2型糖尿病領(lǐng)域制藥新動向

1、2型糖尿病領(lǐng)域制藥新動向美國華人糖尿病學(xué)會江國強(qiáng)楊青江國強(qiáng),美國華人糖尿病學(xué)會會員，美國默克公司新澤西分部內(nèi)分泌 /糖尿病系高級研究員。曾就讀于福建農(nóng)業(yè)大學(xué),1989年到美國加州大學(xué)攻讀分子生物學(xué)專業(yè)，獲環(huán)境毒理學(xué)博士學(xué)位;1996-1999年在薩克研究所繼續(xù)博士后研究，主要科研方向?yàn)榧?xì)胞信息傳遞與調(diào)控。擁有多年糖尿病制藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn),發(fā)表論文及綜述30余篇,撰寫了糖尿病教科書中相關(guān)章節(jié)。2型糖尿病患者細(xì)胞分泌功能減退，組織對胰島素敏感性降低，肝糖原異生作用增強(qiáng)，肝糖釋放增多。2 型糖尿病除應(yīng)用外源重組胰島素外 ，還可以通過提高體內(nèi) B細(xì)胞功能及減低組織胰島素抵抗來治療。 本文試就目 前美國及世界

2、2型糖尿病制藥的動向作一探討。胰島素新劑型、新裝置使應(yīng)用更為方便、安全、有效長久以來，制藥業(yè)對胰島素進(jìn)行著不斷改進(jìn)。長效胰島素在人體內(nèi)半衰期較長，注射頻率低。而新型無創(chuàng)胰島素泵系統(tǒng)可實(shí)時(shí)監(jiān)測患者的血糖水平，并適量地進(jìn)行無痛注射，既方便又能減少低血糖癥，但測量、計(jì)算、經(jīng)皮下組織吸收的過程使血糖控制有時(shí)不夠及時(shí)。吸入型胰島素（Exubera）因裝置不夠方便等原因應(yīng)用情況不佳?？茖W(xué)家們希望有一天能研發(fā)岀口服胰島素或其類似物。胰島素促泌劑新型制劑僅在血糖高時(shí)增加胰島素分泌，從而減輕B細(xì)胞負(fù)擔(dān)磺脲類藥物能較好地控制餐后血糖，但其在低血糖情況下也能增進(jìn)胰島素分泌，因而可能引發(fā)低血糖癥。此外，長期應(yīng)用這類藥

3、物可使原已不健康的細(xì)胞工作過度而提早衰竭。新型胰島素促泌劑艾塞那肽(exenatide,Byetta)和西格列汀(sitagliptinJanuvia),僅在高血糖條件下才選擇性地增進(jìn)胰島素分泌。Byetta 是從希拉毒蜥唾液中提取的多肽衍生物，在人體內(nèi)可模擬胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的作用，不引起低血糖，并可減輕體重。但有跡象表明，Byetta可在少數(shù)患者中引發(fā)胰腺炎。許多制藥公司都在研發(fā)GLP-1衍生物和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑。GLP-1衍生物利拉魯肽已受到醫(yī)藥界廣泛關(guān)注。而 DPP-4抑制劑西格列汀能延長人體內(nèi)源性GLP-1的穩(wěn)定性及作用，在小鼠模型中還顯示出保護(hù)B細(xì)胞功能

4、、促進(jìn)B細(xì)胞新生的作用。正在研發(fā)的葡萄糖激酶及一些細(xì)胞上表達(dá)程度非常高的G蛋白偶聯(lián)受體激活劑也有可能成為降糖新藥。肝糖釋放抑制劑及胰島素增敏劑抑制肝糖原異生及肝糖輸出，提高組織對胰島素的敏感性2型糖尿病患者肝糖原異生作用增強(qiáng)，肝糖釋放增多。二甲雙胍能促進(jìn)肝臟及肌肉等周圍組織對葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生及肝糖輸出。與胰島素促泌劑不同，二甲雙胍一般不引起低血糖。正在研發(fā)中的葡萄糖激酶激活劑也能減少肝糖原異生及肝糖輸出。另外，胰高血糖素受體拮抗劑在肥胖小鼠中能有效降低血糖，在健康人群中也能抑制由注射胰高血糖素引起的暫時(shí)性血糖升高。提高組織對胰島素的敏感性是治療2型糖尿病的關(guān)健。單憑重組胰島素或刺激

5、已衰退的細(xì)胞分泌更多內(nèi)源性胰島素，將會導(dǎo)致惡性循環(huán)：用藥越久，效果越差，所需劑量越大。羅格列酮和吡格列酮是臨床上最常用的 胰島素增敏劑。它們本身不會引起機(jī)體分泌更多胰島素，但能通過幫助機(jī)體更有效地利用胰島素達(dá)到治療目的。雖然它們的作用機(jī)制仍有不明之處，但都能激活過氧化物酶體增殖物激活受體y由于其具有胰島素增敏作用,患者服用后能同時(shí)降低血糖及血中內(nèi)源性胰島素濃度，并減輕B細(xì)胞負(fù)擔(dān)。最近，有研究報(bào)告，長期使用羅格列酮可能對心臟有害，這引起了很大關(guān)注。新思路利用看似與胰島素作用不直接相關(guān)的機(jī)制也可能控制血糖近幾年，一些全新的研究方向也漸顯潛力。SGLT-2抑制劑:2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（SGLT-2）是

6、在腎臟高表達(dá)的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一 是吸收流過腎小管血液中的糖份。 SGLT-2抑制劑能抑制血糖在腎小管的吸收，使糖份從尿中大量排出。這類降 糖藥有些顯而易見的缺點(diǎn)，如治標(biāo)不治本，尿中糖份升高增加了尿道感染的可能性 ，長期應(yīng)用還可能引起組織萎 縮。成纖維細(xì)胞生長因子21多肽衍生物：成纖維細(xì)胞生長因子 21能有效降低糖尿病鼠的血糖及體重，也能降低糖尿病猴的血糖及膽固醇水平。但其分子機(jī)制尚不清楚，也沒有關(guān)于對人體有效性的臨床試驗(yàn)報(bào)告。另外，許多公司在研發(fā)能抑制體內(nèi)脂肪合成或促進(jìn)體內(nèi)脂肪氧化的新藥；紅葡萄中的沉默信息調(diào)節(jié)子樣蛋白（Sirtuins）衍生物有改善人體代謝的潛能；通過控制2型糖尿病患者的慢性炎癥，有可能提高人體對胰島素 的敏感性。但這些藥物在人體中的功效尚無確切的報(bào)告。小結(jié)綜上所述，2型糖尿病制藥領(lǐng)域近年相當(dāng)活躍。許多公司都致力于改進(jìn)胰島素，使之更為有效、方便和安全。人們意識到，無休止地刺激胰腺細(xì)胞分泌胰島素最終將導(dǎo)致B細(xì)胞衰竭。因此，研制僅在高血糖條件下促進(jìn)胰島素分泌的新藥成為發(fā)展趨勢，因其既能減輕B細(xì)胞負(fù)擔(dān)又能減少低血糖發(fā)生。既能保護(hù)細(xì)胞又能促進(jìn)細(xì)胞再 生的藥物，雖理想但目前尚待開發(fā)。要治本，就必須改變體內(nèi)胰島素敏感性，以避免惡性循環(huán)。經(jīng)驗(yàn)證明，研發(fā)胰島素增敏劑相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性，對于肥胖的糖尿病患者，能同時(shí)控制血糖、降低食欲或增加代謝并能控制體