靶向給藥系統(tǒng)

1、靶向給藥系統(tǒng)誕生于 20世紀70年代，是一種新的制劑技術(shù)和工藝，是指藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃集定位于靶組織，靶器官，靶細胞的給藥系統(tǒng)。靶向給藥系統(tǒng)也是一種藥物載體系統(tǒng)，具有將藥物選擇性的傳輸并釋放于靶組織.靶器官或者靶細胞，使靶區(qū)藥物濃度增大，降低其他非靶部位濃度以減少毒副作用的特性 1 。靶向制劑最初只指向狹義的抗癌制劑 ， 隨著研究的深入，研究領(lǐng)域的拓寬，從給藥途徑，靶向?qū)Ｒ恍约疤匦头矫娑加型黄菩赃M展 ， 靶向制劑發(fā)展成為一切具有靶向性的制劑 2 。1 靶向給藥系統(tǒng)的分類靶向給藥系統(tǒng)最初的定義是狹窄的，專指具有抗癌作用的一些制劑，隨著新工藝設(shè)備的使用，優(yōu)秀載體物質(zhì)和輔料的誕生及應(yīng)用

2、，靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展迅猛。傳統(tǒng)的藥物分類方式已經(jīng)不能明晰的分別這些藥物制劑的種類，現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的分類簡述如下（表1）。表1靶向給藥系統(tǒng)的分類分類方式實例載體脂質(zhì)體、微球、 微囊、 納米粒、納米囊、給藥途徑口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系多靶向部位 肝靶向給藥系統(tǒng)、 肺靶向給藥系統(tǒng)、 骨髓、靶向動力被動靶向給藥系統(tǒng)、主動靶向給藥系統(tǒng)、I靶向性機制生物物理靶向給藥系統(tǒng)、生物化學靶向給藥系統(tǒng)、：重靶向給藥系統(tǒng)等2 靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計理論靶向給藥系統(tǒng)與其他的制劑類型相比最突出的特點是具有靶向性。該系統(tǒng)的靶向機制可以分為生物物理靶向、生物化學靶向、生物免疫靶向及雙重、多重靶向。根據(jù)這些靶向理論可

3、以設(shè)計出基于不同機制的靶向給藥系統(tǒng)2 。211生物物理學特性設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)生物物理靶向是根據(jù)機體的組織生理學特性對不同大小微粒的滯留性不同，選擇性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位釋放藥物而發(fā)揮療效。Brused等3通過實驗證實未經(jīng)修飾的100200 nm的微粒系統(tǒng)進入血液循環(huán)后很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）巨噬細胞從血液中清除，最終達到肝Kupfer細胞溶酶體中，而50100 nm納米粒系統(tǒng)能進入肝實質(zhì)細胞中； 50 nm微粒則能透過肝臟內(nèi)皮細胞或者通過淋巴傳遞到脾臟或者骨髓。730 dm微?？梢员环螜C械濾阻而攝取 ； 10 nm微?？梢宰铚诿氀艽?，達到肝臟，臟和荷瘤器官中?；谶@種原理，

4、可以將藥物制成不同大小的納米粒子實現(xiàn)對于不同器官組織的生物物理靶向，或者將藥物包裹于可生物降解的生物相容性高分子納米粒子中，以實現(xiàn)緩釋與生物物理靶向。212生物化學靶向理論設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)生物化學靶向是根據(jù)藥物微?；蛘咚幬镙d體微粒表面電荷、表面疏水性質(zhì)和表面吸附大分子的不同，可以達到不同的器官以實現(xiàn)靶向性而設(shè)計。根據(jù)藥物微粒表面吸附大分子的不同可以達到不同器官，以實現(xiàn)主動靶向給藥。Pino等4 研究表明，內(nèi)皮血竇腔面富含糖殘基，用外源凝集素試驗證明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺 N2乙酰半乳糖胺殘基，而內(nèi)皮外膜無上述糖殘基，因此利用糖殘基與血紅蛋白，免疫球蛋白特異結(jié)合的特性實現(xiàn)骨髓的主動

