阿托伐他汀鈣國內(nèi)注冊文件-申報資料(CTD格式)

1、阿托伐他汀鈣 申報資料第 1 頁 共 14 頁目 錄3.2.S.1 基本信息基本信息.23.2.S.1.1 藥品名稱.23.2.S.1.2 結(jié)構(gòu).23.2.S.1.3 理化性質(zhì).23.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息.23.2.S.2.1 生產(chǎn)商.23.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制.33.2.S.2.3 物料控制.73.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制.73.2.S.2.5 工藝驗證和評價.83.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā).83.2.S.3. 特性鑒定特性鑒定.93.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì).93.2.S.3.2 雜質(zhì).93.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制原料藥的質(zhì)量控制.10

2、3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).103.2.S.4.2 分析方法.113.2.S.4.3 分析方法的驗證.113.2.S.4.4 批檢驗報告.12阿托伐他汀鈣 申報資料第 2 頁 共 14 頁3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù).123.2.S.5 對照品對照品.123.2.S.6 包裝材料和容器包裝材料和容器.123.2.S.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性.123.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié).123.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案.133.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總.13阿托伐他汀鈣 申報資料第 3 頁 共 14 頁3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱中文名稱：阿托伐他汀鈣

3、 英文名稱：Atorvastatin Calcium 化學(xué)名稱：calcium (3R,5R)-7-2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoate CAS 號：134523-03-83.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C66H68Ca2F2N4O10 分子量：1195.4197264 手性中心：具有 2 個手性碳3.2.S.1.3 理化性質(zhì)性狀：白色或類白色粉末，無色，無味，稍有吸濕性。溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，幾乎溶于水，乙酸

4、乙酯，乙醚和環(huán)己烷。熔點或沸點；比旋度：-9-7干燥失重：3%6%3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商（1）供應(yīng)商信息：生產(chǎn)商重慶康施恩化工有限公司地址重慶市九龍坡區(qū)科園四街 70 號標(biāo)準(zhǔn)廠房 IJ 座 4 樓康施恩聯(lián)系電話+86(023)68549356阿托伐他汀鈣 申報資料第 4 頁 共 14 頁傳真號碼+86(023)68442044（2）生產(chǎn)廠址生產(chǎn)商重慶康施恩化工有限公司地址重慶市九龍坡區(qū)科園四街 70 號標(biāo)準(zhǔn)廠房 IJ 座 4 樓康施恩聯(lián)系電話+86(023)68549356傳真號碼+86(023)684420443.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖

5、：第一步，合成中間體 M-4：4-氟-2-甲基-1-氧丙基-氧代-N,-二苯基苯丁酰胺（簡稱M-4） ；第二步，側(cè)鏈 ATS-9 的合成：以 R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（ATS-9） ；第三步：在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入 ATS-9 與特戊酸反應(yīng)，再升溫反應(yīng)。阿托伐他汀鈣 申報資料第 5 頁 共 14 頁（2）工藝描述：1. 中間體 M-4 的合成以苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺為原料，以異丙醇為溶劑，在碳酸鉀的作用下，得到高純度的中間體 M-4。第一工序中所用的物料名稱分子式分子

6、量級別投料量投料比苯乙酰氯氟苯氯化鋁溴三氯甲烷異丁酰乙酰苯胺碳酸鉀異丙醇操作：（描述詳細(xì)操作程序） 2. 側(cè)鏈 ATS-9 的合成 第 1 步：以氯代乙酰乙酸乙酯為原料，用生物催化的方式同樣得到了 ee 值99%的手性中間體，阿托伐他汀鈣 申報資料第 6 頁 共 14 頁第二工序第 1 步中所用的物料名稱分子式分子量級別投料量投料比氯代乙酰乙酸乙酯生物催化酶氯化氫操作：（描述詳細(xì)操作程序） 第 2 步：以 R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，通過 LDA(二異丙基氨基鋰)脫質(zhì)子縮合，再經(jīng) NaBH4選擇性還原生成順式二醇化合物，經(jīng)雙羥基保護(hù)后，再以雷尼鎳(Raney-Ni)還原氰基得到

7、 ATS-9. 第二工序第 2 步中所用的物料名稱分子式分子量級別投料量投料比R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯乙酸叔丁酯二異丙基氨基鋰硼氫化鈉甲磺酸雷尼鎳氫氣甲醇氨氣阿托伐他汀鈣 申報資料第 7 頁 共 14 頁操作：（描述詳細(xì)操作程序） 3. 阿托伐他汀鈣粗品生成及精制M-4 與 ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氫呋喃(411.1)為混合溶劑，在 90 條件下反應(yīng) 20 h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。將阿托伐他汀鈣粗品溶于適量的水、乙酸乙酯中，用液氨調(diào)節(jié) pH 值約為 8，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次調(diào) pH 值為 8，加熱攪拌 2h，冷卻至 30-35 ，分

