C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則-醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

1、附件 3C 反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì) C 反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒， 包括常規(guī) C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒 /超敏（高敏） C 反應(yīng)蛋白 定量檢測(cè)試劑盒 / 全量程 C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒注冊(cè)申報(bào)資 料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)， 同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供本指導(dǎo)原則是對(duì) C 反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng) 人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用， 若不適用， 需 具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)， 并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè) 申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件， 不涉及 注冊(cè)審批等行政

2、事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法 規(guī)要求的其他方法， 也可以采用， 但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本 指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于基于分光光度法原理，利用手工和半自 動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀， 在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行對(duì)人血清或血漿中的 C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行定量檢測(cè)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）。本指導(dǎo)原則不適用于：1. 對(duì)C反應(yīng)蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的評(píng)價(jià)。2. 各類(lèi)膠體金標(biāo)記試紙。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一

3、）綜述資料C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）由肝細(xì)胞合成， 在胎 兒期產(chǎn)生，非母體胎盤(pán)傳遞。 其產(chǎn)生機(jī)理是： 當(dāng)機(jī)體受感染或組 織受損傷時(shí)巨噬細(xì)胞和其他白細(xì)胞等被激活，產(chǎn)生白細(xì)胞介素 -6（IL-6） 、白細(xì)胞介素 -1（ IL-1 ）、腫瘤壞死因子 TNF-a 等細(xì)胞因 子及其他介導(dǎo)物， 這些細(xì)胞因子和介導(dǎo)物到達(dá)肝臟， 刺激肝細(xì)胞 和上皮細(xì)胞合成 CRP。在結(jié)構(gòu)上，CRP含5個(gè)多肽鏈亞單位， 非共價(jià)地結(jié)合為盤(pán)形多聚體，分子量為 11.5 萬(wàn)14 萬(wàn)， CRP 是 一種典型的急性時(shí)相蛋白。全程 C 反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C 反應(yīng)蛋 白（常規(guī)CRP）和超敏C反應(yīng)蛋白（超敏

4、CRP）。一次性檢測(cè) 常規(guī)CRP和超敏CRP，這種方法被稱為全程 C反應(yīng)蛋白檢測(cè)。 常規(guī) CRP 和超敏 CRP 在化學(xué)本質(zhì)上無(wú)區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只 是檢測(cè)方法的定量下限不同。常規(guī)CRP測(cè)定包括定性、半定量和定量分析，可用于評(píng)價(jià) 感染，組織損傷和炎癥性疾病。對(duì)于常規(guī)的CRP測(cè)定，參考值通常被認(rèn)為是臨床上含量高于10毫克/升。在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升,而在各種條件下，急性炎癥48小時(shí) 內(nèi)，CRP值達(dá)到約20至500毫克/升。常規(guī)CRP作為急性炎癥 評(píng)估指標(biāo)比紅細(xì)胞沉降率 （ESR）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)更敏感、 更可靠。超敏C反應(yīng)蛋白線性范圍低端低于常規(guī)CRP，這種較低的500匚反應(yīng)蠱白

5、范圍可擴(kuò)大使用適應(yīng)癥，C反應(yīng)蛋白是非特異性的， 必須結(jié)合臨 床癥狀綜合評(píng)估，不能作為特定的疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的確診依 據(jù)。051020一趙敏C反磁蛋白卄同一種蛋白因檢測(cè)方法的靈敏度不同而得名超敏反應(yīng)蛋白圖1超敏CRP與常規(guī)CRP的區(qū)別超敏C反應(yīng)蛋白常見(jiàn)的用途可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的輔助手段。配合傳統(tǒng)的急性冠脈綜合征臨床診斷使用，可作為冠狀動(dòng)脈疾病或急性冠脈綜合征復(fù)發(fā)的預(yù)警指示物。VIIvv'才低危 中危高庖可能有息枝期反應(yīng)圖2超敏CRP的臨床意義表1各種CRP的區(qū)別及性能要求常規(guī)CRP超敏CRP用途感染，組織損傷和炎癥性疾病的評(píng)價(jià)。提供炎癥性疾病的診斷，治療和監(jiān)控的信息是區(qū)分低水平炎癥

