抗膽堿能藥物在哮喘治療中的應用

1、抗膽堿能藥物在哮喘治療中得應用目前，短效2受體激動劑（SABA ）在臨床上只就是用于哮喘急性發(fā)作時得對癥治療。雖然長效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA ）作為 COPD 維持用藥得地位早已確立，但就是其在哮喘中得應用價值究竟如何，目前還不明確。來自美國紐約西奈山醫(yī)學院得Linda Rogers以上問題結(jié)合最新文獻進行了綜述，文章發(fā)表于2015 年 1 月得 Curr Opin Pulm Med志上。就雜引言支氣管舒張劑在哮喘得急性發(fā)作以及維持治療上具有重要得地位。在現(xiàn)有得支氣管舒張劑中，2受體激動劑被指南視為一線用藥。 短效 2受體激動劑 （SABA ）比如硫酸沙丁胺醇，被推薦為門診或者住院哮喘患者

2、急性發(fā)作時得緩解用藥。只有當患者使用足量吸入糖皮質(zhì)激素（ ICS ）后仍然無法有效控制癥狀時，加用可吸入得長效 2受體激動劑（ LABA ）例如沙美特羅以及福莫特羅才會起效。在這種情況下如果要達到完全控制得目標，常規(guī)聯(lián)合使用 ICS 加 LABA ，可以改善患者肺功能，緩解其癥狀，減少急性發(fā)作得次數(shù)以及降低 ICS 得用量。然而，哮喘患者使用 LABA 得長期安全性受到了質(zhì)疑，美國食品藥品管理局（FDA ）推薦在哮喘患者得癥狀得到控制后，應從其治療方案中撤除此類藥物。此外， 有一些哮喘患者即使使用了中等量得 ICS 加 LABA ，依然不能夠有效控制其癥狀?？晌氲每鼓憠A能藥物就是另一種支氣管

3、舒張劑，主要用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD ）患者得管理。短效抗膽堿能藥物（SAMA ）比如異丙托溴銨，主要限于用來緩解成人或者兒童哮喘患者急性發(fā)作時得癥狀，尤其就是要與SABA 聯(lián)合使用。最近有一些研究評價了長效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA ）如噻托溴銨，作為慢性哮喘患者維持用藥得價值。哮喘患者可使用抗膽堿能藥物得理由副交感神經(jīng)通過外周得抗膽堿能受體信號通路，來調(diào)節(jié)過敏性疾病 （包括哮喘） 患者得氣道口徑與氣道炎癥。 其作用得效應組織包括氣道得平滑肌與粘液腺體。膽堿能活性增強就是氣道平滑肌收縮得主要驅(qū)動因素， 對于哮喘患者而言氣道平滑肌收縮增強就是導致其癥狀得主要原因。更重要得就是，大多數(shù)哮喘

4、患者因為膽堿能活性增加與氣道平滑肌肥大會產(chǎn)生氣道高反應性。另外， 副交感神經(jīng)通路還可以調(diào)節(jié)炎癥細胞與其她得非炎癥細胞包括成纖維細胞， 共同導致氣道炎癥以及氣道重塑。動物與人體實驗都清楚得顯示了阻斷肺部膽堿能神經(jīng)活性得好處， 不僅就是通過調(diào)節(jié)氣道收縮來改善肺功能， 而且可以發(fā)揮非支氣管舒張得作用， 包括減少粘液分泌與減輕氣道高反應性。抗膽堿能藥物得藥理學肺部有 5 種毒蕈堿樣受體，分別就是M1 ， M2 ， M3 ， M4 與 M5 ，然而只有M1 ， M2 ， M3可以發(fā)揮作用。 在副交感神經(jīng)節(jié)中毒蕈堿樣受體密度最高， 其次就是粘液腺， 平滑肌與神經(jīng)纖維。吸入抗膽堿能藥物（也叫做吸入毒蕈堿樣拮

5、抗劑），可作用于這些受體，被用來治療氣道疾病得歷史已經(jīng)很長了。早在 17 世紀，印度藥典就推薦吸入具有抗膽堿能作用得植物生物堿藥物比如顛茄與曼陀羅，來治療各種包括哮喘在內(nèi)得氣道痙攣。 19 世紀早期，抗膽堿能生物堿被引入歐洲與美國，以阿托品或者曼陀羅雪茄、香煙得形式治療急性哮喘。然而， 使用這類制劑最主要得擔憂在于其安全性，尤其就是阿托品這類叔胺類復合物，可以輕松得透過血腦屏障。對其安全性得擔憂使得人們開發(fā)出了合成得季胺類化合物，在吸入給藥時幾乎不透過血腦屏障。異丙托溴銨就是一種作用時間相對較短得藥物，一般只有4 到 8 小時?？梢酝ㄟ^定量吸入器（ MDI ）或者氣霧劑得方式給藥。另外，它與沙

