醫(yī)療藥品管理醫(yī)藥

1、瀟灑如風(fēng)大家網(wǎng)教授威望0點經(jīng)驗41364 點積分55235精華2帖子13845醫(yī)藥急性腦梗塞的治療進展復(fù)制鏈接1樓發(fā)表于2010-4-25 20:07 |只看該作者|倒序瀏覽| 打印|超級分 享【關(guān)鍵詞】腦梗塞 治療腦梗塞是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，是長期致殘 的首位病因，其病死率排在心肌梗塞和癌癥之后，居第三位。 形成腦梗塞的決定性因素是腦組織局部缺血的持續(xù)時間和嚴(yán)重 程度。75%勺腦梗塞是由于急性血栓形成或其他部位的血栓轉(zhuǎn) 移，導(dǎo)致局部腦血管閉塞造成的1。但是，目前在治療領(lǐng)域 還沒有突破性進展，尋求新的治療方法和途徑已成為最緊迫的 重要研究課題。筆者就近幾年來國內(nèi)外急性腦梗塞治療現(xiàn)狀

2、與 進展綜述如下：1 溶栓治療1.1 “時間窗”治療缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發(fā)展，因此溶栓時機有時 間限度2。溶解血栓、恢復(fù)血供是目前國際上認(rèn)可最有效的 一種治療措施。超早期“時間窗”是溶栓治療的關(guān)鍵。在臨床 實踐中，在發(fā)病612h之內(nèi)C不MRI尚不能充分顯示梗塞灶的 大小，往往延誤了溶栓的最佳時機。1991年，英國的Bamford等人提出了 OCS分型法3以指導(dǎo)臨床治療。該法的最大優(yōu) 點是不依賴于CT、MRI的檢查結(jié)果，能夠在極短時間內(nèi)根據(jù)病 人的全腦癥狀和局灶腦損害癥狀迅速分出4個亞型，提示閉塞血管和梗塞灶的大小和部位，為溶栓爭取了時間。 溶栓的時機：Ringleb PA等4,5 研究

3、認(rèn)為36h內(nèi)溶栓治療是十分有效 的。不同個體對缺血的耐受能力不同，故溶栓時間有個體差異。NINDS報道，6h內(nèi)溶栓有效率為 51.4%, 24h有效率為8% Wise 認(rèn)為，2472h內(nèi)半暗帶區(qū)仍有被救活的希望。1.2 溶栓治療的主要方法1.2.1 靜脈溶栓靜脈推注或靜脈滴注仍是目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的溶栓方 法。靜脈溶栓要求的技術(shù)設(shè)備簡單，方便快捷，操作技術(shù)容易 掌握，創(chuàng)傷相對較小，可在短時間內(nèi)完成，費用較低，患者易 于接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對纖溶系統(tǒng)影響大，出血 較多，尤其對大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比較 適合彌散性微血栓的溶栓。1.2.2 動脈內(nèi)溶栓治療超選擇性動脈內(nèi)溶

4、栓治療：動脈溶栓的一般方法是采用 Seldinger技術(shù)穿刺股動脈或頸動脈，借助DSA®像跟蹤，由微導(dǎo)管導(dǎo)航進入腦血管，可進行超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療。大 腦中動脈是高度特異性的易形成血栓栓塞的部位，在腦梗塞發(fā) 作6h內(nèi)施行動脈內(nèi)溶栓，能夠在腦組織不可逆性損傷之前對缺 血性腦組織進行缺血再灌注，從而改善腦梗塞的預(yù)后。超選擇 性動脈內(nèi)溶栓治療用藥劑量小，局部藥物濃度高，溶栓效果確 切，再通時間短，對纖溶系統(tǒng)影響小，時間長，較為適合大血 管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術(shù)后暫不適宜靜脈溶栓的 患者6。但動脈溶栓需要 DSA等昂貴的檢查設(shè)備、操作復(fù)雜、耗時長、需訓(xùn)練有素的介入和神經(jīng)?？漆t(yī)師的