6、狀態(tài)的靈敏指標(biāo),血清hs-CRP水平與動(dòng)脈 粥樣硬化及急性腦梗死（ACI）等 心腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及 預(yù)后密切相關(guān)參考值范圍參考值范圍：約10mg/ L健康人群：< 5mg / L急性范圍：20500 mg/L參考值范圍：1mg/L推薦線性范圍> 5mg/L到上限0.5 mg/L 到 < 10.0mg/L靈敏度明確在線性范圍低端的性能確定定量限（功能靈敏度）綜述資料主要包括CRP的代謝、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、 參考品的詳細(xì)溯源性、 有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、 研究結(jié)果的總結(jié) 評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容， 其中同類(lèi)產(chǎn)品上市情況 介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、 臨床應(yīng)用情

7、況、性能指標(biāo)等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的異同。 應(yīng)符 合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 令第 5 號(hào)）和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn) 證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。?HIV 、HBV 、HCV 、梅毒等） 病原體檢測(cè)予以說(shuō)明， 并提供相關(guān)的證明文件。 其他動(dòng)物源及微 生物來(lái)源的材料， 應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說(shuō)明文件， 證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、 使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的， 并對(duì)上述原材料所采用的 滅活等試驗(yàn)方法予以說(shuō)明。（二）主要原材料研究資料（如需提供）

8、1. 試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn) 資料。如抗體為申請(qǐng)人自制， 則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源， 申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效 價(jià)等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)； 如抗體為申請(qǐng)人外 購(gòu)，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱， 提交外購(gòu) 方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)， 詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指 標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。2. 其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖 液等，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔 料作為主要原輔料的依據(jù)。 若為外購(gòu)， 應(yīng)詳述每一原輔料的外購(gòu)方名稱并提交外購(gòu)

9、方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)。3. 企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、 制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。4. 添加上述原材料、輔料的詳細(xì)信息請(qǐng)以附錄的形式呈現(xiàn)。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1. 主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主 要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2. 產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。3. 抗體包被 /致敏工藝研究： 申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、 濃度、 時(shí)間、 溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響， 通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的 最佳組合。4. 實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人因考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫 度、 pH 值等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的 最佳組合。5. 體系中樣品加樣方

10、式及加樣量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣品加 樣方式、 加樣量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響， 通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的加 樣方式及加樣量。 如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理 后方可用于最終檢測(cè)， 申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的物質(zhì)或處 理方法進(jìn)行研究， 通過(guò)試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì) 或處理方法。確定反應(yīng)所需其他物質(zhì)用量（標(biāo)準(zhǔn)品、酶標(biāo)物、底 物等）的研究資料。固相載體、顯色 （發(fā)光 ）系統(tǒng)、酶作用底物等 的介紹。6. 不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評(píng)估資料 企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能 驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng) 計(jì)分析等

11、詳細(xì)資料。對(duì)于 C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒建議多批 產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：分析靈敏度、準(zhǔn)確度、特異性、 線性范圍、精密度（批間、批內(nèi)）等指標(biāo)，具體研究方法建議參 考相關(guān)指導(dǎo)原則。對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品， 應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 【適用機(jī)型】 項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。1.試劑空白吸光度適用時(shí)，用純化水作為樣本重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算試劑空白吸光度（A）,測(cè)定結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。2.分析靈敏度測(cè)定一份濃度接近 40 mg/L 的樣品， 重復(fù)測(cè)定 2次，計(jì)算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)

12、生的吸光度差值 （A），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。測(cè)定一份濃度接近 5 mg/L 的樣品，重復(fù)測(cè)定 2次，計(jì)算該樣 本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為 5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值(A)，結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。3. 檢出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等 相關(guān)信息。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對(duì) 5份濃度近似最低檢出限( LOD )的低值樣本進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本檢測(cè) 5次，對(duì)檢測(cè)結(jié)果 按照大小進(jìn)行排序， 符合如下條件， 即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空 白限和檢出限的設(shè)置基本合理， 結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性

13、能指標(biāo) 的要求。( 1)低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量應(yīng) 小于等于 3個(gè)；( 2)適用時(shí)，無(wú)高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測(cè) 結(jié)果。4. 準(zhǔn)確度( 1 )總則可采用相對(duì)偏差、 企業(yè)參考品測(cè)試和比對(duì)試驗(yàn)之一測(cè)試試劑 (盒)的準(zhǔn)確度，應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求；如適用，優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。( 2 )相對(duì)偏差根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑盒線性區(qū)間， 將能用于評(píng)價(jià)常規(guī)方 法的參考物質(zhì)作為樣本， 合理設(shè)置 23個(gè)濃度， 將其作為樣本按 照待測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)定 3次， 測(cè)試結(jié)果記為（ Xi ），按公式（ 1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（ Bi）， 如果 3次結(jié)果都符

