COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療

1、 COPDCOPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 呼吸科呼吸科 李玉蘋李玉蘋內(nèi)內(nèi) 容容o概述概述oCOPD并發(fā)侵襲性曲菌病并發(fā)侵襲性曲菌病n病因和發(fā)病機(jī)制n診斷n治療o臨床實(shí)例介紹臨床實(shí)例介紹COPD的定義Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible .The airflo

2、w limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.AECOPD的定義 1n具有下列一項(xiàng)以上主要癥狀： 呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。

3、呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。n并伴有以下至少一項(xiàng)次要癥狀： 在過去在過去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無原因天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時增加的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時增加20以上以上。Anthonisen（1987年）年）ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S COPD 患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀惡化，超出平時的正常變異，并需要調(diào)整原治療方案。AECOPD的定義 2AECOP

4、D 病原學(xué)病原學(xué) 8080% % 感染感染 20% 非感染AECOPD與感染o細(xì)菌：細(xì)菌：n2/3的的AECOPD患者呼吸道有細(xì)菌定植患者呼吸道有細(xì)菌定植n痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性率痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性率40-60%n最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%n其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽性菌，占菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽性菌，占10%-15%AECOPD與感染與感染o非典型病原體非典型病原體：n肺炎衣原體和肺炎支原體，占肺炎

5、衣原體和肺炎支原體，占5%-15%o病毒病毒：n流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%o真菌？真菌？n曲菌曲菌曲菌病的疾病譜曲菌病的疾病譜o根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類型子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類型：o定植定植o過敏過敏o侵襲性侵襲性n急性、亞急性侵襲性肺曲菌病急性、亞急性侵襲性肺曲菌病n慢性壞死性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病n曲菌性氣管支氣管炎曲菌性氣管支氣管炎o(hù)非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）

6、o病理病理 血管侵犯，血管侵犯， 無血管侵犯，無血管侵犯， 無血無血管侵犯，菌絲管侵犯，菌絲 凝固性壞死，出血梗死凝固性壞死，出血梗死 肉芽腫性炎癥，炎癥壞死肉芽腫性炎癥，炎癥壞死 局限在存在的局限在存在的空空 洞，無組織侵犯洞，無組織侵犯o宿主宿主 持續(xù)而嚴(yán)重的持續(xù)而嚴(yán)重的 粒細(xì)胞正常免疫抑制宿主：粒細(xì)胞正常免疫抑制宿主：CGD 以前結(jié)構(gòu)性肺以前結(jié)構(gòu)性肺病病 粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少 激素治療，非粒細(xì)胞減少干細(xì)胞移植激素治療，非粒細(xì)胞減少干細(xì)胞移植 輕度免疫損害輕度免疫損害 GVHD 實(shí)體器官移植宿主實(shí)體器官移植宿主o疾病過程疾病過程 數(shù)天數(shù)周數(shù)天數(shù)周 數(shù)周數(shù)月數(shù)周數(shù)月 數(shù)數(shù)月數(shù)年月數(shù)年 IPA

7、伴血管侵犯伴血管侵犯IPA無血管侵犯無血管侵犯慢性慢性侵襲侵襲性性菌絲侵犯組織菌絲侵犯組織肺曲菌病的慢肺曲菌病的慢性形式性形式內(nèi)內(nèi) 容容oCOPD并發(fā)侵襲性曲菌病并發(fā)侵襲性曲菌病n病因和發(fā)病機(jī)制n診斷n治療o危險因素n支氣管肺結(jié)構(gòu)的改變n反復(fù)使用激素（激素抑制肺泡巨噬細(xì)胞對曲菌孢子的吞噬作用，同時激素促進(jìn)曲菌孢子發(fā)芽形成菌絲）n病毒感染（流感病毒、CMV感染）n反復(fù)住院和廣譜抗生素的使用n合并癥的影響（營養(yǎng)不良，糖尿病和嗜酒等）COPDCOPD合并合并IPAIPA的病因及機(jī)制的病因及機(jī)制COPDCOPD合并合并IPAIPA的病因及機(jī)制的病因及機(jī)制o有創(chuàng)的醫(yī)療措施n氣管插管、氣管切開、n呼吸機(jī)及

8、導(dǎo)管吸痰等，導(dǎo)致呼吸道機(jī)械損傷及外源性污染，也易致真菌感染；n氣道的干預(yù)，直接降低氣道局部的抵抗力，更易發(fā)生真菌感染；o酸堿失衡、CO2潴留以及靜脈高營養(yǎng)引起的酸性環(huán)境適宜真菌生長o老年人，病程遷延，高齡及機(jī)體免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297COPDCOPD合并曲霉菌感染的類型合并曲霉菌感染的類型曲霉球慢性肺曲霉病慢性空洞形成性曲霉病慢性纖維化性曲霉病慢性壞死性曲霉病亞急性肺侵襲性曲霉病Wouter Meersseman,Fungal infections in

9、COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009診斷診斷-COPD-COPD合并慢性合并慢性IPAIPA的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)o無特異的臨床表現(xiàn)o除原發(fā)病的癥狀、體征外，在疾病治療過程中，尤其是在疾病趨于好轉(zhuǎn)時可出現(xiàn)不明原因的低熱、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困難，而且患者既往或者目前在應(yīng)用多種廣譜抗菌藥物及激素的情況下，應(yīng)考慮合并IPA的可能性o臨床癥狀中尤以咯血具有提示性診斷價值牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月