5、靶向給藥。根據(jù)藥物微粒表面電荷的不同也可以實現(xiàn)靶向給藥。De2 Byuyn等5證明內(nèi)皮細胞血竇面存在唾液酸及一對神經(jīng)氨酸, 而該陰酶不敏感的未知陰性離子,實驗發(fā)現(xiàn),在微粒被攝取的內(nèi)皮細胞周圍無唾液酸存在離子物質(zhì)濃度顯著升高,揭示這種局部高濃度可能與內(nèi)皮細胞攝取血循環(huán)中的微粒進入骨髓有關(guān)。213 生物免疫靶向理論設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)生物免疫靶向是利用生物的受體、免疫機能而設(shè)計的靶向給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用或者抗體與配體結(jié)合的特性,實現(xiàn)向細胞的靶向運輸。在肝病的靶向給藥研究中,Morell 等 6 發(fā)現(xiàn)哺乳動物肝實質(zhì)細胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受體（ASGP2 R） , 該受體可以專一的

6、識別以半乳糖為端基的糖蛋白,以這類糖蛋白為載體,或者將此糖蛋白結(jié)合到高分子載體的表面,就可以將藥物靶向至肝實質(zhì)細胞 ,主動向肝溶酶體細胞轉(zhuǎn)運,而受體重新回到細胞膜,發(fā)生受體循環(huán),可以重復(fù)利用。ASGP2 R 介導(dǎo)系統(tǒng)對肝有較高的親和性,且肝臟吸收迅速。該類大分子可模擬去唾液酸糖蛋白 ,達到肝靶向的目的。在肝非實質(zhì)細胞中還存在甘露糖受體,甘露糖基化的蛋白作為其配體可以與其結(jié)合,基于這種原理,可以利用甘露糖受體設(shè)計出靶向至肝非實質(zhì)細胞的給藥系統(tǒng)。 抗原抗體的結(jié)合實質(zhì)上是抗原表位與抗體超變區(qū)中抗原結(jié)合點之間的結(jié)合。由于兩者在化學結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型上呈互補關(guān)系,所以抗原與抗體的結(jié)合具有高度的特異性。利用抗

7、原抗體特異性結(jié)合的特性,以抗體作為靶向給藥載體通過注射途徑將藥物運送到靶區(qū)部位也是基于生物免疫靶向理論設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)。214 多重靶向理論設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)多重靶向指的是利用以上介紹的靶向理論設(shè)計的具有兩個或兩個以上靶向機制的靶向給藥系統(tǒng)。該靶向給藥系統(tǒng)往往具有更加專一的靶向性。 3 靶向給藥系統(tǒng)的靶向源動力靶向給藥系統(tǒng)按靶向源動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、前體靶向制劑等。這些制劑的源動力各不同。311 被動靶向的源動力及作用機制被動靶向即自然靶向,它的靶向源動力來自于機體的正常生理活動。在被動靶向系統(tǒng)中,藥物以微粒（乳劑、脂質(zhì)體、微囊、 微球等 ）為載體通過正常的生理過程運送至肝、脾

8、、肺等器官。被動靶向制劑的作用機制為:網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）具有豐富的吞噬細胞，可將一定大?。ㄖ睆?113Wm）的微粒作為異物攝取于肝、 脾;較大直徑（730Wm）微粒不能濾過毛細血管床，被機械截留于肺部；而直徑 50nm 微?？梢酝ㄟ^毛細血管末梢進入骨髓。一般的微粒給藥系統(tǒng)都具有被動靶向給藥的性能 3 。312 主動靶向的源動力及作用機制主動靶向是指藥物載體表面經(jīng)修飾后, 藥物微粒不被單核吞噬系統(tǒng)識別,或其連接有特殊的配體,使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合。主動靶向的源動力在于微粒表面的特殊性質(zhì),使其能夠逃避單核吞噬系統(tǒng)的作用,而被靶組織、靶器官或者靶細胞識別。主動靶向給藥系統(tǒng)的作用機制為:通過周