14、合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求， 即判為合格。 如果大于等于 2次的結(jié)果不符合， 即判為不合格。 如果有 1次結(jié)果 不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試 20次，并分別按照公式（ 1）計(jì) 算相對(duì)偏差， 如果大于等于 19次測(cè)試的結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求， 即判為合格， 準(zhǔn)確度符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo) 的要求。Bi=（Xi -T）/T 180%（1）式中：Bi 相對(duì)偏差；Xi 測(cè)量濃度；T標(biāo)定濃度。（3）企業(yè)參考品測(cè)試由生產(chǎn)企業(yè)提供企業(yè)參考品， 按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測(cè)， 每份 樣本測(cè)定 3次，測(cè)試結(jié)果記為（ Xi ），按公式（ 1）分別計(jì)算相對(duì) 偏差（ Bi ），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的

15、要求。5. 線性 將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度， 其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定 2次，計(jì)算其平均值，將測(cè)定濃度的平均值 與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合， 得到線性回 歸方程，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r及絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差，結(jié)果應(yīng) 符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。6. 重復(fù)性 用同一批號(hào)試劑盒， 對(duì)2 3個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算10次測(cè)定結(jié)果的平均值（M ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（ 2）得出變異系數(shù)（ CV ），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性 能指標(biāo)的要求。CV=SD/MK 100%（2）式中：CV 變異

16、系數(shù)；SD 10次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；M 10次測(cè)量結(jié)果的平均值。7. 批間差用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒， 對(duì)23個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù) 測(cè)定 10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號(hào) 10次測(cè)量結(jié)果的平均值 （ Xi ， i=1 、2、3）及每個(gè)濃度樣本三個(gè)批號(hào) 30次測(cè)量結(jié)果的總平均值（XT），根據(jù)公式（3）得出批間相對(duì)極差（R），結(jié)果應(yīng)符合 產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。R=（Xmax-Xmin）/XT X100%（3）式中：R批間相對(duì)極差；XmaxXi 的最大值， i=1 、2、3；Xmin Xi 的最小值， i=1 、2、3；XT 每個(gè)濃度樣本 30次測(cè)量結(jié)果的平均值。8. 分析特異性（1）交叉反應(yīng)：

17、易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證情況；（2）干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究（結(jié)果應(yīng) 量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）；（3）藥物影響：常見(jiàn)相關(guān)治療藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。9. 鉤狀（Hook）效應(yīng)（如有）：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生 Hook效應(yīng)的 濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋， 應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、 最佳 或最大稀釋比例。10. 質(zhì)控品性能要求（如有）（1）定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)至少給出一種用校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測(cè)量程序后測(cè)定該定值質(zhì)控品的試驗(yàn)方法。（2）均一性通常取同批號(hào)的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品， 每包裝單元測(cè)試1

18、次，按下面的公式計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（Xi）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的1個(gè)最小包裝單元連 續(xù)測(cè)試相同次數(shù)，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（X2 ）和標(biāo)準(zhǔn)差 S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測(cè)的可只進(jìn)行批內(nèi)精密度檢測(cè)公式公式S =，,公式3S瓶間二 S1- S2公式4CV瓶間（） = s瓶間 / Xi 1。0當(dāng)Si<S2時(shí)，令CV瓶間=0式中：X-平均值；S-標(biāo)準(zhǔn)差；n-測(cè)量次數(shù)；xi-指定參數(shù)第i次測(cè)量值。11. 生物安全性（如適用）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品如含人源性成分，用經(jīng)過(guò)國(guó)家批檢合格的以下四種體外診斷試劑盒對(duì)該試劑盒

