2020女性生育力保存國際指南解讀(完整版)

1、2020女性生育力保存國際指南解讀（完整版）女性生育功能受到多種因素的影響，其中年齡是最為關(guān)鍵的因素，另外遺傳因素 和后天因素等亦影響舂女性生育功能，如一些病理情況下的治療，特別是有性腺 毒性的治療可能會嚴(yán)重?fù)p害女性生育功能。女性生育能力保存（fertilitypreservation） S針對育齡期女性和青春期前女性，保護(hù)她們可能受 到損害的生育功能的一項治療。對于有保存生育力功能需求的女性，每個人都應(yīng) 該得到個體化的生育力保存的專業(yè)咨詢，如今更多的是生殖科專家在提供這項 咨詢。生育力保存的一些技術(shù)已經(jīng)發(fā)展得相當(dāng)成熟,被廣泛應(yīng)用于日常的臨床工 作中，但仍有部分技術(shù)仍被認(rèn)為處于實驗性階段。對于

2、女性生育力保存工作常重 點關(guān)注在癌癥患者之中，然而，由于其他疾病本身造成的生育功能損害或者疾病 治療所使用的藥物存在性腺毒性,甚至在非醫(yī)學(xué)適應(yīng)證的患者對生育力保存的需 求正在 不斷上升。因此，對于生育力保存的指征、現(xiàn)有的結(jié)果以及未來的發(fā)展 方向進(jìn)行系統(tǒng)的討論顯得尤為重要。鑒于年齡增加所導(dǎo)致的生育力功能 下降及 胚胎染色體異常風(fēng)險的增高，對于年齡大于37周歲女性，一般不建議進(jìn)行生育 力保存。本文主要對2015年國際生育力保存協(xié)會發(fā)布的 生育力保存專家會議 指南進(jìn)行解讀，同時結(jié)合國際生育力保存協(xié)會首任 主席Donnez教授于2017 年在新英格蘭雜志發(fā)表的女性生育力保存的更新內(nèi)容和2018年美國臨

3、床腫瘤 協(xié)會發(fā)布的腫瘤患者生育力保存臨床實踐指南（更新版）的相關(guān)內(nèi)容，對當(dāng)前女 性生育力保存領(lǐng)域的普遍規(guī)范做一闡述。女性生育力保存的指征許多惡性腫瘤患者在腫瘤明確診斷時，疾病本身就已經(jīng)對卵巢功能造成了不同 程度的損害。然而，對生育能力影響最大的卻來自于腫瘤治療常用的化療（如烷 化劑化療）和盆腔放療。這些治療會導(dǎo)致性腺功能的損害甚至衰竭,其對生殖健 康可造成不同方面的影響Z如影響青春期性腺的發(fā)育、性激素的分泌和成人的性 功能等。80%以上的兒童和青少年癌癥患者可以長期存活，所以提高人們對長 期存活的年輕癌癥患者生育功能的關(guān)注十分重要。惡性腫瘤患者的化療和放療 可引起女性早發(fā)性卵巢功能 不全（pr

4、ema-tureovarianinsufficiency, POI）。卵巢功能的損害與藥物和使用劑量有關(guān)，并隨年齡增長而增加損害風(fēng)險。另外放 療也可影響子宮的功能，導(dǎo)致子宮血管減少，肌層損傷（纖維化）和性激素受體 功能不全。有限的女性腫瘤患者生物治療和靶向治療的數(shù)據(jù)顯示，除了貝伐珠 單抗外z約34%的患者出現(xiàn)了原發(fā)性卵巢功能不全。同時，生育能力的影響也 可能與手術(shù)切除生殖器官和造成的生殖器官損傷有著密切的聯(lián)系。1.2 非腫瘤的醫(yī)學(xué)指征在多種非腫瘤性疾病的治療中，生育力保存方案也得到討論，因為這些疾病的 治療可能對育齡期女性和青春期前女性生育功能造成不同程度的損傷。表1總 結(jié)了最常見的需要生育力

