第2章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(2)

1、 第二章第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) 第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (first-order kinetics) 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1、屬一級(jí)速率消除的藥物，每、屬一級(jí)速率消除的藥物，每單位時(shí)間內(nèi)消除的百分比不變，單位時(shí)間內(nèi)消除的百分比不變， t1/2不變不變 2、血漿衰減規(guī)律的微分方程：、血漿衰減規(guī)律的微分方程： dC/dt = -keC 3、多數(shù)藥物都按此規(guī)律消除、多數(shù)藥物都按此規(guī)律消除 4、C的指數(shù)是的指數(shù)是1故又稱一級(jí)動(dòng)力故又稱一級(jí)動(dòng)力消除消除dC/dt = -keC 將上式積分得將上式積分得 Ct = C0e-ket

2、上式以常用對(duì)數(shù)表示：上式以常用對(duì)數(shù)表示： logCt = ket/2.303+logC0 根據(jù)根據(jù) 斜率斜率 ke/2.303求出求出ke，根據(jù)回歸方程求出該直線的截距根據(jù)回歸方程求出該直線的截距 即為即為 logC0 二零級(jí)動(dòng)力學(xué)二零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero order kinetics) 零級(jí)速率消除的特點(diǎn)：零級(jí)速率消除的特點(diǎn)： 1、屬零級(jí)速率消除的藥物、每單位、屬零級(jí)速率消除的藥物、每單位時(shí)間內(nèi)（不論血漿濃度高低）消除恒定的時(shí)間內(nèi)（不論血漿濃度高低）消除恒定的量量 t1/2隨血藥濃度增加而延長(zhǎng)隨血藥濃度增加而延長(zhǎng) 2、零級(jí)動(dòng)力學(xué)其微分方程式為：零級(jí)動(dòng)力學(xué)其微分方程式為： dC/dt= -kdC

3、/dt= -k0 0 積分方程式：積分方程式： C Ct t= k= k0 0t+Ct+C0 0 先以零級(jí)消除，再以一級(jí)消除 例如飲酒（苯妥英、水楊酸）過(guò)量例如飲酒（苯妥英、水楊酸）過(guò)量時(shí)，一般常人只能以每小時(shí)時(shí)，一般常人只能以每小時(shí)10ml10ml乙醇恒速乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以消除。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 三、混合消除三、混合消除按按MichaelisMenten方程式表述：方程式表述： 式中式中C為藥物濃度，為藥物濃度，Vmax為最大消除速率為最大消除速率，Km為米氏常數(shù)。為米氏常數(shù)。當(dāng)當(dāng)KmC 時(shí)，時(shí)，C

4、可略去不計(jì)可略去不計(jì)此時(shí)此時(shí) dc/dt= -VmaxC/Km， 即即 Vmax/Km ke 當(dāng)當(dāng)CKm時(shí)，時(shí)， Km可略去不計(jì)可略去不計(jì) 此時(shí)此時(shí) dc/dt=-Vmax CKmCVmax dtdC 第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系 一、單次給藥的藥時(shí)曲線下面積一、單次給藥的藥時(shí)曲線下面積 1 1、藥時(shí)曲線下面積（、藥時(shí)曲線下面積（AUCAUC） AUCAUC0-0-則是藥物從零時(shí)至原形藥則是藥物從零時(shí)至原形藥物全部消除時(shí)的藥時(shí)曲線下總面積物全部消除時(shí)的藥時(shí)曲線下總面積 按下式推算按下式推算 AUCAUC00A/A/B/ B/ 梯形面積法梯形面積法 求求AUC0t

5、2、 藥藥-時(shí)曲線意義時(shí)曲線意義 藥藥-時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小 降段的坡度：消除快的藥物，下降降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦坡度大；消除慢的藥物，則較平坦 Cmax的高低和的高低和Tmax的長(zhǎng)短，反映的長(zhǎng)短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 給藥劑量可影響藥給藥劑量可影響藥-時(shí)曲線的形態(tài)時(shí)曲線的形態(tài)二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，臨床采用臨床采用多次給藥時(shí)，體內(nèi)藥物總量隨

6、給藥次數(shù)逐多次給藥時(shí)，體內(nèi)藥物總量隨給藥次數(shù)逐漸增加，藥物經(jīng)漸增加，藥物經(jīng)4-5個(gè)個(gè)t1/2可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的濃度的94%和和97% 。 體內(nèi)消除藥量和進(jìn)入體內(nèi)藥量相等、體內(nèi)消除藥量和進(jìn)入體內(nèi)藥量相等、體內(nèi)藥量不再增加體內(nèi)藥量不再增加 Css 藥物達(dá)藥物達(dá)Css的時(shí)間僅決定于藥物的的時(shí)間僅決定于藥物的 t1/2 口服間歇給藥，根據(jù)口服間歇給藥，根據(jù)D F （給藥間（給藥間隔時(shí)間）可計(jì)算隔時(shí)間）可計(jì)算Css 計(jì)算公式：計(jì)算公式：CssFD/CL 達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間fss是穩(wěn)態(tài)濃度的分?jǐn)?shù)是穩(wěn)態(tài)濃度的分?jǐn)?shù))f-log(1-3.32tNss1/2剩余剩余率率按速率消除藥物消除