19、的校準(zhǔn)品、質(zhì)控分別進(jìn)行檢 測(cè)：a）人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體診斷試劑盒；b）丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒；c）乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒，HIV抗體、HCV抗體和HBsAg應(yīng)為陰性；d）梅毒螺旋抗體診斷試劑盒， HIV抗體、HCV抗體、HBsAg和TP抗體應(yīng)為陰性。（五）參考區(qū)間確定資料 陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、 確定方法及 詳細(xì)的試驗(yàn)資料。建議參考 CLSI/NCCLS C28-A2 。（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容， 申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期） 、 運(yùn)輸穩(wěn)定性、 開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究， 申請(qǐng)人可

20、根據(jù) 實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研 究方法的確定依據(jù)、 具體的實(shí)施方案、 詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 對(duì)于實(shí)時(shí)、 運(yùn)輸及開(kāi)瓶穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際 儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō) 明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】 和【樣本要求】 兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。（七）生產(chǎn)及自檢記錄 提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。（八）臨床評(píng)價(jià)資料1. 研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作 為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品 （以下稱考核試劑） 與之進(jìn)行對(duì)比 試驗(yàn)研究， 證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于

21、已上市產(chǎn)品。 建議 企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、 線性范圍及精密度等性能接近的同類(lèi)試劑作為參比試劑。 同時(shí)應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息， 包 括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、 推薦的陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等， 以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分 析。且臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則， 必須獲得 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。2. 臨床研究單位的選擇申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家）獲得國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)， 按照有關(guān)規(guī)定開(kāi)展臨床試 驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、 流行病學(xué)背景、 病原微生物的特性等因素選擇臨床試

22、驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 臨 床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù) 人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)前制定文件明確各方的職責(zé)分工， 與 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案， 按照臨床試驗(yàn)方 案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 并組織對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行 臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)， 以確保臨床試 驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑操作的一致性， 并在臨床試驗(yàn)過(guò)程 中促進(jìn)各研究者之間的溝通。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前， 申請(qǐng)人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床 試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)， 使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、 操作方法、 技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。在臨床試

23、驗(yàn)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)） ，以保證臨床試 驗(yàn)科學(xué)、合理地開(kāi)展。臨床研究單位應(yīng)有能力提供臨床評(píng)價(jià)所需的各類(lèi)樣本， 實(shí)驗(yàn) 操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié) （儀器、 試劑、質(zhì) 控及操作程序等） ，熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和 參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下， 定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)， 最 大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。不同的臨床單位應(yīng)使用同一批考核試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 以便 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計(jì)分析。3. 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、 統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī) 學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮， 設(shè)計(jì)科

24、學(xué)合理的臨床研究方案。 各 臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致， 且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò) 程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動(dòng)。 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨 床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成， 申報(bào) 單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外， 不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn) 程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入 選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。 在 試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配 以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。 對(duì)于新試劑的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究， 應(yīng)在方 案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗(yàn)中所涉 及的樣本類(lèi)型

25、應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致， 且每種樣本類(lèi)型例數(shù)的選擇 應(yīng)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī) 型應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)， 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診 斷試劑的類(lèi)別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的 臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（ 1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展的時(shí)間和人 員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等） ；（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；（3）試驗(yàn)?zāi)康?；?4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（5）評(píng)價(jià)方法；（6）統(tǒng)計(jì)方法；（7）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（ 8 ）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、 知情同意書(shū) 文本 （如有）；（ 9）數(shù)據(jù)處理與記

26、錄保存 ;（10）其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。4. 研究對(duì)象的選擇（ 1）臨床試驗(yàn)樣本量的確定：申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品臨床使用目的， 與該改產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床 研究的樣本量。 在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下， 還 應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 臨床研究的總樣本數(shù)至少為 200 例。 應(yīng)考慮樣本量的分布。 樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān) 指導(dǎo)原則的要求。 樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍， 盡可能均勻分布。 盡 可能使 40%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)。（ 2）變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn) :涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增 加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項(xiàng)， 產(chǎn)品

27、臨 床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為 100 例,并在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、 抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽(yáng)性 判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)， 應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。（ 3）建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對(duì) 比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性樣本， 易共存的其他急性炎癥時(shí)相因子同時(shí)升高的患者標(biāo)本， 以從臨床 角度驗(yàn)證試劑的特異性。5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分 17 析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對(duì)于對(duì)比 實(shí)驗(yàn)的等效性研究， 最

28、常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié) 果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（ r 值）或判定 系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和 y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 / 偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析， 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)， 即 評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證 對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本， 應(yīng)采用 “金標(biāo)準(zhǔn) ”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核， 以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。 如 無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě) 根據(jù)關(guān)于發(fā)布體