5、保存的非腫瘤性疾病。1.2.1 自身免疫性疾病 患有慢性自身免疫性疾病的女性其POI和雌激素缺乏的發(fā)病風(fēng)險明顯增高。新的治療方法正在改善自身免疫性疾病患者的預(yù)后，但是關(guān)于生殖 毒性的信息 仍然十分有限。1.2.2造血5HSCT)HSCT已成為一些腫瘤性和非腫瘤性全身性疾病的重要治療手段。接受HSCT 的女性患者中約64%85%將會發(fā)展為POI ,這是因為HSCT需要積極的化 療和放療來破壞預(yù)先存在的骨髓功能。1.2.3 導(dǎo)致POI的醫(yī)學(xué)因素POI的發(fā)生可能有多種原因，如先天性性腺發(fā)育不足，也可能是由于雙側(cè)附件 的切除。已知的會導(dǎo)致POI遺傳因素或相關(guān)家族史（特納綜合征、脆性X染色 體綜合征）的

6、患者，生育力保存技術(shù)可能使具受益。另外有子宮內(nèi)膜異位癥的 育齡期女性也會從生育力保存中受益，因為手術(shù)使其患POI和不孕癥的風(fēng)險大 大增加。1.2.4 變性手術(shù)卵巢的切除會使易性病患者喪失生育具有遺傳基因嬰兒的能力，而變性手術(shù)后使用的男性化藥物也可能會導(dǎo)致生育能力的下降。在接受性別轉(zhuǎn)換治療的個人 中，有關(guān)生殖健康問題的討論很少，但是實際上這部分患 者的變性后仍然有生 育需求，那么他們在術(shù)前是否進(jìn)行生育力保存成為有爭議的難題。1.3 推遲生育 女性的生育能力在年齡增長后逐漸下降，但在32歲之后下降幅度會增 大,37 歲之后則會更快，這使得想要推遲生育的女性不得不向年齡妥協(xié)。”卵子銀行“ 則為這些患

7、者提供卵母細(xì)胞冷凍保存其生育功能。目前，美國、日本等國家已經(jīng) 可為單身女性提供卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)保存其生育功能，但我國法律法規(guī)明確禁 止社會因素的卵子冷凍。生育力保存的方法2.1 胚胎冷凍和卵母細(xì)胞冷凍 胚胎冷凍和卵母細(xì)胞冷凍是成熟的生育力保存的方法，目前已廣泛應(yīng)用 于輔助 生殖的臨床治療之中。胚胎冷凍保存和卵母細(xì)胞冷凍(慢速程序化冷凍或玻璃化 冷凍)是生育力保存的首選方法。然而，近年來卵母細(xì)胞冷凍保存越來越受到歡 迎。成熟的卵母細(xì)胞玻璃化是青春期后女性首選的生育力保存方式,當(dāng)然前提是 性腺毒性的相關(guān)治療可以允許延遲時間，進(jìn)而實施控制性卵巢刺激 (controlledovarianstimula

8、tion ,COS)以獲得成熟卵母細(xì)胞。收集未成熟的卵 母細(xì)胞將是無法接受cos的患者的另一種選擇,如青春期前的女孩或患有侵襲 性或激素敏感性腫瘤的女性，卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)可明顯改善乳腺癌患者卵 母細(xì)胞冷凍和胚胎;令凍用 于生育力保存的成功率。2.2 卵巢組織;令凍保存 卵巢組織冷凍保存(ovari-antissuecryopreservation , OTC)是一種無需促排 卵而實施的生育力保存技術(shù)，可直接用于癌癥治療無需推遲腫瘤治療時間，是目 前可用于青春期前女性和激素依賴性疾病患者唯一的生育 力保存方法。目前該 技術(shù)仍被認(rèn)為處于實驗性階段。冷凍保存后的卵巢 組織無論在盆腔內(nèi)（原位）或

9、其他地方（異位）移植都有恢復(fù)生育能力和卵 巢激素分泌的潛力。冷凍復(fù)蘇后的 卵巢組織在盆腔內(nèi)的移植手術(shù)通常是 通過腹腔鏡進(jìn)行的。卵巢組織也可以作為 一個完整的卵巢與其血管一起 保存，以防止在移植和血運重建之前發(fā)生的缺血 性損傷。完整的卵巢保 存后的生育能力恢復(fù)需要整個器官的再次移植，并伴有 血管的吻合。目前羊的完整卵巢經(jīng)過慢速冷凍和復(fù)蘇后，全卵巢及其支持血管的 自體移 植已證實可以完全恢復(fù)自然生育的能力。但是冷凍保存完整的卵巢可能 存在更多的問題，這主要由于成年女性卵巢體積較大，使得;令凍保護(hù)劑 完全滲 透整個器官的難度增大，同時卵巢組織內(nèi)和血管中不同類型細(xì)胞最佳的冷凍復(fù) 蘇條件也并不相同，這使