8、離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過濾、萃取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌過濾，在30-35 下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。第三工序所用的物料名稱分子式分子量級別投料量投料比正庚烷甲苯四氫呋喃新戊酸甲醇?xì)溲趸c乙酸乙酯液氨阿托伐他汀鈣 申報資料第 8 頁 共 14 頁醋酸鈣操作：（描述詳細(xì)操作程序） 回收再利用：部分溶劑的回收再利用，擁有控制標(biāo)準(zhǔn)及驗證資料支持不影響產(chǎn)品質(zhì)量；粗品合成工序中的中間體 M-4 處理后回收再利用，處理后檢驗控制，以及相關(guān)驗證數(shù)據(jù)。返工（Reprocessing）：必要時某些工序，例如回流工序，可能會進(jìn)行返工操作，擁有相應(yīng)的驗證支持?jǐn)?shù)據(jù)。再加工（R

9、eworking）：不會進(jìn)行再加工操作（由于此操作涉及將不合格品再加工使其合格。）各個工序產(chǎn)品的收率中間體收率范圍中間體 M-4側(cè)鏈 ATS-9阿托伐他汀鈣粗品阿托伐他汀鈣（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表主要設(shè)備的型號，代碼及技術(shù)參數(shù)。（4）列表給出擬大生產(chǎn)的批量范圍：kg（g）/批。3.2.S.2.3 物料控制 （1）按照工藝工序順序，列明生產(chǎn)中用到的起始物料（苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺，氯代乙酰乙酸乙酯） 。起始物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供上述物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原廠標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)） ，包括項目、檢測方法和可接受限度。阿托伐他汀鈣 申報資料第 9 頁 共 14 頁提供其制備工藝資料。詳述各

10、物料的質(zhì)量控制分法。（2）提供反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度） 。詳述各物料的質(zhì)量控制分法。3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 本品工藝包含 3 步關(guān)鍵步驟：第一步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，例如 AlCl3以及碳酸鉀濃度的控制，溫度，反應(yīng)時間；反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及方法規(guī)程。并包含各批次檢驗結(jié)果匯總。第二步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，使用生物催化酶應(yīng)特別注意反應(yīng)溫度，保持其活性。反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及方法

11、規(guī)程。并包含各批次檢驗結(jié)果匯總。第三步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，正庚烷-甲苯-四氫呋喃混合溶劑的比例，以及粗品精制過程中溫度，結(jié)晶時間的控制。反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及方法規(guī)程。并包含各批次檢驗結(jié)果匯總。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 工藝驗證已按照 3.2.S.2.2 所述工藝開展，或計劃開展，生產(chǎn)工藝完全按照申報工藝，生產(chǎn)環(huán)境符合 GMP 要求，相關(guān)系統(tǒng)及設(shè)施，設(shè)備均完成確認(rèn)驗證并且結(jié)果合格。附完整的工藝驗證方案和驗證報告， ；批生產(chǎn)記錄樣稿。如尚未開展驗證，還應(yīng)附驗證承諾書。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 阿托伐他汀鈣的合

12、成方法較多，本品以Paal-Knorr 合成法進(jìn)行阿托伐他汀鈣的全合成。阿托伐他汀鈣 申報資料第 10 頁 共 14 頁P(yáng)aal-Knorr 合成法的核心是重要中間體M-44-氟-(2-甲基-1-氧代丙基)-氧代-N, -二苯基苯丁酰胺和阿托伐他汀中間體ATS(atorvastatinintermediates) 的合成，即ATS-9(4R-cis) -6-氨乙基 -2, 2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。ATS-9 與M-4 經(jīng)Paal-Knorr反應(yīng)得到阿托伐他汀內(nèi)酯，再經(jīng)水解得到阿托伐他汀鈣。當(dāng)化合物M-4 與ATS-9 的摩爾比為41，以環(huán)己烷、四氫呋喃或者兩者的混合物為溶

13、劑，以特戊酸為催化劑時，在90 條件下反應(yīng)20 h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到。過量的中間體M-4 可以通過后處理回收再利用，這對于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。阿托伐他汀鈣鹽可以晶體和無定形固態(tài)2 種形式存在，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)無定形阿托伐他汀鈣固體溶出度和口服吸收效果都優(yōu)于晶體阿托伐他汀鈣。為此，開發(fā)了高收率制備無定形阿托伐他汀鈣的方法。優(yōu)化后向阿托伐他汀鈣粗產(chǎn)品中加入適量的水、乙酸乙酯將其溶解，用液氨調(diào)節(jié)溶液的pH 值(約為8)，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次用液氨調(diào)節(jié)pH 值(約為8)，在3540 下攪拌2 h 后，將反應(yīng)液冷卻至3035 ，分離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過濾、乙酸乙酯萃