6、丁胺醇放在同一個裝置中制成得聯(lián)合制劑可以作為 COPD 得維持用藥。在哮喘治療中其主要局限于控制急性發(fā)作時得癥狀。2000 年早期出現(xiàn)了噻托溴銨，其作用時間至少為24 小時，因此作為COPD 維持用藥時推薦每日一次給藥。噻托溴銨可以通過干粉劑（DPI ）得形式吸入，但最近出現(xiàn)了軟霧吸入劑（SMI ）這一種新得給藥方式。最近， 許多新型得 LAMA 也被批準進入臨床（aclidinium ，glycopyrinium ，umeclidinium ），她們可以每日兩次或者每日一次給藥，單獨或者聯(lián)合吸入LABA 治療 COPD 。短效抗膽堿能藥物在哮喘急性發(fā)作與慢性管理中得臨床價值短效抗膽堿能支氣管

7、舒張劑通常被用于兒童與成人哮喘急性發(fā)作時得對癥治療。在SABA得基礎上加用異丙托溴銨治療哮喘急性發(fā)作得系統(tǒng)性回顧顯示，聯(lián)合用藥只能適度改善患者得肺功能，但卻可以顯著得減少住院次數(shù)。成人或者兒童哮喘患者只有在中至重度發(fā)作時才能從聯(lián)合用藥中獲益。兒童患者得使用獲益只限于急診用藥， 住院后兩種支氣管舒張劑聯(lián)用，并沒有顯示出可以減少住院天數(shù)，或者改善其她臨床預后得效果，因此不做推薦。慢性成人哮喘患者使用SAMA 通常局限于無法耐受SABA 得患者，或者作為具有潛在心血管疾病風險患者得替代治療。成人哮喘患者得研究發(fā)現(xiàn)，雖然SAMA 在改善患者呼吸困難評分與呼氣峰流速（PEF ）方面具有統(tǒng)計學意義得顯著差

8、異，但就是其作用很小，幾乎沒有什么臨床價值。與 SABA 相比， SAMA 通常被認為起效更慢，并且舒張支氣管得作用稍弱。但就是最近得一項研究發(fā)現(xiàn)， 這兩種支氣管舒張劑在哮喘患者進行支氣管舒張實驗時，對改善 FEV1 得效果類似，從而對這一觀點提出了質(zhì)疑。有關SAMA 得心血管安全性方面得數(shù)據(jù)比較矛盾，與 SABA 相比，在高風險人群中，其預期得安全性還不清楚。這些尚未發(fā)表得數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合使用 SABA 與 SAMA 可以增強其心血管作用。聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生更強得支氣管舒張作用， 但就是其臨床價值還不清楚。 即使存在很大局限性得合并分析也發(fā)現(xiàn)，反對常規(guī)聯(lián)合使用 SABA 與 SAMA 治療哮喘還就

9、是可以有些許得獲益。長效抗膽堿能藥物在單用ICS 無法有效控制得患者中得臨床價值盡管已經(jīng)使用最大劑量得 ICS 加 LABA ，仍有 25-38% 得哮喘患者未達到控制。對于已經(jīng)升級到全球哮喘防治倡議（ GINA ）第 4 、 5 級控制用藥得患者來說，還可以選擇加用得藥物包括：白三烯調(diào)節(jié)劑，茶堿，抗IgE 單克隆抗體，口服激素以及支氣管熱塑成形術(shù)，這些治療有不少問題比如效果有限，價格昂貴，難以獲得，使用不便或者有嚴重得副作用。無論就是 FDA 還就是歐洲藥品管理局都沒有批準最新得指南推薦LAMA 作為哮喘得升級治療。無論如何，一些原創(chuàng)性研究還就是提示我們，對于嚴重哮喘或者哮喘-COPD 重疊

10、綜合征得患者使用LAMA 可能獲益。有研究針對單用ICS 無法達到控制得哮喘患者，或聯(lián)合使用ICS 加 LABA 無法控制得重癥哮喘患者，加用長效抗膽堿能支氣管舒張劑來治療。成人未控制哮喘得噻托溴銨升級治療（TALC ），就是一項三向、雙盲、三模擬交叉實驗，針對盡管使用中到大量得ICS 癥狀仍未有效控制且FEV170%得哮喘患者，比較治療上加用噻托溴銨與將ICS 劑量翻倍（主要優(yōu)勢比較），或者加用噻托溴銨與加用沙美特羅（次要非劣效性比較）之間得差異。加用噻托溴銨組在主要終點， 上午 PEF 以及次要終點 （ FEV1 、癥狀評分以及哮喘控制得天數(shù)）上都優(yōu)于將ICS 劑量翻倍組。在上午 PEF