10、得完整的卵巢冷凍并沒有想象中 的容易實現(xiàn)，在這項 技術(shù)應(yīng)用于臨床之前還需要更多的研究。2.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）Gn R H-a可能通過抑制促性腺激素水平和降低子宮、卵巢內(nèi)的血流灌注來保 護(hù)化療過程中卵泡的破壞。這些藥物長期以來一直被用于預(yù)防卵巢 功能損傷， 盡管他們的療效尚存爭議。目前已有的兩項使用Gn R H-a的隨機試驗的薈萃 分析發(fā)現(xiàn)，對于年輕乳腺癌患者的POI風(fēng)險顯著降低，這種GnRH-a的保護(hù) 作用在具他癌癥患者的治療中不太明顯或者根本無法提供保護(hù)作用，如年輕的 淋巴瘤患者。盡管如此，考慮到納入研究的女性數(shù)量較少,到目前為止隨訪時間 相對較短和顯著的個體異質(zhì)性

11、，這些證據(jù)的質(zhì)量都相對較低，需要進(jìn)一步的高 質(zhì)量研究來證實Gn R H-a在預(yù)防POI中的長期作用。鑒于Gn RH-a在生育力保存中發(fā)揮作用的 有效證據(jù)的缺乏，美國臨床腫瘤協(xié)會的指南中明確指出， Gn R H-a目前并不被認(rèn)為是已經(jīng)成熟的保存生育功能的方法。生育力保存的結(jié)果胚胎冷凍保存技術(shù)是一項成熟的技術(shù)，具有較高的妊娠成功率。然而，有關(guān)癌癥患者胚胎冷凍的結(jié)果卻十分稀少。已有的數(shù)據(jù)顯示，癌癥患者在接受 體外受精和胚胎冷凍保存之后，復(fù)蘇胚胎移植的活產(chǎn)率與非癌癥 患者中的新鮮 周期移植活產(chǎn)率相比并無明顯差異。卵母細(xì)胞冷凍中玻璃 化冷凍的成功率明顯 優(yōu)于慢速程序化冷凍。由于年齡或非腫瘤因素進(jìn)行 卵母

12、細(xì)胞玻璃化冷凍的女性 中，小于或等于35歲的女性移植冷凍復(fù)蘇卵子形成的胚胎后的活產(chǎn)率約為50% z而年齡大于36歲的女性冥活產(chǎn)率 只有22.9%。年輕女性的累積活產(chǎn)率也更 高，且增長速度更快。有關(guān)癌 癥患者卵母細(xì)胞玻璃化后保存生育功能的結(jié)果很 少，Martinez等報道了在11例患有癌癥的女性中，卵母細(xì)胞的受精率可達(dá)到 76.6%，平均移 植胚胎數(shù)為1.8枚。其中有4例足月分娩，且圍產(chǎn)期無不良結(jié) 局。盡管OTC仍被認(rèn)為是一種實驗性技術(shù)，但已有大量報道提示在原位移植冷 凍復(fù)蘇的卵巢組織后可恢復(fù)卵巢功能，且在進(jìn)行輔助生殖治療后可獲得自然妊 娠。而有關(guān)異位移植獲得妊娠的案例報道到目前為止只有1例。同

13、 一患者多次 進(jìn)行卵巢組織移植,移植后的卵巢組織功能最長可持續(xù)11年之久。在一項有111 例患者的報道中，卵巢組織移植后的受孕率為29% ,其中2例婦女移植后生育 了 3例嬰兒，這也證明了這項技術(shù)的有效性，以及僅通過1次移植手術(shù)就能自 然受孕的可能性，目前全球已有 超過160例嬰兒通過該技術(shù)實現(xiàn)活產(chǎn)。雖然目 前不可能準(zhǔn)確地獲得卵巢組織;令凍移植的成功率，但是鑒于這些令人鼓舞的結(jié) 果，三大指南均提 議將卵巢皮質(zhì)移植作為一項開放技術(shù)應(yīng)用于臨床之中。生育力保存展望目前，女性生育力保存技術(shù)已在多個領(lǐng)域取得一定的研究進(jìn)展?，F(xiàn)存的 生育保 存技術(shù)如圖1所示。4.1 卵泡的激活從青春期前的患者和有原發(fā)性卵巢

