǒng)的CH3I , CH3Br , ( CH3)2SO舒甲基化試劑，副產(chǎn)物少，有利于產(chǎn)物的分離純化；同時(shí)避免了 CH3I, CH3Br, (CH3)2SO4勺劇毒性，反應(yīng)條件溫和，改善了工作環(huán)境；以3-氟甲基苯甲酸為起始 原料，經(jīng)Friede l-C rafts反應(yīng)、a-單甲基化，水解3步反應(yīng)制得酮洛芬，合成路線 短、收率高、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，適合大生產(chǎn)。總體來(lái)說(shuō)第三種合成方法較好。4酮洛芬的紅外表征圖譜在酮洛芬紅外光譜中在1600-1700/cm有二重峰為酮洛芬的N-H伸縮振動(dòng)區(qū)5參考文獻(xiàn)1陳芬兒，張文文.酮洛芬的合成J.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991, 22(8):334-335.2陳芬兒，張文文，董恩蓮.酮洛芬的合成改進(jìn)方法J.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)