PKPD在抗菌藥物中的運(yùn)用

1、PK/PDPK/PD在抗菌藥物中的運(yùn)用在抗菌藥物中的運(yùn)用臨床藥學(xué)科 段曉紅背景 全球耐藥菌增多全球耐藥菌增多 后抗生素時代的到來后抗生素時代的到來 抗菌藥物使用不合理抗菌藥物使用不合理 減少和預(yù)防耐藥菌減少和預(yù)防耐藥菌 合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物 優(yōu)化抗菌藥物治療策略優(yōu)化抗菌藥物治療策略 以以PK/PD理論指導(dǎo)抗菌藥物的使用理論指導(dǎo)抗菌藥物的使用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療- -合理選用藥物抗菌藥物的選擇 感染部位：肺部、顱內(nèi)、腹腔、泌尿、膽道等 覆蓋病原體的抗感染藥物 抗菌譜/組織穿透/耐藥性/安全性/費(fèi)用優(yōu)化PK/PD考慮生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功

2、能聯(lián)合不全其他因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 PK/PDPK/PD相關(guān)的參數(shù)uPK（pharmacokinetic）藥物代謝動力學(xué)/ PD（pharmacodynamic ）藥效學(xué)uCmax：峰濃度uTmax：達(dá)峰時間uAUC：濃度-時間曲線（曲線下面積）uVd：表觀分布容積（藥物達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，與藥物的脂溶 性及蛋白結(jié)合率密切相關(guān)）uT1/2：消除半衰期uCL：清除率：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈PK/PDPK/PD相關(guān)的參數(shù) MBC：最低殺菌濃度 MPC：防耐藥突變濃度 MSW：耐藥突變選擇窗 MIC90：90%抑菌范圍 MIC50：半數(shù)

3、抑菌范圍 TMIC：血藥濃度MIC的持續(xù)時間 T%MIC：血藥濃度MIC占2次給藥間隔時間的百分比 PAE：抗生素后效應(yīng) PAE在設(shè)計合理給藥方案時具有重要參考價值： a、適當(dāng)延長給藥間隔時間；b、改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法 。（但不同藥物之間又有區(qū)別）藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度) AUC24h(藥時曲線下面積藥時曲線下面積) T1/2(半衰期半衰期 ) Vd(表觀分布容積表觀分布容積) CL(清除率清除率)藥效學(xué)藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度) MPC(防耐藥突變濃度

4、防耐藥突變濃度) PAE(抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)) PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMICPK/PDPK/PD相關(guān)的參數(shù)基于MIC/MPCMIC/MPC的PK/PDPK/PD研究基于MIC的抗菌藥物PK/PD的研究，以敏感菌為目標(biāo)，著眼于治愈病人?；贛PC的抗菌藥物PK/PD的研究，以耐藥突變菌為目標(biāo)，著眼于阻止耐藥?？咕幬锏腜K/PDPK/PD分類時間依賴性抗菌藥物血藥濃度4-5個MIC時，增加濃度不增加殺菌效果。 一般來說TMIC大于給藥間隔的4060%時，臨床療效較好。但不同的藥物各有不同?？偹幜坎蛔?，增加給藥次數(shù)。 頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）頭孢哌酮舒巴坦（舒

5、普深）增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更好，所有給藥方式中給予3g q6h ivd，TMIC的時間最長，其次是3g q8h ivd。哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：背景：針對針對470株株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種各種給藥方給藥方式的式的效果。效果。目的目的：計算達(dá)到計算達(dá)到50%TMIC *的可能性，研究的可能性，研究最佳最佳給藥給藥方方式。式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007碳青霉烯類（長PAE）美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時的臨床效果比較MI

6、C: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h%TMIC 43.91% 45.77%治療結(jié)果治療結(jié)果美美 平平P P值值0.5g, q6h0.5g, q6h（3636例）例）1g, q8h1g, q8h（3939例）例）體溫正?；钑r間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000l兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。l5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)

7、的各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期 美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05） 有效率與1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.碳青霉烯類（長PAE）理論上可以延長給藥時間，但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間可以得到更好的治療效果，因此現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時推薦美羅培南滴注持續(xù)時間3小時，亞胺培南2小時，或者泵入給藥。美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時時的血藥濃度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy,

8、2003; 23(8): 988-91. 達(dá)到達(dá)到TMIC的概率的概率%（TA%）點(diǎn)滴時間（小時）點(diǎn)滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌82.585.189.193.4碳青霉烯類（長PAE）美平1g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點(diǎn)滴給藥時的40%

9、TMIC達(dá)到概率 %（TA%） 對銅綠假單胞菌美平1g，點(diǎn)滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。3小時點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素膠囊、克拉霉素、阿奇霉素（具有PAE）此類藥物從分類上基本屬于時間依賴性抗菌藥物，藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素），療效評價參數(shù)為TMIC，TMIC為4050時可以獲得理想的療效，需要每日分次給藥。 新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)，能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低，組織半衰期較長（72h），并且有較長的PAE，PK/PD參數(shù)為

10、AUC/MIC，可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。給藥方案的優(yōu)化增加給藥次數(shù)延長滴注時間/采用持續(xù)靜脈滴注考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度多數(shù)半衰期僅1h左右的-內(nèi)酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的TMIC濃度依賴性抗菌藥物對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，與時間關(guān)系不大。殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。多數(shù)藥物具有較長的PAE。喹諾酮類Cmax/MIC和AUC/MIC為預(yù)測其療效的重要參數(shù)當(dāng)Cm

11、ax/MIC8或者AUC/MIC100時，該類藥物細(xì)菌學(xué)療效較好多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長的PAE和較高的組織濃度多數(shù)給藥方案為日劑量分1-2次給藥此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株環(huán)丙沙星半衰期短，每日一次給藥不良反應(yīng)多，一日多次給藥喹諾酮類lMPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度l實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍l應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.喹諾酮類肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MICAUC24/MIC比值氨基糖苷類 主要PK/PD參數(shù)為CmaxMIC，在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax ，從而使CmaxMIC比值增大，提高臨床療效。 一日一次給藥可以減少耳毒性，因攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程。此類藥物的PAE也具有濃度依賴性。 低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類時間依賴并具有明顯PAEPAE 萬古霉素 時間依賴性抗菌藥物，有較長的PAE和半衰期，以AUC/MIC為參數(shù)預(yù)測萬古霉素的抗菌療效更合適。 萬古霉素治療指南推薦初始給藥劑量：1520mg/kg，1次/812h，包括肥胖患