常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳解

1、常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳解發(fā)表于 2012-09-17已閱讀 17462 次2008 年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120 萬，約占所有新發(fā)癌癥的10%，其相關(guān)死亡人數(shù)超過60 萬1。結(jié)直腸癌在北美、西歐、澳大利亞等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)十分常見，粗發(fā)病率達(dá)40/10 萬 -66/10 萬，占所有新發(fā)病例的三分之二以上。在經(jīng)濟(jì)迅速崛起的發(fā)展中國家如中國，結(jié)直腸癌發(fā)病率亦呈逐年迅速上升的趨勢(shì)。雖然結(jié)直腸癌對(duì)人們的健康和社會(huì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，5 年生存率由過去的50%提高到了 63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。上述成績很大程度歸因于結(jié)直腸癌藥物治療方面

2、取得的突破性進(jìn)展以及合理的規(guī)范化用藥。20 世紀(jì) 50 年代以來，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU ）一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應(yīng)用于臨床。90 年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長足進(jìn)步。本文將對(duì)上述六種用于結(jié)直腸癌治療的藥物即氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康、西妥昔單抗和貝伐珠單抗的作用機(jī)制、治療方案、劑量用法及相關(guān)臨床研究等方面進(jìn)行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化用藥提供指導(dǎo)和參考。1.1 5-FU編輯版 word5-FU 是尿嘧啶 5 位上的氫被氟取

3、代的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP ），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸（dUMP ）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP ）干擾脫氧核糖核酸（ deoxyribonucleic acid， DNA ）的合成，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。Buyse等對(duì) 25 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將近1000 例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU 的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢(shì)2。INT0035隨機(jī)對(duì)照研究入組了1200 例 II 期或 III 期的結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組、左旋咪唑（ LEV ）組和 5-FU/LEV組。結(jié)果顯示： 5-FU/LEV較單純手術(shù)

4、可減少 40%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ P0.0001）和 33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（ P =0.0007） 3。因此， 5-FU/LEV一度曾作為結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。NSABP C-04 研究對(duì)接受 5-FU 聯(lián)合亞葉酸鈣（LV ）和 5-FU/LEV輔助化療1 年的結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)， 5-FU/LV組的 5 年 DFS 優(yōu)于 5-FU/LEV組（ 65% vs 60%,P =0.04）4?；诖搜芯拷Y(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。此外， INT0089 研究顯示： 5-FU 聯(lián)合高劑量LV 相比低劑量LV ， 9-12個(gè)月相比 6-8 個(gè)月的輔助化療均未顯示出優(yōu)

5、勢(shì)5。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ National Comprehensive Cancer Network ，NCCN ）結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南推薦6個(gè)月的 5-FU/LV為低危 II 期的結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。5-FU 用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過40 余年。其單藥方案療效有限，有效率僅為10%-15%。一項(xiàng)納入18 項(xiàng)臨床試驗(yàn)3300 例患者的薈萃分析顯示， 5-FU 聯(lián)合 LV 的有效率可從11%提高至 21%（ P0.0001）6。此外，多項(xiàng)研究探討了5-FU 不同給藥方法和劑量對(duì)療效和毒性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示 5-FU 靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注（22% vs 14%，P0.

6、0002），編輯版 word消化道毒副反應(yīng)發(fā)生率也更低7-8。因此， NCCN 推薦 5-FU 聯(lián)合 LV 靜脈持續(xù)滴注作為 5-FU 的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法。表1 列舉了一些常用的5-FU 給藥劑量和方法。表 1 常用 5-FU 給藥方案方案名稱給藥方法（所有藥物均采用靜脈給藥方式）Roswell Park521 次×6LV 500mg/m 靜脈滴注 2 小時(shí)，每周5-FU 500mg/m2在 LV 滴注開始 1 小時(shí)候靜脈推注，每周1 次×6每8周重復(fù)AIO922LV 500 mg/m 靜脈滴注 2 小時(shí) , 隨后 5-FU 2600mg/m 持續(xù)靜脈滴注 24小時(shí)，每 1 周

7、重復(fù)de Gramont10LV 200 mg/m2 靜脈滴注 2 小時(shí)，第 1 和 2 天隨后 5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1和2天然后 5-FU 600 mg/m2 持續(xù)靜脈滴注 22 小時(shí) , 第 1 和 2 天每2周重復(fù)sLV5FU2 11LV 400 mg/m2 靜脈滴注 2 小時(shí)，第 1 天隨后 5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后 5-FU 1200 mg/m2/ 天×2天持續(xù)靜脈滴注 46-48 小時(shí)每2周重復(fù)1.2 卡培他濱卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)變?yōu)?5-FU 。利用腫瘤組織中TP 的活性比正

8、常組織高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。同時(shí)2 次 / 日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。X-ACT 研究納入了1987 例術(shù)后的III 期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示，卡培他濱組的無疾病生存期（Disease-free survival，DFS）至少與 5-FU/LV 組相當(dāng)，且毒副反應(yīng)更低（ P 0.001） 12。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。NC編輯版 wordCN 推薦卡培他濱1250mg/m 2,每日 2 次口服，第1

9、-14 天，每 2 周重復(fù)，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。Van Cutsem 等綜合分析了兩項(xiàng)比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III 期臨床研究， 發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率（ 25.7% vs 16.7%，P 0.0002），在疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義13。卡培他濱單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為2000-2500mg/m 2/ 日 ,分 2 次口服，第1-14 天，隨后休息7 天，每 3 周重復(fù)。1.3 奧沙利鉑奧沙利鉑為新型第3 代鉑類化療藥物， 與其他鉑類藥物相同，均以DNA 為作用部位，鉑原子與DNA 鏈形成鏈內(nèi)