10、第32卷第4期295-297診斷診斷-COPD-COPD合并急性合并急性IPAIPA臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)o以急性呼吸困難入院（表現(xiàn)為急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重）o以嚴(yán)重的支氣管痙攣為主要表現(xiàn)；病人表現(xiàn)特有痛苦面容o患者呼吸困難明顯，對激素，支氣管擴(kuò)張劑和抗生素效果差，預(yù)后極差（死亡率達(dá)91%以上）o多次痰培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同時痰培養(yǎng)?？砂l(fā)現(xiàn)為多種病原菌混合感染o支氣管鏡檢查診斷-COPD合并IPA的影像學(xué)特點(diǎn)CTCT提示兩上肺實(shí)變滲出提示兩上肺實(shí)變滲出尸檢提示兩上肺肺實(shí)質(zhì)壞死尸檢提示兩上肺肺實(shí)質(zhì)壞死 和曲菌菌絲侵犯和曲菌菌絲侵犯診斷診斷-COPD-COPD合并急性

11、合并急性IPAIPA影像學(xué)特點(diǎn)影像學(xué)特點(diǎn)o肺部表現(xiàn)為段的實(shí)變或鍥形實(shí)變；結(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)伴空洞或磨玻璃陰影，可有少量胸腔積液（非特異（非特異性的抗生素治療無效的肺炎）性的抗生素治療無效的肺炎）診斷-COPD合并慢性IPA影像學(xué)特點(diǎn)o肺部見多個空洞，空洞為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影。空洞可伴有肺部實(shí)變和結(jié)節(jié)狀改變。（可以一側(cè)為實(shí)變，另一側(cè)為空洞；空洞內(nèi)可有曲菌球，也可沒有）o空洞和肺部浸潤陰影隨時間可慢慢擴(kuò)大，肺實(shí)質(zhì)萎縮，周圍纖維化o可伴有明顯的胸膜增厚COPD合并IPA的診斷P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary asperg

12、illosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Car

13、e Med Vol 177. pp 27-34, 2008伏立康唑可改善伏立康唑可改善COPD合并合并IPA的患者預(yù)后的患者預(yù)后2009年5月19th ECCMID報告Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747治療治療-COPD-

14、COPD合并合并IPAIPA的治療文獻(xiàn)的治療文獻(xiàn)研究目的和方法o目的：目的：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，侵襲性肺曲霉?。↖PA）的發(fā)生率較高，盡管予以抗真菌治療，但死亡率仍很高。本研究評估了導(dǎo)致COPD合并IPA患者預(yù)后不佳的危險因素，以及抗真菌治療的效果o方法：方法：本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就診的57例COPD合并IPA患者的信息，評價了臨床特征、合并細(xì)菌感染情況、激素/抗生素使用情況、抗真菌治療方案和預(yù)后等信息Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in p

15、atients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747研究結(jié)果o 57例患者總死亡率為71.9%o 四項(xiàng)獨(dú)立因素與不良預(yù)后相關(guān)(P 70%）o與其它抗真菌藥物相比，使用伏立康唑治療可更顯著改善預(yù)后Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic ob

16、structive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究研究伏立康唑治療慢性肺曲霉病伏立康唑治療慢性肺曲霉病2009年TIMM會議報告Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009Vertigo研究：基礎(chǔ)肺

17、部情況Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 200941位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(氣道采樣)的基礎(chǔ)肺病情況Vertigo研究:基礎(chǔ)危險因素 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：治療方案o伏立康唑口服給藥n起

18、始劑量400mg 12小時 1次，共2次n維持劑量200 mg 每日2次o療程至少6個月，達(dá)到最佳反應(yīng)后持續(xù)3個月給藥，最長不超過12個月Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：6個月結(jié)果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS

19、May 2009Vertigo研究：6個月結(jié)果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009CNPA：慢性壞死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病其它研究結(jié)果其它研究結(jié)果Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole i

20、n Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441應(yīng)用伏立康唑治療CPA合并IPA后可控制患者病情的發(fā)展，明顯延長患者平均持續(xù)治療時間，患者治療時間更充裕預(yù)后更佳合理應(yīng)用伏立康唑治療合理應(yīng)用伏立康唑治療COPD合并合并IPA 2009年國際COPD雜志綜述Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational

21、use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287綜述目的o伏立康唑是治療IPA的一線首選治療藥物o應(yīng)用伏立康唑治療COPD合并IPA時需考慮的特殊因素，包括nCOPD合并IPA的病生理過程n診斷對開始抗真菌治療時機(jī)的影響Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voricon

22、azole. International Journal of COPD 2009:4 279-287綜述結(jié)論（1）oCOPD合并IPA的診斷與治療仍需更多探討o高致死率和診斷治療延長有關(guān)：無特有癥狀，確診困難n持續(xù)肺部感染，廣譜抗生素?zé)o效，CT胸片不正常時需重點(diǎn)檢查霉菌感染n組織活檢、微生物學(xué)檢查、培養(yǎng)等是確診金標(biāo)準(zhǔn)，但難以獲得?？蓮澢w維支氣管采自深氣道分泌物和BAL的樣本培養(yǎng)和微生物學(xué)檢查敏感性和特異性約為50%n結(jié)合非培養(yǎng)診斷工具如血清和/或BAL的GM與PCR及G試驗(yàn)是重要的研究方向，可改善此類患者的總體預(yù)測值oCOPD患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的抗生素耐藥肺炎以及培養(yǎng)出曲霉菌或GM血清或BAL連續(xù)陽性時需考慮抗真菌治療Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients wi