29、外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）的要求， 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、 完 整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、 結(jié)果分析、 結(jié)論等進(jìn) 行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。 建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告 進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及 18 內(nèi)容如下：7.1 首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分， 所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均 應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1 封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、 試驗(yàn)開(kāi)始日期

30、、 試驗(yàn) 完成日期、主要研究者（簽名） 、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章） 、統(tǒng)計(jì)學(xué) 負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章） 、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián) 系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2 目錄列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。7.1.3 研究摘要對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。7.1.4 試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、 單位、 在研究中的職責(zé) 及其簡(jiǎn)歷（列于附件中） ，主要研究人員包括主要研究者及各單 位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。7.1.5 縮略語(yǔ)臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。7.2 正文內(nèi)容和報(bào)告格式7.2.1 基本內(nèi)容7.2.1.1 引言。介紹與

31、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)； （ 2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo) 適應(yīng)癥人群， 目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法 等；（ 3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等； （4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn) 上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。 說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān) 系。7.2.1.2 研究目的。說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.1.3 試驗(yàn)管理。對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、 主要參加人員、 實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制 情況、統(tǒng)計(jì) /數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施 等。7.2.1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)。7.2.1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試

32、驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、 簡(jiǎn)潔， 必要時(shí)采用圖 表等直觀的方式。 試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的 信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：（ 1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；（ 2）病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例 數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；（3）樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等； （ 4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)7.2.1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容： （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（ 2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。 （3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（4）對(duì)比試劑

33、的確立。（ 5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效 期及保存條件， 對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。 考核試劑和參比試劑的名 稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。（ 6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試 驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢 測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值） 、抽查結(jié)果評(píng)估；（ 7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例 數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合， 建議以列表或圖示方式給出具體例 數(shù)及百分比。 數(shù)據(jù)預(yù)處理、 差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否 納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、 對(duì)異常值或缺失值的處理、 研究過(guò)程中是否 涉及對(duì)方案的修改。定量值相關(guān)性

34、和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x 是參比試劑結(jié)果， b 是方程斜率， a 是 y 軸截距， R 是判定系數(shù)， 同時(shí)應(yīng)給出 b 的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明 顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（8）具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、 結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。（9）試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。一般情況下， 臨床試驗(yàn)方案不宜更改。 試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的 任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、 理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案 進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。7.2.1.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及

35、分析。7.2.1.6 討論和結(jié)論。 對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析 試驗(yàn)結(jié)果， 對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明， 最后得出臨床試驗(yàn)結(jié) 論。7.2.2 有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明7.2.3 附件7.2.3.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑 產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。7.2.3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、 復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章） 。7.2.3.3 主要參考文獻(xiàn)。7.2.3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。7.2.3.5 申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。 （九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽

36、命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、 與安全性有關(guān)的特征、 已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方 面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng) 的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上， 形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。 應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 的要求。（十）產(chǎn)品技術(shù)要求 擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 、 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式 、關(guān)于 發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告 （國(guó)家食品藥 品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢 測(cè)試劑盒， C 反應(yīng)蛋白產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指 標(biāo)：外觀檢查、物理檢查、準(zhǔn)確度、線性范圍、分析靈敏度/檢出限（

37、空白限） 、精密度（批間、重復(fù)性） 、校準(zhǔn)品溯源性、質(zhì)控 品測(cè)量準(zhǔn)確度及均一性、生物安全性（如適用）等。如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的專用國(guó)家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)方法學(xué)的通用標(biāo)準(zhǔn)要求發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。1. 產(chǎn)品性能指標(biāo)詳述以下性能指標(biāo)：注 1 ：由于 C 反應(yīng)蛋白目前尚無(wú)國(guó)家參考品， 故選用國(guó)際約 定、行業(yè)參考品或企業(yè)內(nèi)部參考品， 以后國(guó)家參考品若建立， 采 用國(guó)家參考品。注 2：對(duì)線性范圍、分析靈敏度等的最低要求見(jiàn)表1。1.1外觀應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。 一般應(yīng)有試劑 盒各組份組成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽

38、清晰；液體試劑無(wú)滲漏， 凍干組分呈疏松體， 復(fù)溶后液體均勻 （無(wú)肉眼可見(jiàn)顆粒、無(wú)沉淀）。1.2試劑空白吸光度 適用時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑空白吸光度， 并符合相應(yīng)要求。1.3分析靈敏度常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、 全量程C反應(yīng)蛋白定 量檢測(cè)試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長(zhǎng)（光徑 1cm ），對(duì)應(yīng)于濃 度為40mg/L的CRP所引起的吸光度差值（ A ）的絕對(duì)值應(yīng)在 0.050.50的范圍內(nèi)。132超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī) 定波長(zhǎng)（光徑1 cm ），對(duì)應(yīng)于濃度為5mg/L的CRP所引起的吸光 度差值（）的絕對(duì)值應(yīng)在0.050.50的范圍內(nèi)。注：僅適用于免疫透射比濁法1.4 檢

39、出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑（盒）的檢出限，常規(guī) C反應(yīng)蛋白 定量檢測(cè)試劑盒檢出限不高于5mg/L，超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、全量程 C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒檢出限不高 于 0.5mg/L。1.5準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度應(yīng)符合如下要求之一：1.5.1 相對(duì)偏差：用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì) （CRM） 作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò) ±15%。企業(yè)參考品測(cè)試：對(duì)具有溯源性的企業(yè)參考品進(jìn)行檢 測(cè)，其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%。1.6 線性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定CRP試劑（盒）的線性區(qū)間，線性區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990;超敏C反應(yīng)蛋白定量

40、檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于0.5， 10 mg/L ;常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于5,80 mg/L ；164全量程C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒線性區(qū)間不窄于 0.5,80 mg/L 。應(yīng)規(guī)定線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可根據(jù)實(shí)際情況， 在線性區(qū)間的不同分段以相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差表達(dá)。1.7 重復(fù)性在線性區(qū)間范圍內(nèi)， 選擇 23個(gè)不同濃度水平的樣本， 濃度 選擇可參考醫(yī)學(xué)決定水平， 代表正常值和異常值水平。 各重復(fù)檢 測(cè)1 0次，其變異系數(shù) （CV） 應(yīng)不大于 10%。1.8 批間差用三個(gè)批號(hào)試劑盒分別選擇2 3個(gè)不同濃度水平的樣本， 則三個(gè)批號(hào)試劑盒之間的批間相對(duì)極差應(yīng)不大于 15%

41、。1.9穩(wěn)定性可對(duì)效期穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。1.9.1 效期穩(wěn)定性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑（盒）的有效期。 取效期末的試劑盒檢 測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重 復(fù)性等符合相應(yīng)指標(biāo)的要求；熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（如適用）取有效期內(nèi)的試劑盒在 37 C放置一定時(shí)間，檢測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性等，應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求注1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用 基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式；注 2：一般地，效期為 1年時(shí)選擇不超過(guò) 1個(gè)月的產(chǎn)品，效期 為半年時(shí)選擇不超過(guò)半個(gè)月的產(chǎn)品， 以此類(lèi)推。 但如超過(guò)規(guī)定時(shí) 間，產(chǎn)品符合要求時(shí)也

42、可以接受；注 3 ：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇上述方法的任意組合，但所選用 方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合要 求。1.10 質(zhì)控品性能要求（如有）1.10.1 定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度1.10.2 均一性1.11 生物安全性（如適用）2. 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。 應(yīng)優(yōu)先考慮采 用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法。 檢驗(yàn)方法的制定需保證具有 可重現(xiàn)性和可操作性， 需要時(shí)明確樣品的制備方法， 必要時(shí)可附 相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。對(duì)于體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品， 檢驗(yàn)方法中還應(yīng)明確說(shuō)明采用的 參考品 /標(biāo)準(zhǔn)品、樣本制備方法、使用的試劑批次和數(shù)量、試驗(yàn) 次

43、數(shù)、計(jì)算方法。3. 附錄應(yīng)提供所用CRP校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程的詳細(xì)溯源性報(bào)告 以及測(cè)量不確定度等內(nèi)容。（十一）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的 第二類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī) 療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。 注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)優(yōu)先使用有證參考物 質(zhì)，若無(wú)法獲取可以使用企業(yè)參考品。（十二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息， 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員 正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之 一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式

