基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)

1、基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物研發(fā)的平均周期 先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選1000020000個(gè)化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)23年23年23年23年34年平均1012年，耗資2.0億3.5億美元解決問題的出路是盡快提高我國(guó)藥物設(shè)計(jì)的解決問題的出路是盡快提高我國(guó)藥物設(shè)計(jì)的水平水平我國(guó)制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國(guó)創(chuàng)制新藥的能力十分有限藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的優(yōu)化活性測(cè)定臨床前研究臨床研究藥物 10

2、-12 年的時(shí)間藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形 根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類型的先導(dǎo)化合物 受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu) 探針?biāo)阉鞣?自由能微擾計(jì)算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形 系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究 藥效團(tuán)模型基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ) 藥物與受體作用的鎖-鑰模型 剛性作用，誘導(dǎo)契合 實(shí)驗(yàn)方法：X-射線晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等 基于藥物作用機(jī)制的設(shè)計(jì) 剛剛開始Two Key Issues i

3、n Lock-Key Model How to dock the drug molecule to its targetdifferent docking algorithms rigid docking: rotation & translation soft docking How to calculate the binding free energyProblems in Molecular Recognition attractions when they are far away conformational changes and induced fit energeti

4、c terms desolvation dipole-dipole, orbital.分子識(shí)別與分子對(duì)接 分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用 van der Waals interaction H-bonds electrostatic dipole-dipole orbital-orbital solvent effect . 分子識(shí)別的廣泛存在性 生物大分子的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，生物調(diào)控 材料組裝 超分子 催化劑設(shè)計(jì).分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接旋轉(zhuǎn)+平移， 6個(gè)自由度1. 已知作用位點(diǎn)及一組距離限制 距離幾何算法 Monte-Carlo 模擬退火 對(duì)接初始位置確定三個(gè)隨機(jī)數(shù)：（1）哪個(gè)自由

5、度變（2）變化步長(zhǎng)（平移2埃，旋轉(zhuǎn)45度）（3）是否接受變化Edock = K(ri)(ri - r0)2K(ri) = 500 ri1.5埃CAB6rr2. 未知作用位點(diǎn)形狀互補(bǔ)表面模式互補(bǔ)表面最小二乘擬合computer-vision mehtod3. 打分標(biāo)準(zhǔn)幾何匹配好壞結(jié)合能結(jié)合面分析對(duì)于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)（如抗原-抗體，酶-蛋白抑制劑）interface area 1500埃2，hydrogen bonds: 813 pairspacking density: similar to protein core二、柔性對(duì)接1. Soft docking 表面平滑處理，允許原子相互穿透2. 配

6、體構(gòu)象變化 受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3. 受體構(gòu)象變化 側(cè)鏈構(gòu)象， 主鏈4. 受體+配體構(gòu)象變化 induced-fit常用的對(duì)接程序DOCK4.0AutoDockFlexFT-DOCKGRAMM.References for Docking1. Curr. Opin. Struc. Biol. 1993, 3:265-2692. Protein Engineering 1994, 7:39-46Molecular surface recognition by a computer vision-based technique3. J. Mol. Biol. 1992, 225:8

7、49-858Docking by least-squares fitting of molecular surface patternsSCORE: A New Empirical Method for Estimating the Binding Affinityof a Protein-Ligand ComplexRenxiao Wang, Liang Liu, Luhua Lai, and Youqi TangInstitute of Physical Chemistry, Peking UniversityJ.Mol.Model. 1998, 4, 379-394.Why to pre

8、dict binding affinity?Database searchDe novo methodManually designRank the candidatesSynthesis&bioassayIt is the central issue in structure-based drug design.Energetics of the Binding Process Dissecting the binding free energy into componentsFInteraction energy between ligand and protein(enthalp

9、ic)FOverall loss in entropy due to association(entropic)FHydrophobic effect(entropic)FEntropy loss due to rotational constraints(entropic)FChanges in conformational energy upon binding(enthalpic)=+Protein-Ligand InteractionsProtein-Ligand InteractionsElectrostatic interactionCoordinate bonding with

10、metal ionVan der Waals interactionHydrogen bondingKinteraction = k1KSB + k2KIB+ k3KVC + k4KVB + k5KHBSCORE equation.constmetalRotorcHydrophobibondHVDWdKKKKKpK Taking account for VDW interaction, hydrogen bonding, hydrophobic interaction, deformation entropy loss and metal-bonding upon protein-ligand

11、 binding process.Correlation between the calculated pKd values andthe experimental values of 170 protein-ligand complexesAtomic Binding ScoreThe overall binding affinity can be decomposedinto the contribution of individual atoms.ALOHA!XLOGP: A New Atom-Addition Method for Calculating Partition Coeff

12、icientsRenxiao Wang, Ying Fu, and Luhua LaiInstitute of Physical Chemistry, Peking UniversityJ.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens)and 5 correction factorsijjjiibmanPlogCorrelation between the calculated logP values and the experimental values of 183

13、1 organic compoundsMolecular lipophilicity potential (MLP)of melatonin文獻(xiàn)閱讀及討論要求Murray, C.W., Baxter, C.A., Frenkel, A.D., The sensitivity of the results of molecular docking to induced fit effects: Application to thrombin, thermolysin and neuraminidase. J. Compt.-Aided Mol. Design 13:547-562(1999)(1

14、) Docking算法在藥物設(shè)計(jì)中的作用。(2) PRO_LEADS采用何種方法進(jìn)行配體的柔性對(duì)接？(3) 結(jié)合親合性的計(jì)算方法及合理性？(4) 在受體與配體的對(duì)接過程中應(yīng)該考慮哪些構(gòu)象變化（分子柔性），現(xiàn)有的程序可以處理哪些，哪些構(gòu)象變化是目前尚未考慮的？針對(duì)所存在的問題可能采取的策略？(5) 三種不同蛋白對(duì)接研究的不同結(jié)果是什么？藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的優(yōu)化活性測(cè)定臨床前研究臨床研究藥物 10-12 年的時(shí)間二、柔性對(duì)接1. Soft docking 表面平滑處理，允許原子相互穿透2. 配體構(gòu)象變化 受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3. 受體構(gòu)象變化 側(cè)鏈構(gòu)象， 主鏈4. 受體+配體構(gòu)象變化 induced-fit二、柔性對(duì)接1. Soft docking 表面平滑處理，允許原子相互穿透2. 配體構(gòu)象變化 受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3. 受體構(gòu)象變化 側(cè)鏈構(gòu)象， 主鏈4. 受體+配體構(gòu)象變化 induced-fitCorrelation between the calculated pKd values andthe experimental values of 170 protein-ligand comp