14、取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌30min，過濾，再用環(huán)己烷洗，在3035 下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出阿托伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，例如元素分析, IR, UV, NMR 和 MS。 。明確結(jié)構(gòu)確證用阿托伐他汀鈣的制備工藝，精制方法、純度，以及對照品的來源和純度。提供結(jié)構(gòu)確證所有數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)資料及圖譜；并對具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行詳細(xì)解析。（2）理化性質(zhì)阿托伐他汀鈣存在晶型和無定型兩種，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含對映體純度的檢查項目，闡述對映體的研究方法，通過工藝實現(xiàn)控制和結(jié)果：提供晶型研究圖譜及

15、結(jié)果。3.2.S.3.2 雜質(zhì)（1）按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源LODLOQ阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) A(去氟雜質(zhì))阿托伐他汀鈣 申報資料第 11 頁 共 14 頁阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) B-（3S，5S）異構(gòu)體分子式：C33H34FN2O5.1/2Ca, CAS 號：1105067-88-6阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) C（雙氟雜質(zhì)）分子式：(C33H34FN2O5)2.Ca.3H2O，CAS 號：887196-25-0阿托伐他汀 相關(guān)雜質(zhì) D 阿托伐他汀環(huán)氧化物分子式：C26H22FNO4， CAS 號：148146-51-4簡述工藝過程中雜質(zhì)來源的控制，確定雜質(zhì)限度的依據(jù)

16、。提供上述雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的數(shù)據(jù)或圖譜（如有） 。列表給出上述雜質(zhì)的檢驗結(jié)果：批號雜質(zhì)名稱限度XxxxXxxxXxxx阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) A(去氟雜質(zhì))0.3%阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) B（3S，5S）異構(gòu)體）0.3%阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) C（雙氟雜質(zhì)）0.3%阿托伐他汀 相關(guān)雜質(zhì) D 環(huán)氧化物0.3%其他雜質(zhì)0.1%雜質(zhì)總量2%（2）殘留溶劑列出給出可能出現(xiàn)的殘留溶劑，控制限度的確定依據(jù)，ICH 指導(dǎo)原則。共三類溶劑的詳細(xì)分析。（3）無機(jī)雜質(zhì)由于合成工藝中催化劑含有重金屬元素等， 。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 列表提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法列出索引藥典方法）。檢查項目方法放行標(biāo)

17、準(zhǔn)限度標(biāo)準(zhǔn)限度外觀USP34 紅外光譜鑒別鈣有關(guān)物質(zhì)相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))阿托伐他汀鈣 申報資料第 12 頁 共 14 頁相關(guān)雜質(zhì)B-（3S，5S）異構(gòu)體）相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）相關(guān)雜質(zhì)D 環(huán)氧化物總雜殘留溶劑旋光性水分重金屬硫酸鹽對映體純度含量3.2.S.4.2 分析方法簡述上述檢測項目分析方法所參考的藥典。詳細(xì)分析方法規(guī)程，包含所有項目。3.2.S.4.3 分析方法的驗證列表匯總整理驗證結(jié)果。（1） 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性定量限檢測限線性范圍重現(xiàn)性精密度阿托伐他汀鈣 申報資料第 13 頁 共 14 頁回收率附該分析方法的方案，及報告結(jié)果。（2）殘留溶劑殘留溶劑

18、測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性定量限檢測限線性范圍重現(xiàn)性精密度回收率耐用性附該分析方法的方案，及報告結(jié)果。（3）含量含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果線性重現(xiàn)性精密度準(zhǔn)確度附該分析方法的方案，及報告結(jié)果。3.2.S.4.4 批檢驗報告列表匯總?cè)齻€連續(xù)批次的檢驗報告（按照 2.3.S.4.1 提供的標(biāo)準(zhǔn)格式） 。附三批產(chǎn)品的檢驗報告書。阿托伐他汀鈣 申報資料第 14 頁 共 14 頁3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)（相關(guān)藥典依據(jù)）以及質(zhì)量對比研究結(jié)果。如有相關(guān)文獻(xiàn)應(yīng)附文獻(xiàn)原文，及解析。3.2.S.5 對照品列表給出所有對照品：來源、批號。并簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果3.2.S.6 包裝材料和容器（1）內(nèi)包材介紹及控制 例如雙層 PE，附該包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。（2）外包材介紹及控制 例如鋁聽桶，附該包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。（3）包裝材料的適用性及兼容性3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)樣