5、配合，這使得動 脈溶栓難以在更多醫(yī)院開展，甚至許多符合條件的病人也不能 及時被施行動脈溶栓治療7。1.3 溶栓藥物1.3.1 尿激酶(Urokinase , UK)能直接激活纖溶酶原，療效確切。100萬150萬u(最大量345萬u)其中10%1次靜推，其余置入葡萄糖注射液中靜滴。 在6h內(nèi)經(jīng)動脈或動脈導(dǎo)管血栓內(nèi)注射尿激酶，治療大腦中動脈(MCA)主干及主要分支、椎動脈、基底動脈堵塞，可使相當(dāng)一部 分患者的動脈再通，從而迅速改善病情。動脈給藥量18萬120 萬u。1.3.2 鏈激酶(Streptokinase , SK)近年經(jīng)歐、美、澳大利亞多中心試驗結(jié)果認(rèn)為，該藥會增 加病死率，已停用。根據(jù)文

6、獻報道，尿激酶、鏈激酶出血并發(fā) 癥占 9.3%32.5%。1.3.3 第2代溶栓制劑阿特普酶(TPA)是一種存在于血管內(nèi)皮細胞的絲氨酸蛋白酶，又稱組織纖 維蛋白溶酶原激活劑(t-PA),削弱纖溶酶原激活物抑制因子 (PAI),促進纖溶酶生成而溶解血栓，常用量t- PAC 0.85mg/kg,動脈給藥t-PA 20100mg/次。常用重組組織型纖溶酶原激活 劑(rt-PA),可直接催化纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶而溶解血栓，常用量10100mg動脈給藥20200mg。病情嚴(yán)重者慎用。2 降纖治療血漿纖維蛋白原是參與血栓形成的重要因素，所以降纖治 療對急性腦梗塞意義重要。常用東菱精純克栓酶、降纖酶等， 能降

7、解纖維蛋白原，抑制紅細胞聚集，增強紅細胞的血管通透 性和變形能力，降低血小板黏附力，抑制血栓形成，療效良好8。許多研究表明9, 10,巴曲酶及降纖酶可以降解纖 維蛋白的降解產(chǎn)物 D-二聚體，均未見出血的不良反應(yīng)。全國降纖酶臨床再評價研究協(xié)作組進行的二次大規(guī)模雙盲臨床研究證 實了降纖酶的安全性、有效性，同時也提出大面積腦梗塞應(yīng)作 為降纖酶治療的排除標(biāo)準(zhǔn)之一。但也有研究提出11降纖制劑只有在起病3h內(nèi)使用才有效。3 抗血小板治療血小板活化在腦血栓的形成中起重要作用，因此在急性腦梗塞的治療中抗血小板治療也為人們所關(guān)注?？寡“逯委熤?要通過抑制血小板聚集以達到改善微循環(huán)及抗凝作用，常用的 藥物有阿司

8、匹林、曝氯匹定、氯口比格雷等。目前阿司匹林對于急性腦梗塞的預(yù)防作用已得到肯定。大 樣本多中心隨機對照臨床試驗顯示，在急性腦梗塞患者發(fā)病 48h內(nèi)服用阿司匹林100300mg/d,可有效降低病死率及復(fù)發(fā) 率11。血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑：Ridogrel(利多格 雷)、Ozagrel(OKY-046 ,奧扎格雷)、Isbogrel(cv-4151) 等。 奧扎格雷鈉是血栓素 A2合成酶抑制劑，亦是抗血小板聚集藥， 能抑制血栓素 A2生成，同時促前列環(huán)素 I2的生成，因此具抗 血小板聚集、擴張血管、增加血流量和供氧量的作用，對腦梗 塞有溶通和預(yù)防作用，抑制腦血管痙攣。對增加頸動脈的血流