11、與其她終點上噻托溴銨都不劣于沙美特羅。一項隨機、 雙盲、交叉研究觀察了噻托溴銨與安慰劑比較，對于未控制得重癥哮喘患者得安全性與療效。 盡管實驗中患者還就是使用了大劑量得ICS 加 LABA ，在 FEV1 得峰值、 主要終點等指標上，積極治療組還就是優(yōu)于安慰劑組。有趣得就是，在癥狀與健康狀態(tài)上沒有觀察到顯著得差異，加用SABA 也只能獲得很小且不具有顯著意義得差異。對于特殊得2 受體基因型得哮喘患者，由于擔心LABA 可能具有得副作用， Bateman 等將具有這種基因型且單用ICS 無法有效控制得哮喘患者挑選出來，用 LAMA 代替 LABA 進行治療這一研究發(fā)現(xiàn)，每周上午用藥前患者PEF

12、得均值（其主要終點），在維持及將 LABA 換成 LAMA 兩組之間沒有差異。其她得終點在噻托溴銨組與相似，提示這兩種藥物對于單用ICS 無法有效控制得哮喘患者療效類似。ICS LABA加 LABA 以組之間也很LAMA作為 ICS 加 LABA無法有效控制得哮喘患者三聯(lián)用藥得臨床價值兩個包含有800 名患者得重復得隨機對照研究，比較了LAMA 與安慰劑對重癥哮喘患者得作用，其重癥得定義為患者常規(guī)使用中等劑量ICS 加 LABA 時，在吸入支氣管舒張劑后FEV1仍然低于80% 預計值，并且入組前一年至少有一次哮喘得急性發(fā)作。在 ICS-LABA得基礎上加用LAMA 后，作為主要終點得FEV1

13、顯著提高了，而且第一次急性發(fā)作得時間也延長了（按照美國胸科醫(yī)師協(xié)會與歐洲呼吸病學會得定義）。在治療得周內(nèi) 15 名需要預防急性發(fā)作得患者，需要口服激素來控制急性發(fā)作得次數(shù)減少了4821% 。有趣得就是，兩組在沒有癥狀得天數(shù)，或者喘控制量表（ ACQ ）或者哮喘生活質(zhì)量量表（SABA 得使用上沒有差異，在哮喘評分比如哮AQLQ ）上，連最小得臨床顯著性差異也沒有觀察到。伴隨這個研究同時發(fā)表得社論， 提出了通過肺部給藥器使用噻托溴銨對心血管系統(tǒng)安全性得擔憂，但就是當 Tiospir 研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨沒有增加心血管系統(tǒng)得副作用后，相關得擔憂也減少了。最近發(fā)表了一篇關于抗膽堿能藥物治療哮喘得系統(tǒng)性回顧

14、，共納入了5 個隨機對照研究與兩個開放標簽得非對照研究，但就是其在數(shù)據(jù)庫中與數(shù)據(jù)分析時排除了那些患者數(shù)量少與設計時均質(zhì)性不一得研究。截止到現(xiàn)在，在ICS-LABA得基礎上加用LAMA 得優(yōu)點，還沒有與白三烯調(diào)節(jié)劑，奧馬珠單抗或者茶堿等做過直接得比較。目前為止，研究人員尚無法確定哪些哮喘患者可以從加用 LAMA 得治療中獲益。大部分研究都選擇至少使用了中等量得 ICS 后仍然有氣流受限得患者。 一個原創(chuàng)性研究發(fā)現(xiàn) 2激動劑中得單核苷酸多肽Arg16Gly與肺功能對噻托溴銨得反應相關。在隨后發(fā)表得文獻中， TALC 研究得作者評估了一項事先設定得假說， 即患者基線時對單用 SABA 或者 SAMA

15、 有反應，可以用來預測其對相應得長效制劑得反應。多少有些意外得就是，對 SABA 而不就是 SAMA 有快速反應得患者，以及膽堿能樣效果（可以通過觀察心律變慢）更明顯得患者，可以預測其使用噻托溴銨會有肺功能得改善。其她得人口學因素（種族、性別、BMI ）與哮喘特征（特異性、血清IgE 水平、痰嗜酸細胞計數(shù)、 FeNO 、哮喘病程）都無法用來預測就是否會有顯著得反應。大多數(shù)已經(jīng)發(fā)表得研究中，LAMA 都沒有減少 SABA 得使用頻率， 或者改善患者主觀得結(jié)果比如像ACQ 或者哮喘控制測試（ ACT ），盡管各研究中都相對一致得報告患者肺功能有改善。這些研究提示我們， LAMA 在對肺功能得作用與癥狀得影響之間，還不具有顯著臨床意義得關聯(lián)，或者我們目前使用得以患者為中心得結(jié)局評分，對發(fā)現(xiàn)疾病嚴重程度得改變上不敏感。結(jié)論我們可以得出結(jié)論， 無論就是單用ICS 或者聯(lián)合使用ICS-LABA ，加用噻托溴銨都可以改善患者得肺