9、密的生物識別設(shè)計,如抗體識別、受體識別、免疫識別等將藥物導(dǎo)向特異的識別靶。所以有人形象地將主動靶向給藥系統(tǒng)稱為“ 藥物導(dǎo)彈”7 。 抗體識別是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官。受體識別是因為體內(nèi)某些組織和器官中存在一些特殊的受體,能選擇性地識別具有特異性的配體 ,利用受體與配體的專一性結(jié)合,將藥物與配體共價結(jié)合制成共軛物,或者在藥物載體上連接受體所能識別的配體。313 前體靶向的源動力及作用機制前體靶向即活性藥物衍生成的藥理惰性物質(zhì)的前體藥物 ,前體藥物能在體內(nèi)的靶器官或靶組織經(jīng)化學反應(yīng)或酶反應(yīng),使藥理惰性物質(zhì)再生為活性的母體藥物而僅在靶器官或靶組織發(fā)揮正常的藥理作用,在非

10、靶組織則不能。前體靶向的源動力在于不同器官或組織的特異的化學反應(yīng)或酶反應(yīng)的選擇作用。4 靶向給藥系統(tǒng)靶向性的影響因素靶向制劑之所以具有特定器官的靶向性,主要由于制成靶向給藥系統(tǒng)的微粒在機體內(nèi)部受到物理和生理的作用而有選擇地聚集于肝、脾、 肺和淋巴等組織器官中。靶向給藥系統(tǒng)的靶向性受體受生理因素及載藥微粒粒徑及表面性質(zhì)的影響。411 體內(nèi)生理因素對靶向給藥的影響體內(nèi)生理因素主要是巨噬細胞的吞噬作用 8 。單核巨噬細胞系統(tǒng)對微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)理素( IgG、 補體 Cb3 或纖維連結(jié)蛋白 fibrinectin) 和巨噬細胞上的有關(guān)受體完成。吸附調(diào)理素的微粒粘附在巨噬細胞的表面,然

11、后通過內(nèi)在的生化作用被巨噬細胞攝取。412 載藥微粒粒徑及表面性質(zhì)對靶向給藥系統(tǒng)的影響微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度,同時決定了吞噬的途徑和機制。例如,用戊二醛處理過的紅細胞容易受IgG的調(diào)理，從而通過Fc受體被迅速吞噬；用N2乙基順丁烯二酰亞胺處理過的紅細胞則受Cb3 因子的調(diào)理,以最少的膜受體接觸被吞噬。有親水表面的微粒不易受調(diào)理也就較少被吞噬而易濃集于肺部;如果親水性表面吸附免疫球蛋白,使其表面具有疏水性則容易被巨噬細胞吞噬而作用向于肝部;帶負電荷的微粒zeta 電位的絕對值越大,靜脈注射后越易為肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)滯留而靶向于肝部;帶正電荷的微粒則易被肺部毛細血

12、管截留而靶向于肺部。微粒表面接有配體則可以逃避單核吞噬系統(tǒng)的吞噬作用,靶向到具有相應(yīng)受體的細胞或組織。5 典型的靶向給藥系統(tǒng)511 脂質(zhì)體脂質(zhì)體是磷脂質(zhì)分子在水溶液中排列成封閉式多雙分層小球狀新型藥物載體,也稱類脂小球或人工細胞。20 世紀 60 年代初 ,Banham 首先發(fā)現(xiàn)并制備了脂質(zhì)體。70 年代,人們開始將脂質(zhì)體作為藥物的載體并用于控制藥物的釋放,脂質(zhì)體可將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的超微型球狀載體制劑。可作為抗癌藥物、抗寄生蟲等藥物載體,具有靶向性,還可增加藥物穩(wěn)定性或起控釋作用。其具有制備簡單、無毒、 無免疫原性、易實現(xiàn)藥物靶向性等特點而日益受到人們的重視。51111 脂質(zhì)

