甲基吡嗪-羧酸的合成

1、5-甲基毗嗪-2-狡酸的合成研究關(guān)鍵詞：5-甲基毗嗪-2-毯酸；合成；三乙胺摘要 目的：研究5-甲基毗嗪-2-毯酸的合成方法。方法：以2, 5-二甲基毗嗪和N-氯代琥珀酰業(yè)胺為原料，經(jīng)氯代、酯化、 堿解、氧化四步反響合成5-甲基毗嗪-2-毯酸。結(jié)果：合成的5-甲基毗嗪-2-毯酸的總收率為52.0%,結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析，MS1HNM確證。結(jié)論：設(shè)計(jì)的合成路線合理，反響條件溫和，收率高，適合于工業(yè)生產(chǎn)。Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acidHan guangKaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001han Bao

2、laiKaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001ABSTRACT OBJECTIVE To synthe size5-methylpyrazine-2-carboxylicacid. METHOD5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide bychlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTSTheyield of the 5-meth

3、ylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The finalp roduct was identified by element analysis,MS and1HNMRCONCLUSIOThis is a good way to produce5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative highyield.KEY WORDS5-methypyrazine-2-carboxylicacid,synthesis,triethylamine5-甲基毗嗪-2

4、-毯酸I是合成第2代口服降血糖藥格列毗嗪glyp izide,新型抗高血壓藥acipimox的關(guān)鍵中間體：1,2。通常的合成路線為： 將2,5-二甲基毗嗪n 用過(guò)氧化氫氧化成N-單氧化物，再與醋酸酊作用生 成2-乙酰氧甲基-5-甲基毗嗪IV,繼而堿性水解得2-羥甲基-5-甲基毗嗪V ,經(jīng)高鋌酸鉀氧化得到I ,收率為18%35。亦有直接用n 、2-氯甲 基-5-甲基毗嗪用、IV或V進(jìn)行電化學(xué)氧化制備I的報(bào)道，電氧化 一步收率分別為28%,74%,89%3 93%26電化學(xué)氧化收率雖高，但并不適合我國(guó)國(guó)情。我們參考Hirschenberg等的方法，設(shè)計(jì)了新的合成路線：以U為原料，經(jīng)氯代、酯化、堿解

5、、氧化四步反響制備I479合成路線見圖1,收率為52.0%,反響條件溫和，時(shí)間短，適合丁工業(yè)生產(chǎn)。I,； |i-圖15-甲基毗嗪-2-埃酸的合成路線1材料與儀器2, 5-二甲基毗嗪中科院上海有機(jī)所開發(fā)公司，純度為99%，其余試劑均為市售化學(xué)純。1106元素分析儀;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X4顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀溫度計(jì)未經(jīng)校正。2 5-甲基毗嗪-2-埃酸的合成2.12-氯甲基-5-甲基毗嗪m的制備n 10.8g0.1mol溶丁250ml四 氯化碳中，再參加13.00.1mol N-氯代琥珀酰業(yè)胺NCS和96.4mg0.4mmol過(guò)氧化苯甲酰，回流12h,冷至0C ,

6、放置12h,過(guò)濾，濾餅用冷的四氯化碳120ml分2次洗滌，合并濾液，減壓 蒸四氯化碳，殘留物為棕色油狀物主要為m，收率80%2.22-乙酰氧甲基-5-甲基毗嗪IV的制備向一步產(chǎn)物中參加醋酸鈉三水合物10.8g0.08mol,三乙胺0.2g2mmol,攪拌，加熱120C反響1h,降至室溫，加16ml水，靜置，分開 油水層，水層用20ml四氯乙烯萃取，合并有機(jī)層，依次用12ml水、12ml 5%碳酸氫鈉水溶液、12ml水洗滌。減壓蒸僻有機(jī)層，收集123125C /10mmHg之僻分，得IV 12.6g,收率95%,nD281.4912文獻(xiàn) nD251.5057。2.32-羥甲基-5-甲基毗嗪V的制

7、備IV12.6g76mmol溶 丁200ml無(wú)水乙醇中，加氫氧化鈉細(xì)粉3.6g(90mmol),攪拌下，加熱回流0.5h,冷至室溫，加200ml乙酰沉淀醋酸鈉，過(guò)濾，濾餅用100ml乙酰洗滌，合并濾液，減壓蒸酰、蒸醇，殘留物用石油 酰重結(jié)晶，得(V)8.4g,收率90%mp:3S39C(文獻(xiàn) mp:3639C)。2.45-甲基毗嗪-2-毯酸的(I )制備(V )8.4g(68mmol)溶于120 ml水中,2024C ,攪拌下滴加高鋌酸鉀水 溶液(14.4g高鋌酸鉀溶于240ml水中)，約40min滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min,加業(yè)硫酸氫鈉飽和水溶液至高鋌酸鉀的紫色褪去，過(guò)濾，濾餅二氧化鋌用4

8、00ml 90C水洗，合并濾液，濃縮，冷至05C，用濃鹽酸調(diào)pH2.0,0 C放 置12h,過(guò)濾，濾餅用甲乙酮重結(jié)晶，P2Q真空十燥，得(I)7.2g。收率52.0%以(II)計(jì),mp:164165C(文獻(xiàn)4mp:163167C )。 元素分析： 實(shí)測(cè)值c 52.02%,H4.34%,O 23 .37%,N20.27%(理論值:C 52.17%,H 4.38%,O 23.17%,N20.28%)。1H-NMR (CDa)2O,TM6ft標(biāo)a :2.64(3H,s,CH3),8.66(1H,d,J=1.2Hz,6-H),9.11(1H,d,J=1.2 hz,3-H)。MS:m/z 138(M+),120(M+-18),94(M+-44)。3討論3.12-氯甲基-5-甲基毗嗪(m)在空氣中放置，會(huì)緩慢氧化，由棕色油 狀物變?yōu)樽睾谏吵頎罟腆w，所以制備時(shí)蒸去溶劑后，應(yīng)立即使用，進(jìn)行酯 化反響。3.22-乙酰氧甲基-5-甲基毗嗪(IV)的制備采用了相