肝臟缺血再灌注的損傷機(jī)制及和防治

1、肝臟缺血再灌注的損傷機(jī)制及和防治摘要：缺血再灌注損傷是Jennings第一次提出的，是指組織或器官在缺血后緊接 著得到血液供給，但是這時(shí)血液的供給不利于缺血的組織、器官的功能的恢復(fù)， 甚至加重了代謝的障礙、結(jié)構(gòu)的破壞。本文的肝臟缺血再灌注損傷是肝臟術(shù)后肝 功能異常、原發(fā)性肝移植無(wú)功能、肝衰竭的重要原因之一11,0肝臟缺血再灌注損 傷的后果往往取決于缺血時(shí)間的長(zhǎng)短、 肝臟儲(chǔ)藏功能的強(qiáng)弱等12七目前。肝臟缺 血再灌注損傷是肝臟外科的研究熱點(diǎn)，普遍認(rèn)為其病理機(jī)制是多種機(jī)制共同作用 的結(jié)果，防治主要是缺血預(yù)處理、藥物預(yù)處理和缺血后處理。1.1. 肝臟缺血再灌注損傷的機(jī)制肝臟缺血再灌注損傷的發(fā)生可能有局

2、部原因是由于肝臟缺血過(guò)程中的損傷， 另一局部原因是當(dāng)缺血的肝臟得到血流再灌注時(shí)產(chǎn)生一系列損傷。研究指出，缺血再灌注使得肝細(xì)胞和kuffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝賽狀隙內(nèi)皮細(xì)胞、貯脂細(xì)胞 等細(xì)胞之間發(fā)生相互作用。另外，血小板、補(bǔ)體也有參與。活化的細(xì)胞釋放大 量的促炎因子、脂質(zhì)炎性因子， 導(dǎo)致炎性介質(zhì)反響和細(xì)胞的凋亡。 損傷會(huì)使得肝 賽狀隙內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，肝臟微循環(huán)障礙，進(jìn)而加重肝臟微循環(huán)的缺血且導(dǎo)致肝 細(xì)胞再生受阻w。2.2. 肝臟缺血再灌注損傷與氧自由基研究指出，氧自由基在肝臟缺血再灌注損傷的時(shí)候發(fā)揮了較為重要的作用， 主要來(lái)源于kuffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和黃喋吟氧化酶，主要包括超氧化物自由基

3、、氫氧根離子、過(guò)氧化氫等。氧自由基造成肝細(xì)胞損傷的機(jī)制主要是：通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)的氧化，改變細(xì)胞膜通透性及流動(dòng)性，從而直接損傷肝 細(xì)胞；同時(shí)氧自由基損傷肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞， 特別是肝賽狀隙內(nèi)皮細(xì)胞，引起血 液中血小板以及粒細(xì)胞等在微血管中聚集， 阻礙肝臟微循環(huán)，氧自由基還可抑制 線(xiàn)粒體氧化磷酸化，使肝細(xì)胞供能減少。3.3.肝臟缺血與細(xì)胞內(nèi)鈣超載正常生理狀況下，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度被胞外的鈣濃度低，但是肝臟缺血再灌注的 時(shí)候，細(xì)胞內(nèi)的鈣是超載的，這也是肝臟缺血再灌注主要的病理生理機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)鈣超載造成肝細(xì)胞損傷主要是線(xiàn)粒體內(nèi)Ca+異常升高，線(xiàn)粒體內(nèi)高濃度的Ca2+使線(xiàn)粒體功能紊亂， 抑制AT

4、P合成并增加ATP消耗， 十?dāng)_線(xiàn)粒體氧化磷 酸化。細(xì)胞ATP的減少使Ce2+進(jìn)一步潴留于細(xì)胞內(nèi)；鈣超載可激活鈣依賴(lài)性降解 酶，使得磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中磷脂水解，十?dāng)_細(xì)胞膜的流動(dòng)性；可激活Cs2+依賴(lài)蛋白酶，破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，同時(shí)鈣超載促進(jìn)氧自由基生成，加速 細(xì)胞損傷151151; ;鈣超載還可激活肝臟kuffer細(xì)胞，釋放大量蠹性介質(zhì)參與肝臟損傷。4 4.肝臟缺血再灌注損傷與 microRNAmicroRNAMicroRNA是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)長(zhǎng)度21-25nt的非編碼RNA可進(jìn)行轉(zhuǎn)錄 后水平的基因調(diào)節(jié)，在細(xì)胞增生、凋亡、分化以及個(gè)體的發(fā)育中發(fā)揮重要的作用 。目前認(rèn)為，肝臟缺血再灌

5、注損傷觸發(fā)了多種級(jí)聯(lián)放大的生理生化反響，其中大局部通過(guò)分子生物學(xué)的改變實(shí)現(xiàn)。研究證實(shí)microRNA在心臟缺血再灌注損傷中的關(guān)鍵作用，是控制心臟疾病的各個(gè)方面的。而且microRNA在缺血再灌注損傷中通過(guò)改變關(guān)鍵信號(hào)分子起效，使得microRNA可能成為治療靶點(diǎn)。研究說(shuō)明，獨(dú)特的microRNA表達(dá)模式在肝臟缺血再灌注損傷中和缺血預(yù)處理過(guò)程中得到印 證，78種microRNA在肝臟缺血再灌注損傷前后表現(xiàn)出差異性。在Yu的研究 中，microRNA-223的表達(dá)與缺血再灌注損傷的程度呈正相關(guān)，且進(jìn)一步推測(cè)其 調(diào)節(jié)基因可能與ACSL3EFNA1 RHOB相關(guān)。5 5.肝臟缺血再灌注的防治5.15.