13、體的分類根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同,可將脂質(zhì)體分為不同的種類。主要有以下幾種:單室脂質(zhì)體，粒彳至 25 nm;多室脂質(zhì)體，粒徑通常 5Wm;大多孔脂質(zhì)體 ，粒徑 (0113 ±0106) m;多相脂質(zhì)體 ，粒彳仝01252m;修飾脂質(zhì)體 ，粒徑01255m。51112 脂質(zhì)體實現(xiàn)靶向給藥的原理脂質(zhì)體可以通過被動靶向和主動靶向作用實現(xiàn)靶向給藥。被動靶向:指將表面未經(jīng)任何修飾的脂質(zhì)體包裹藥物注入體內(nèi),脂質(zhì)體由于其粒徑大小的因素,具有聚集于某些組織的趨勢,從而實現(xiàn)不同組織的靶向給藥。如將未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射,很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所攝取,集中在肝、脾、肺、淋巴結(jié)、骨髓等部位,因而實現(xiàn)靶向給藥。如果將

14、脂質(zhì)體經(jīng)肌肉或皮下注射,則有80%儲存于注射部位,而皮膚外用脂質(zhì)體則能進入角質(zhì)層深部,甚至表皮下方的真皮層,利于在局部形成較高濃度的藥物,增強藥物在局部的活性,這對于皮膚外用制劑的研制有非常重要的意義 9 。主動靶向:指在脂質(zhì)體雙層膜上接上抗體、受體配體、糖殘基、激素等歸巢裝置( homingdevices)作用于特定的靶器官或靶細胞，并釋放出藥物包被而產(chǎn)生作用。通過被動靶向作用實現(xiàn)靶向給藥的脂質(zhì)體主要有免疫脂質(zhì)體、受體脂質(zhì)體兩大類。免疫脂質(zhì)體:即單克隆抗體修飾的脂質(zhì)體,它通過抗原2 抗體反應(yīng)將脂質(zhì)體結(jié)合至特定的靶細胞或器官而實現(xiàn)靶向給藥 Park 等 10 將脂質(zhì)體阿霉素與具有腫瘤靶向性an

15、ti2 HER2 單克隆抗體相連接對大鼠體內(nèi)的腫瘤進行治療,其實驗結(jié)果證明,阿霉素免疫脂質(zhì)體與單純的阿霉素相比,具有提高抗腫瘤效果及減少全身藥物毒性,提高了藥物的治療指數(shù)即對腫瘤的靶向性。受體介導(dǎo)靶向脂質(zhì)體:即受體脂質(zhì)體,利用受體與配體特異性相互作用將配體標記的脂質(zhì)體靶向引導(dǎo)至具有配體特異性受體的細胞、組織或器官。Gijsens 等 11 合成了轉(zhuǎn)鐵蛋白標記的PEG2 脂質(zhì)體,用以包裹光敏劑AlPcS4 傳遞至 Hela 細胞 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)比單獨用PEG2 脂質(zhì)體傳遞效率要高 10 倍 ,即該脂質(zhì)體具有明顯的靶向性。此外,尚有一些特殊性質(zhì)的脂質(zhì)體用于靶向給藥系統(tǒng) ,如熱敏脂質(zhì)體、pH 敏感脂質(zhì)體

16、、磁性脂質(zhì)體等多種特殊脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)。51211 作為靶向給藥系統(tǒng)納米粒的載體材料作為靶向給藥系統(tǒng)的納米粒,其制備材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分為蛋白類(白蛋白、明膠和植物蛋白)和多糖類(纖維素和淀粉及其衍生物、 海藻酸鹽、殼多糖和脫乙酰殼多糖等) , 如按來源則可分為動物來源和植物來源的高分子。多糖類天然高分子材料殼聚糖目前已經(jīng)有研究者將其制作為納米顆粒并包裹藥物“多柔比星 ” (DOX) 。共聚焦成像表明該粒子是通過內(nèi)吞途徑進入細胞內(nèi),并在細胞內(nèi)釋放DOX 。蛋白質(zhì)類高分子載體材料主要包括動物源蛋白如牛血清白蛋白、明膠等,是最早用于靶向給藥系統(tǒng)載體材料的蛋白質(zhì) 14 。蛋白類高分子均易于代謝,并能以相對非專一的形式包埋藥物。因此,可用于生物降解納米顆粒的制備。此外,蛋白分子中的大量功能團(氨基和羧基等)有利于將藥物分子專屬性地連接到納米顆粒表面