14、功能不全風(fēng)險的患者體內(nèi)獲得卵巢組織，具 中含有未成熟的始基卵泡，這些卵泡必須激活后才能發(fā)育成熟。通過機械地阻斷Hipp。信號通路（通過卵巢切割、鉆孔、激光）可以在體內(nèi)誘 導(dǎo)原始卵泡的激活。卵泡體外激活也可通過PI3K-PTEN AKT-FOXO3信號 通路實現(xiàn)。這兩種方法可用于POI女性的治療，將卵巢組織獲得于體外，采用 激活劑體外激活卵泡，再將卵巢組織移植回患 者體內(nèi)后促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，獲 得成熟的卵子，通過體外受精和胚胎移植技術(shù)，實現(xiàn)活產(chǎn)。上海長征醫(yī)院生殖醫(yī) 學(xué)中心應(yīng)用卵巢組織冷凍復(fù)蘇 及卵泡體外激活技術(shù)后進(jìn)行卵巢移植，報道了中 國首例卵巢組織;令凍移 植后分娩的案例。4.2 卵泡體外培養(yǎng)

15、對于惡性腫瘤患者而言，將冷凍復(fù)蘇保存的卵巢組織移植回體內(nèi)存在將 原始腫 瘤細(xì)胞重新植入患者體內(nèi)的風(fēng)險，可以通過使用卵泡體外培養(yǎng)和 卵母細(xì)胞成熟 技術(shù)來降低腫瘤細(xì)胞重新植入體內(nèi)的風(fēng)險z同時實現(xiàn)生育 功能。3D培養(yǎng)方法已 被證明是可用于人類卵泡激活和體外生長需求的方法，因為這種方法最能模擬 人體內(nèi)卵巢生長環(huán)境，多種多步驟的培養(yǎng)體系已成功培養(yǎng)出人類卵泡。而用于 生育力保存患者恢復(fù)生育功能的卵泡 體外培養(yǎng)的體系，必須從冷凍保存的卵巢 組織內(nèi)始基卵泡的激活開始。最新的研究已經(jīng)在新鮮卵巢組織中分離的次級卵泡，進(jìn)而通過體外培養(yǎng) 體系獲 得了靈長類動物和人類的卵母細(xì)胞。然而，在該項技術(shù)用于生育 力保存患者恢

16、復(fù)生育能力之前，還需要大量的進(jìn)一步研究，來確認(rèn)體外 培養(yǎng)和卵母細(xì)胞成熟 后獲得的卵母細(xì)胞的安全性和有效性。4.3 人造卵里人造卵巢是另一種用于體外培養(yǎng)初級卵泡而設(shè)計形成的一種培養(yǎng)體系，它包含 分離的竇前卵泡和其他卵巢細(xì)胞成分，以3D結(jié)構(gòu)基質(zhì)或支架形 式組裝而成， 允許卵泡在類似卵巢的環(huán)境中生長發(fā)育。一旦移植到患者體內(nèi)，這種“人造卵 巢將有可能恢復(fù)生育能力和內(nèi)分泌功能。4.4 新的生育力保存試劑最新的關(guān)于化療導(dǎo)致卵泡損失的理論表明，化療在導(dǎo)致大量卵泡凋亡同時，也 激活了休眠狀態(tài)的卵泡生長。目前研究的熱點也關(guān)注于減少卵泡凋亡和抑制卵 泡異常激活。目前相關(guān)動物模型的研究已經(jīng)證實伊馬替尼、S1P、甲狀腺激素 T3、粒細(xì)胞集落刺激因子和他莫昔芬等可以減緩卵泡凋亡，另外的一些研究顯 示AS101和AMH可作為一種作用于PI3K/PTEN/AKT通路的免疫調(diào)節(jié)劑， 減少卵泡的異常激活。這些制劑要應(yīng)用于臨床不僅取決于其生育力保護(hù)的能 力，還取決于與癌癥治療之間是否存在潛在的影響