9、量和流速有一定作用，改善微循環(huán)有相當(dāng)作用12,可使缺血半暗帶的血供盡快恢復(fù)，進一步促進神經(jīng)功能恢復(fù)13。4 腦保護治療(NPT)隨著對腦梗塞病理生理機制研究的不斷深入，神經(jīng)保護治 療也成為急性腦梗塞治療研究的熱點之一。使用神經(jīng)保護藥的 目的是減輕缺血后的細胞損害，延遲神經(jīng)細胞死亡，以爭取時 間恢復(fù)腦灌注。按作用于受體的不同，NPT藥物可分為：鈣通道拮抗劑、天門冬氨酸調(diào)節(jié)劑(NMDA、鈉通道拮抗劑、丫-氨基 丁酸轉(zhuǎn)氨酶(丫 -GABA)增強劑、鉀通道開放劑和生長因子受體調(diào) 節(jié)劑等。最近的研究多集中在選擇性的阻斷NMDA體的某一亞型，或者尋找一種既不干擾突觸活性，又能阻斷NMD6申經(jīng)毒性信號的新辦

10、法14。按作用于腦缺血與再灌注損傷過程的不 同，NPT的藥物可分為：自由基清除劑、神經(jīng)元凋亡抑制劑、 NO調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子和促代謝劑等。Toyoda等15報道 應(yīng)用自由基清除劑依達拉奉 (Edaravone)治療急性大面積腦梗 塞患者時可以降低病死率，但不能顯著改善存活者的神經(jīng)功能 缺損。國內(nèi)陽清偉16隨機對照試驗認(rèn)為，在治療期末依達 拉奉組療效高于對照組，差異有顯著性。5 外科治療內(nèi)科治療常不能遏止腦水腫一顱內(nèi)壓增高一腦疝一死亡的 病理變化過程，臨床上在患者出現(xiàn)腦疝癥狀時，才外科手術(shù)治 療。外科的治療手段包括去骨瓣減壓手術(shù)和缺血腦組織切除術(shù)。 目前臨床上采用的大多是單純?nèi)ス前隃p壓術(shù)。去骨

11、瓣減壓手術(shù) 是去除額顆頂?shù)拇蠊前?，剪開硬膜，減輕腦組織的壓力，防止 顆葉鉤回疝的形成，增加腦灌注，這種方法被認(rèn)為是一項救命 的方法。雖然去骨瓣減壓手術(shù)能夠降低患者的病死率，但是， 手術(shù)后患者的生存質(zhì)量受到爭議。去骨瓣減壓術(shù)并不能減輕缺 血腦組織的局部損傷17,也不能改善梗塞灶引起的神經(jīng)功 能缺損，但去骨瓣后顱內(nèi)壓降低，可減輕或緩解由于顱內(nèi)壓升高引起的繼發(fā)性腦損傷，從而改善臨床預(yù)后18, 19,所以目前仍提倡進行去骨瓣減壓手術(shù)。但是，關(guān)于手術(shù)時間、患者 狀態(tài)、患者年齡以及梗塞部位等對于手術(shù)的影響方面一直存在 不同的看法，有待于進一步研究。6 基因及生物工程治療這是腦梗塞未來治療研究的發(fā)展方向。主

12、要集中在促進血 管內(nèi)皮細胞增生形成大量新生血管、保護神經(jīng)元和減輕腦水腫 等方面，達到縮小梗塞體積、改善神經(jīng)功能的目的。Sun等20 發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)球蛋白(neuroglobin , Ngb)是一種與組織缺氧和大 腦缺血相關(guān)的蛋白，用腺病毒載體介導(dǎo)Ngb基因在腦內(nèi)表達，能使大鼠腦梗塞的體積減少。Paul等21發(fā)現(xiàn)，Src激酶的抑制劑能減輕腦梗塞的發(fā)生，用 Src基因敲除后的小鼠誘導(dǎo)腦 梗塞發(fā)生時，并未出現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGH波導(dǎo)的血管滲透作用，而且還能減少腦缺血后的神經(jīng)元凋亡。Asoh等22用生物工程方法從抗凋亡基因bcl-x產(chǎn)生強力抗凋亡因子 FNK將FNK與HLV/Tat蛋白的蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)合