7、量及累積量與按速率消除藥物消除量及累積量與t1/2間的關(guān)系間的關(guān)系 第六節(jié)第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 一、消除半衰期一、消除半衰期（half life，t1/2） t1/2 ：是血漿藥物濃度下降一半所需：是血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。的時(shí)間。 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2是恒定是恒定值。與值。與C高低無(wú)關(guān)。高低無(wú)關(guān)。t1/2長(zhǎng)短僅取決于長(zhǎng)短僅取決于ke 值值的大小。的大小。 血藥濃血藥濃度的對(duì)度的對(duì)數(shù)值與數(shù)值與時(shí)間作時(shí)間作圖，可圖，可得一條得一條下行直下行直線（指線（指數(shù)衰減）數(shù)衰減） 計(jì)算公式：計(jì)算公式：logCt = logC0 ke/

8、2.303 t t = logC0 / Ct 2.303/ke 因因t1/2 時(shí)的時(shí)的 Ct = 1/2 C0 （ t 是半衰期，是半衰期，t1/2） t1/2 = log22.303/ke = 0.3012.303/ke = 0.693/ke t1/2 = 0.693/Ke Ke = 0.693/t1/2臨床意義臨床意義： 根據(jù)根據(jù)t1/2確定給藥時(shí)間，一般等于或確定給藥時(shí)間，一般等于或接近該藥的接近該藥的t1/2 。 若毒性小可加大劑量、給藥間隔可長(zhǎng)若毒性小可加大劑量、給藥間隔可長(zhǎng)于于t1/2 。 毒性大、治療指數(shù)小的可采用靜脈毒性大、治療指數(shù)小的可采用靜脈滴注。滴注。 估算達(dá)估算達(dá)Css

9、時(shí)間時(shí)間和停藥后藥物從體和停藥后藥物從體內(nèi)基本消除時(shí)間。內(nèi)基本消除時(shí)間。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期的計(jì)算：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期的計(jì)算： Ct0tC0 當(dāng)當(dāng)Ct/C0 1/2時(shí)，此時(shí)時(shí)，此時(shí)t為消除半衰期，為消除半衰期， t1/2 0.5C0/0 零級(jí)動(dòng)力學(xué)的血漿消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)的血漿消除t1/2和血漿初始濃度和血漿初始濃度成正比，即給藥劑量大時(shí)成正比，即給藥劑量大時(shí)t1/2延長(zhǎng)。延長(zhǎng)。 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量，調(diào)整給藥劑量給藥速度消除速度給藥速度消除速度體內(nèi)藥物蓄積體內(nèi)藥物蓄積 二、清除率（二、清除率（CL） 指單位時(shí)間內(nèi)，從體

10、內(nèi)清除表觀分布指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血漿中容積的部分，即每分鐘有多少毫升血漿中所含藥量被機(jī)體清除所含藥量被機(jī)體清除， CL是一個(gè)恒定值是一個(gè)恒定值（單位用（單位用LhLh-1-1） CL是肝臟、腎和其它器官清除藥物的是肝臟、腎和其它器官清除藥物的總和?？偤?。 故也稱血漿清除故也稱血漿清除 （單位（單位mlminkg-1或或Lkg-1h-1 ）。）。 計(jì)算公式：計(jì)算公式：CLA /AUC0- （ 或或CLVdKe 或或0.693Vdt1/2 或或 CLFD/AUC） 如計(jì)算出的是某一器官在每單位時(shí)間內(nèi)能如計(jì)算出的是某一器官在每單位時(shí)間內(nèi)能將多少容積血漿中的

11、藥物清除，則稱為該器官將多少容積血漿中的藥物清除，則稱為該器官清楚率，清楚率， 如肝清除率（如肝清除率（CLH）、腎清除率（）、腎清除率（CLR） 臨床意義：臨床意義： 醫(yī)生可跟據(jù)肝或腎功能適當(dāng)調(diào)醫(yī)生可跟據(jù)肝或腎功能適當(dāng)調(diào)整劑量。整劑量。 三、表觀分布容積三、表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd） （Vd）Vd是指靜脈注射一定量是指靜脈注射一定量(A)藥物，藥物，待分布平衡后，按此時(shí)的血漿濃度在體內(nèi)待分布平衡后，按此時(shí)的血漿濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。分布時(shí)所需體液容積。 計(jì)算公式：計(jì)算公式：Vd=A/C0 影響因素影響因素： 1 1、年齡、性別