44、應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編 寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）的要求，境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容 應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性， 翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表 達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資 料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)， 則 應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則 的要求， 下面對(duì)C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明， 指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。1. 【預(yù)期用途】C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒用于體外

45、定量檢測(cè)血清、血漿、 全血中的 C 反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床 研究情況進(jìn)行確認(rèn)。第二段應(yīng)闡述與該注冊(cè)產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及 詳細(xì)背景資料。注：C反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏CRP (hsCRP),全程C反應(yīng)蛋白，具體根據(jù)臨床試驗(yàn)核定。2. 【主要組成成分】( 1)說(shuō)明試劑包含主要組分及所用原材料的名稱、數(shù)量、 比例或濃度等信息。( 2)試劑中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，申請(qǐng)人應(yīng)列 出相關(guān)試劑 /耗材的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。( 3)試劑盒中不包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他耗材，應(yīng)說(shuō)明 經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化質(zhì)控品、 校準(zhǔn)品或其他耗材的制 造商、產(chǎn)

46、品名稱以及產(chǎn)品貨號(hào)等詳細(xì)信息；如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品， 應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源， 校準(zhǔn)品應(yīng)注明 其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的檢測(cè)范圍。( 4)應(yīng)注明不同批號(hào)試劑盒中各組分可否互換。3. 【儲(chǔ)存條件及有效期】試劑的效期穩(wěn)定性、 開(kāi)封穩(wěn)定性、 運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì) 介紹。 并對(duì)開(kāi)封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及效期等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述， 如“室溫 ”，應(yīng)明確貯存溫度，如2C 8C,有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單 位。4. 【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：（ 1 ）樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥及進(jìn)食 情況等因素的影響， 具

47、體采集部位及類(lèi)型， 詳述具體的操作方法 或列出相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者（最好能夠給出具體圖 示），盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。（2）樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng) 期）、運(yùn)輸條件等。冷藏 / 冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融 次數(shù)限制。（3）樣本的最大可稀釋倍數(shù)。（4）樣本適用的抗凝劑類(lèi)型及實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度。5. 【適用機(jī)型】所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的 重要信息以指導(dǎo)用戶操作。6. 【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（1）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。（ 2）試劑使用方法

48、（手工 / 半自動(dòng) / 全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。（3）詳述待測(cè)樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。（4）明確樣本滿足臨床檢測(cè)需要的加樣量及觀察時(shí)間。（5）質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。（6）校準(zhǔn)程序： 校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用， 校準(zhǔn)曲線的繪制方法。 （ 7）應(yīng)詳述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法，以及與國(guó)際單位的換算 公式（如適用） 。7. 【參考區(qū)間】 應(yīng)注明常用樣本類(lèi)型的參考區(qū)間， 簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該參考區(qū)間 所選健康人群的區(qū)域特征， 建議注明以下字樣 “由于地理、 人種、 性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間 ”。并 簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。8. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 結(jié)合質(zhì)控品對(duì)所有可

49、能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。 本試劑 的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。明確有 可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素， 明確說(shuō)明對(duì)何種條件 下需要進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)， 以及在重復(fù)檢測(cè)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的 優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。9. 【檢驗(yàn)方法局限性】（ 1）干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（ HOOK 效應(yīng)，如適用）對(duì)檢測(cè) 結(jié)果的影響。（ 2）操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正 確結(jié)果，對(duì)操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。（3）有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無(wú)法與抗體結(jié)合； C 反 應(yīng)蛋白抗原隨著樣本

50、放置時(shí)間的延長(zhǎng)和外界溫度上升逐漸降解 無(wú)法被抗體識(shí)別；不合理的樣本采集、 轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、 樣本中被測(cè) 物質(zhì)濃度過(guò)低等均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。10. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。11. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：（ 1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或 其 他 可 能 含 有 人 源 物 質(zhì) 的 組 分 ， 雖 已 經(jīng) 通 過(guò) 了 HBs-Ag 、 HIV1/2-Ab 、 HCV-Ab 、TP-Ab 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi) 有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全， 故仍應(yīng)將這些組分作為潛在 傳染源對(duì)待。（2）建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。（ 3）對(duì)采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用 高脂乳糜樣、黃疸、高類(lèi)風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確 樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無(wú)干擾。（4）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。（ 5）其他有關(guān) C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒的注意事項(xiàng)。三、名詞解