13、域(PID)融合，產(chǎn)生具 有神經(jīng)元保護活性的PTD-FNKM合蛋白，再將這種復(fù)合蛋白注入沙鼠。隨后發(fā)現(xiàn)PTD-FNK能明顯減輕沙鼠大腦缺血時的神經(jīng) 元死亡。雖然距離臨床應(yīng)用尚有很長的路要走，但這些方法普 遍被認(rèn)為是未來腦梗塞治療的發(fā)展方向。7 其他治療方法物理治療、防治腦水腫、中藥治療、其他內(nèi)科治療、其他 外科治療以及康復(fù)治療等都是臨床常用的治療方法。8 展望腦梗塞可有不同的病因、發(fā)病機制和臨床病理類型，應(yīng)根 據(jù)患者的具體情況，選擇針對性強、個體化的治療措施。目前， 去骨瓣減壓手術(shù)聯(lián)合內(nèi)科藥物以及術(shù)后康復(fù)、物理綜合治療是 治療大面積腦梗塞的首選方法。仍需要進行大樣本的臨床隨機 對照試驗來進一步

14、證實其療效。如何有效地減輕腦損傷和改善 存活者的神經(jīng)功能應(yīng)是今后研究的重點。【參考文獻】1 Treib J, Grauer MT, Woessner R, et al. Treatment of stroke on an intensive stroke unit:a novel concept J. Intensive Care Med,2000, 26(11) : 1598-1611.2 Moonis M. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke:Issues and Answers J . Neurol lndia,2002,50 S

15、uppl : S50-56.3 Bamford J, Sandercock P, Dennis M. Classification and natral history of clinically identifiable subtypes of infartionJ . Lancet,1991,337(4):1521-1525.4 Ringleb PA, Schellinger PD, Schranz C, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke: useful or har

16、mful J .Stroke,2002,33(5):1437-1441.5 國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組.急性腦梗塞六小時以內(nèi)的靜脈溶栓治療J.中華神經(jīng)科雜志，2002,35(4):210-213.6 Lisboa RC, Jovanovic BD, Alberts MJ. Analysis of the Safety and Efficacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in lschemic stroke J . Stroke,2002,33(12) 2866-2871.7 Bumette WC, Nesbit GM. Intra-arter

17、ial thrombolysis for acute ischemic stroke J . EurRadiol,2001 , 11(4) ： 626-634.8 Mare R, Mayherg MD. Anthony furan,ancrod is snake venom an anti-dote for atoke J.JAMA,2000,283(6):2440-2442.1 全國降纖酶臨床再評價研究協(xié)作組.降纖酶治療急性 腦梗塞的臨床再評價：多中心前瞻性隨機雙盲對照研究 J. 中華神經(jīng)科雜志，2000,33(5):263-367.10 The Cooperative Group for

18、Reassessment of Defibrase.Reassessment of defibrase In treatment of acute cerebral infarction:a multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled trial J . Chin Med Sci J,2005,20(3):115-158.11 MaddnK. Optimal timing of thrombolytic therapy in acute ischemic stroke J . CNS Drugs,2002,16(6):213-2

19、18.12 王志敏，陳金榮.奧扎格雷鈉治療急性大面積腦梗塞 的療效觀察J.中國急救醫(yī)學(xué)，2003,23(6):433.13 高社榮.奧扎格雷鈉與低分子肝素鈣聯(lián)合治療進展性 腦梗塞的療效觀察J.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005,18(1):65-67.14 Aarts M, Liu Y, Liu L, et al. Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor-PSD-95 proteininteractionsJ . Science,2002,298(5594):846-850.15 Toyoda K, Fujii K,

20、 Kamouchi M, et al. Free radical scavenger, edaravone, in stroke with internal carotid artery occlusion J. J Neurol Sci,2004,221(1-2):11-17.16陽清偉.依達拉奉治療急性腦梗塞的系統(tǒng)評價J.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2006,6(1):18-22.17 Cheung A, Telaghani CK, Wang J, et al. Neurological re-covery after decompressive craniectomy for massive ischemicstroke J . Neurocrit Care,2005,3(3):216-223.18 Kastrau F, Wolter M, Huber W, et al. Recovery from a-phasia after hemicraniectomy for infarction of the speech-dominant hemisphere J. Stroke,2005,36(4):825-829.19 Maim J, Bergenheim A