10、和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA 結(jié)合較快，對(duì)RNA 亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。歐洲的國際多中心MOSAIC 研究第一次證明了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU化療即 FOLFOX 方案 6 個(gè)月輔助化療優(yōu)于5-FU/LV方案。該研究共入組2246 例 II 期或 III 期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX 組的 III 期患者其5 年 DFS 絕對(duì)值提高了7.5%（ P =0.005）14。NSABP-C07 研究進(jìn)一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用。2047 例 II 期、 III 期結(jié)腸癌患

11、者術(shù)后隨機(jī)接受FOLX或 5-FU/LV 方案輔助化療，兩組 4 年 DFS 分別為 73.2%和 67.0%（ P0.004）15。目前 NCCN 推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV的 FOLFOX 或 FLOX 方案用于除 IIA 期（無高危因素）以外的根治術(shù)后的II 或 III 期結(jié)直腸癌的輔助治療。編輯版 wordN9741 隨機(jī) III 期研究比較了FOLFOX4 、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV （ IFL ）方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康（IROX ）方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 FOLFOX 方案在有效率、 PFS 和總生存時(shí)間 （ overall survival，OS）方面

12、均優(yōu)于后兩種方案16。NCCN 推薦 FOLFOX 可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6 方案，奧沙利鉑采用85mg/m 2 第一天靜脈滴注2 小時(shí)，每2 周重復(fù)的給藥方法。NO16966A III 期研究對(duì) 2034 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CapeOX 方案和 FOLFOX 方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS 相似（ 8.0 個(gè)月 vs 8.5 個(gè)月），表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX 方案不劣于FOLFOX 方案 17。1.4 伊立替康伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用

13、。其能選擇地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，對(duì) DNA 空間構(gòu)型、 復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使 DNA 單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。CALGB89803 研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV （ IFL ）方案和單用5-FU/LV治療 III 期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示 IFL 組的 OS（ P =0.74）或 DFS（ P =0.84）均沒有提高，并且IFL 組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大18。此外 PETACC-3 研究和 FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV （ FOLFIRI ）方案用于結(jié)腸癌輔助化療并

14、不優(yōu)于5-FU/LV方案 19-20。因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療。編輯版 wordFOLFIRI 方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX 相對(duì)的證據(jù)來自 GERCOR 交叉研究。 在這項(xiàng)研究中， 患者開始治療時(shí)用FOLFIRI 或 FOLFOX 方案，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時(shí)其緩解率（ 56% vs 54%）和疾病進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival,PFS）（ 8.5 個(gè)月 vs 8.0 個(gè)月， P =0.26）相似 21。Colucci 等的 III 期臨床研究進(jìn)一步支持了這個(gè)結(jié)論，該研究比較了 FOLFO

15、X 和 FOLFIRI 方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。 兩組患者在緩解率、 PFS 和 OS 方面均沒有顯著差異 22。基于上述證據(jù)， NCCN 推薦 FOLFIRI 方案（伊立替康 180mg/m 2 靜脈滴注，第一天； LV 400 mg/m 2 靜脈滴注 2 小時(shí)，第 1 天，隨后 5-FU 400 mg/m 2 靜脈推注， 然后 5-FU 1200 mg/m 2/ 天×2天持續(xù)靜脈滴注46-48 小時(shí)；每2 周重復(fù)）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。1.5 西妥昔單抗西妥昔單抗是一種以人EGFR 作為靶點(diǎn)的IgG1 型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿偁幮砸种艵GFR

16、 與其配體的結(jié)合，通過抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生， 降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道KRAS 基因的第12 或 13 密碼子突變的腫瘤對(duì)EGFR 抑制劑西妥昔單抗治療不敏感 23、24。因此，對(duì)于已知有KRAS 基因第 12 或 13 密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。編輯版 wordCR

17、YSTAL 試驗(yàn)證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用。患者隨機(jī)接受 FOLFIRI 加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示,對(duì)于 KRAS 野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善（ 9.9 個(gè)月 vs 8.7 個(gè)月， P =0.02）25。對(duì)隨機(jī) II 期試驗(yàn) OPUS 數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于KRAS 野生型的患者，與單用 FOLFOX 相比，西妥昔單抗聯(lián)合 FOLFOX 能使客觀緩解率提高 （5 7% vs 34%，P =0.0027）和 PFS（8.3 個(gè)月 vs 7.2 個(gè)月， P =0.0064）顯著提高 26。值得注意的是，近期一些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)

18、合含奧沙利鉑的化療一線治療 KRAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來任何的額外獲益。 III 期研究 NOR DIC-VII 顯示，西妥昔單抗加入 FLOX 方案并未帶來 PFS或 OS 的獲益 27。此外，COIN 研究也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX 或 CapeOX一線治療 KRAS 野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長患者OS（17.0 個(gè)月 vs 17.9個(gè)月 ,P =0.67）或 PFS（8.6 個(gè)月 vs 8.6 個(gè)月， P =0.60）28。目前NCCN 指南推薦 FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗（首次400mg/m2，之后 500mg/m2，每 2 周重復(fù)）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1.6 貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF-A 的 149 KD 的重組人類單克隆IgG1 抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF ，避免 VEGF 與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運(yùn)輸，促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。AVF2107 研究是一項(xiàng)比較單