免疫抑制治療的進(jìn)展課件

1、免疫抑制治療的進(jìn)展 免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段來(lái)降低機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)的反應(yīng)性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預(yù)防和治療術(shù)后移植物引起的排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎(chǔ)。 概況免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段第一階段 采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分 化的細(xì)胞第二階段 主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體 第三階段 研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素 的問(wèn)世 第四階段 期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆 分類(lèi)激素類(lèi)藥物v 腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松或甲基強(qiáng)的松

2、龍）v 最早應(yīng)用于器官移植 v 目前仍為抗排斥的一線藥物 v 作用機(jī)制： 阻斷NF-AT的產(chǎn)生（活化T細(xì)胞核因子） 抑制IL-2與其受體的結(jié)合 抑制CD28共刺激通路 干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng) v 副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、白內(nèi)障、發(fā)育遲緩（兒童）等抗代謝類(lèi)藥物 通過(guò)干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞的增殖1、嘌呤拮抗劑 v 硫唑嘌呤（Aza）：通過(guò)在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆的增殖期，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物上世紀(jì)60-80年代被稱(chēng)為器官移植的Aza時(shí)代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反應(yīng),也能抑

3、制自身抗體生成 v 霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競(jìng)爭(zhēng)性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，肝毒性小，幾乎取代Aza v 咪唑立賓：抑制5-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemonophosphate dahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鳥(niǎo)苷酸的合成，從而阻斷淋巴細(xì)胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)。同時(shí)能干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的激活作用。2、嘧啶拮抗劑v 來(lái)氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴細(xì)胞的增生v 布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒

4、體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成 毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、感染 神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑 通過(guò)抑制神經(jīng)鈣蛋白干預(yù)各種有關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要抑制IL-2合成 環(huán)孢素A（CsA） v CsA的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代器官移植的新紀(jì)元v 由真菌發(fā)酵產(chǎn)物中提取的化合物v 分子結(jié)構(gòu)為由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽v 口服是靜脈給藥的1/3 ，2-4小時(shí)達(dá)峰v 肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞色素P450酶代謝v 新劑型微乳化CsA、藥物動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，至今仍在器官移植中起主導(dǎo)地位 v 作用機(jī)理 對(duì)T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制作用 抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2 對(duì)B淋巴細(xì)胞有一定影響v 副反應(yīng) 肝、腎毒性，高血壓、高血

5、脂、高血糖、神經(jīng)毒、容貌損害等 可能導(dǎo)致慢性移植物失功：TGF- 表達(dá)增加他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）v 放線菌酵解產(chǎn)物中提取v 與FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而起作用，較CsA活性強(qiáng)10100倍v 抑制T淋巴細(xì)胞受抗原刺激后釋放多種細(xì)胞因子v 口服達(dá)峰時(shí)間1.5-3小時(shí)v 由P450酶代謝v 使急排發(fā)生率及嚴(yán)重性下降，可逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)v 副反應(yīng)：高血糖（29-47%）mTOR抑制劑 mTOR（mammalian target of rapamycin） 雷帕霉素（西羅莫司 ）v 抑制T細(xì)胞對(duì)IL-2及其他細(xì)胞因子的反應(yīng)v 與FK506結(jié)構(gòu)相似，作用不同v 與FK506聯(lián)合應(yīng)用對(duì)I

6、L-2分泌及T細(xì)胞增殖反應(yīng)呈拮抗作用v 與CsA合用有協(xié)同作用v 無(wú)腎毒性 v 副反應(yīng)：高血壓（一過(guò)性）、高血脂、高血糖 生物制劑 v 多克隆抗體：抗淋巴細(xì)胞球蛋白，免疫抑制作用可能與消除淋巴細(xì)胞有關(guān)，由人淋巴細(xì)胞（胸腺細(xì)胞）免疫馬、羊、兔等動(dòng)物后制取v 單克隆抗體：OKT3，雜交瘤技術(shù)（鼠抗），免疫抑制特異性增強(qiáng)，主要針對(duì)T淋巴細(xì)胞 v 生物制劑為強(qiáng)有力的免疫抑制劑，應(yīng)用于耐激素的難治性急排，也可應(yīng)用于免疫誘導(dǎo) v 副反應(yīng)：發(fā)熱、骨髓抑制、感染、血清病 抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）v 特異性強(qiáng)v 安全、無(wú)腎毒性v 不增加感染的發(fā)生率和感染種類(lèi)v 不增加淋