12、、疾病、年齡、性別、疾病 如如正常正常人給人給地高辛地高辛0.5mg0.5mg時(shí)其血漿濃度時(shí)其血漿濃度為為0.78ng/ml0.78ng/ml，VdVd為為64L64L。 心衰病人如同樣的心衰病人如同樣的0.50.5m mg g地高辛在地高辛在70kg70kg中年中年 體內(nèi)產(chǎn)生體內(nèi)產(chǎn)生1ng1ngm1m1的血漿濃度和的血漿濃度和500L500L的分布容積。的分布容積。 2 2、血漿蛋白結(jié)合率、血漿蛋白結(jié)合率 3 3、組織蛋白的結(jié)合量、組織蛋白的結(jié)合量臨床意義臨床意義： 根據(jù)藥物根據(jù)藥物Vd，計(jì)算產(chǎn)生期望的血漿濃度，計(jì)算產(chǎn)生期望的血漿濃度所需的給藥量。所需的給藥量。 根據(jù)根據(jù)Vd估計(jì)藥物的分布范

13、圍。血藥估計(jì)藥物的分布范圍。血藥濃度越高，濃度越高，Vd越??；反之，越??；反之，Vd越大越大 Vd5L時(shí)藥物主要分布在血漿；時(shí)藥物主要分布在血漿； Vd10-20L藥物分布在全身體液；藥物分布在全身體液； Vd40L藥物分布在全身組織器官；藥物分布在全身組織器官； Vd100L藥物集中分布在特定組織、藥物集中分布在特定組織、器官或大范圍（骨、脂肪）；器官或大范圍（骨、脂肪）； 分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。 四、四、 生物利用度生物利用度(bioavailability F) 經(jīng)任何途徑給予一定量藥物后到達(dá)全經(jīng)任何途徑給予一定量藥物后到達(dá)全身血液循環(huán)內(nèi)的藥物的百分率稱

14、生物利用身血液循環(huán)內(nèi)的藥物的百分率稱生物利用度。度。 F=A/D100% 用藥量（用藥量（D）、體循環(huán)的藥物總量（）、體循環(huán)的藥物總量（A） 靜脈注射的靜脈注射的F可達(dá)可達(dá)100%， 口服則小于口服則小于100%。 絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度F=口服等量藥物口服等量藥物AUC 100%靜注等量藥物靜注等量藥物AUCF=受試藥受試藥AUC 100%標(biāo)準(zhǔn)藥標(biāo)準(zhǔn)藥AUC相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度不同廠不同廠家、批家、批號(hào)、劑號(hào)、劑型、溶型、溶解度解度生物利生物利用度也用度也不同）不同） 生生物物等等效效性性三種制劑三種制劑的生物利的生物利用度比較用度比較F F（AUCAUC）相等，但相等，但T

15、Tpeakpeak及及 C Cmaxmax不等不等 第七節(jié)第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化 一、維持量一、維持量 (maintenance dose, Dm) 能使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治能使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍的藥物劑量。療濃度范圍的藥物劑量。 計(jì)算公式：給藥速度計(jì)算公式：給藥速度CLCss/F 或給藥速度或給藥速度CL靶濃度靶濃度/F 維持量（維持量（ Dm ） Dm（MTC-MEC）Vd 緊急情況可采用負(fù)荷量緊急情況可采用負(fù)荷量(loading dose,D1),即首次劑量加大，然后再給予維持量。即首次劑量加大，然后再給予維持量。 二、負(fù)荷量：二、負(fù)

16、荷量：(loading dose, Dl) 立即達(dá)到有效血藥濃度所需要的劑量立即達(dá)到有效血藥濃度所需要的劑量稱負(fù)荷量（稱負(fù)荷量（DL），負(fù)荷量等于），負(fù)荷量等于2倍的維持倍的維持量。量。當(dāng)當(dāng) 為為 t t1/21/2 D Dl l = D = Dm m/1-e/1-e-0.693-0.693 = D/0.5 = 2Dm = D/0.5 = 2Dm靜脈給藥負(fù)荷量計(jì)算公式：靜脈給藥負(fù)荷量計(jì)算公式： Dl = Css x Vd = RA/Ke = 1.44t1/2RA使用負(fù)荷量時(shí)缺點(diǎn)：使用負(fù)荷量時(shí)缺點(diǎn)： 對(duì)特別敏感病人可能會(huì)突然產(chǎn)生毒對(duì)特別敏感病人可能會(huì)突然產(chǎn)生毒性濃度性濃度 如是如是t1/2,較長(zhǎng)的藥物，在