7、巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率v FTY720：冬蟲(chóng)夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而成v 作用機(jī)理： 減少外周血淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，影響淋巴細(xì)胞的遷移 抑制T細(xì)胞早期活化反應(yīng)：顯著抑制T細(xì)胞、CD69和CD25的表達(dá)v 術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受v 迄今為止唯一具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑 新型免疫抑制劑其它免疫抑制方法血漿置換、同期骨髓移植、脾切除、離子射線等免疫抑制劑的合理應(yīng)用 如何合理組合應(yīng)用免疫抑制劑是關(guān)聯(lián)移植器官存活的關(guān)鍵問(wèn)題全世界多中心80年的臨床經(jīng)驗(yàn)累積，大致分為：1、誘導(dǎo)免疫治療2、抗排斥治療3、維持治療 （一）誘導(dǎo)免疫治

8、療 術(shù)后1月內(nèi)是移植術(shù)后最關(guān)鍵最危險(xiǎn)的階段要求有足夠劑量的藥物達(dá)到適當(dāng)?shù)拿庖咭种菩Ч椒ǎ簐 術(shù)前應(yīng)用CsA或Azav 術(shù)中及術(shù)后3天用甲強(qiáng)龍沖擊治療v 術(shù)中或術(shù)后應(yīng)用ATG或OKT3v 術(shù)前應(yīng)用舒萊或賽尼哌（二）抗排斥治療一旦發(fā)生急性排斥，應(yīng)即予積極抗排斥治療1、大劑量甲強(qiáng)龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為2501000mg3天2、生物制劑：ATG：1015ug/Kgd（714）天 靜滴OKT3：510ug/d（714）天 靜滴FK506也可逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的急性排斥 免疫抑制治療方案(腎移植)CsACsA（FK506FK506）+MMF+MP+MMF+MP（P P）為目前最常用的三聯(lián)療法劑

9、量：CsA 6mg/Kgd、MMF 1.0 Bid、MP 1216mg/d、FK506 0.10.15mg/KgdCsA+CsA+西羅莫司西羅莫司+MP+MP（P P） 西羅莫司 2mg/dCsACsA（FK506FK506）+Aza+MP+Aza+MP（P P） Aza 12mg/Kgd （三）維持治療 1、了解免疫抑制劑的毒副反應(yīng)，合理搭配，使副反應(yīng)減至最小，而排斥反應(yīng)發(fā)生率也為最小；注意事項(xiàng)：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），應(yīng)選用四聯(lián)療法； 3、糖尿病腎病患者或移植術(shù)后的糖尿病患者尿量減少，維持用量以選用CsA為宜； 4、有肝炎病史或術(shù)后藥物性肝損害應(yīng)減少CsA或F

10、K506用量，避免應(yīng)用Aza而改用MMF； 5、注意監(jiān)測(cè)CsA、FK506血濃度，防止急排發(fā)生或藥物中毒（必要時(shí)須活檢明確診斷）。 能否撤除激素？免疫抑制爭(zhēng)議的熱點(diǎn) 由于激素的副反應(yīng)骨質(zhì)疏松、兒童發(fā)育遲緩、心血管疾病、糖尿病、感染、白內(nèi)障等危險(xiǎn)性增加，新的免疫抑制劑已使急排發(fā)生率顯著降低，因此，撤除激素或避免應(yīng)用激素是移植臨床研究的熱點(diǎn)，至今存在不少爭(zhēng)議。 1、皮質(zhì)激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點(diǎn)：v 皮質(zhì)激素的作用是多環(huán)節(jié)的，而抑制NF-kB的作用可能是獨(dú)特作用，這些獨(dú)特作用對(duì)某些病人的預(yù)防排斥反應(yīng)可能是必須的,在這些病人中,撤除皮質(zhì)激素有增加排斥的危險(xiǎn)性。 2、撤除皮質(zhì)激素更安全嗎？美國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：腎移植第1年內(nèi)，撤除激素使急排高達(dá)30，對(duì)照組僅為9.8歐洲多中心研究：腎移植12月，撤除激素急排發(fā)生達(dá)25，對(duì)照組為153、不同的移植器官予組織對(duì)撤除激素的反應(yīng)不一 肝臟作為“特殊的免疫器官”對(duì)撤除激素有較好的 耐受4、撤除激素的適宜時(shí)間早期：低排斥反應(yīng)危險(xiǎn)人群、親屬供腎、首次移植、 糖尿病、老年患者