6、1 缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理是Murry等在1986年心肌缺血再灌注的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的，指長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注之前，通過(guò)一次或幾次短暫且重復(fù)的缺血灌注， 可以增加缺血器 官對(duì)長(zhǎng)時(shí)間缺血的耐受力，但是這個(gè)的作用機(jī)制目前尚未完全明確， 不過(guò)這種預(yù) 處理可降低肝臟缺血時(shí)ATP的降解，減少糖酵解中間產(chǎn)物和乳酸的堆積。缺血預(yù) 處理對(duì)大鼠肝移植的再灌注損傷保護(hù)作用在Yin等首次得到報(bào)道；另有研究2003年報(bào)道11011101了100例肝切除患者應(yīng)用缺血預(yù)處理的臨床試驗(yàn)，顯示缺血預(yù)處 理對(duì)第一肝門(mén)阻斷引起的肝臟缺血再灌注有保護(hù)作用。近年，人們對(duì)短暫缺血遠(yuǎn)隔器官的潛在保護(hù)作用開(kāi)始關(guān)注。遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理是指一個(gè)器官短暫缺血再

7、灌注可對(duì)遠(yuǎn)隔器官的缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。這種作用可能是通過(guò)在循環(huán)中釋放生化信使或激活神經(jīng)通路實(shí)現(xiàn)的。1993年科學(xué)家提出了遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的概念11L指出遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理是一種全身性的現(xiàn)象，這 意味著一個(gè)器官或身體某部位的預(yù)處理將不同程度地保護(hù)其他所有器官。與經(jīng)典的缺血預(yù)處理相比，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理更具有潛在臨床價(jià)值。Abu-Amara等1121建立的小鼠模型進(jìn)一步驗(yàn)證了遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理對(duì)缺血再灌注的限制作用，可以明顯降低血漿轉(zhuǎn)氨酶水平。5.25.2 藥物預(yù)處理藥物預(yù)處理是利用外源性生物活性物質(zhì)和轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的生理作用來(lái)增強(qiáng)組織對(duì)缺血再灌注的耐受性。通過(guò)肝臟缺血再灌注損傷的機(jī)制的了解，具有預(yù)處理作用的

8、藥物主要包括氧自由基活除劑、抗氧化劑、鈣拮抗劑、改善組織微循環(huán)、抑 制細(xì)胞因子以及增強(qiáng)細(xì)胞能力代謝的藥物。大局部肝臟手術(shù)的患者都伴有不同程 度的肝臟功能損害，但是上述藥物多具有肝臟蠹性，從而限制藥物對(duì)肝臟缺血再 灌注的損傷的預(yù)處理作用。腺苜蛋氨酸是存在于人體的一種生物活性物質(zhì)，作為甲基供體和生理性琉基化合物的前體以及多胺合成前物，參與體內(nèi)重要的生化反響11310近年來(lái)對(duì)腺苜蛋氨酸的研究發(fā)現(xiàn)，腺苜蛋氨酸對(duì)肝細(xì)胞有多重保護(hù)作用，包括抗自由基，抗細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增強(qiáng)Na+-K-ATP酶的活性等I14,o并且腺苜蛋氨酸能夠預(yù)防線(xiàn)粒體的損傷，從而防止線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激

9、和改善缺血引起的肝能量代謝障礙115,0腺苜蛋氨酸對(duì)腺苜的轉(zhuǎn)載，可改善熱缺 血供肝微循環(huán)，減輕肝臟缺血再灌注的損傷116,0谷胱甘肽是一種重要的自由基活除劑， 對(duì)肝臟缺血再灌注的損傷有抑制作用， 這可能與結(jié)構(gòu)中的琉基有關(guān)。谷胱甘肽在抗氧化、對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化物、營(yíng)養(yǎng)代謝、 調(diào)節(jié)細(xì)胞的活動(dòng)中起著重要的角色， 從而減輕細(xì)胞凋亡，保護(hù)肝臟缺血再灌注的 損傷。5.35.3 肝臟缺血再灌注損傷與缺血后處理缺血后處理是在組織器官缺血處理完成后，在恢復(fù)血液供給產(chǎn)生再灌注損傷 之前給予短暫的血液再灌注，有研究孩子出缺血后處理同樣能減輕缺血再灌注的 損傷117,117,0 0 缺血后處理通過(guò)短暫缺血及再灌注的循環(huán)，

10、減少氧自由基底物，從而 減少了氧自由基的生成11811181, ,由此可進(jìn)一步得出缺血后處理是減少再灌注初期氧 自由基的釋放到達(dá)保護(hù)效應(yīng)。缺血后處理是通過(guò)抑制氧自由基的爆發(fā)而抑制細(xì)胞 內(nèi)京+超載；抑制再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞的激活、粘附、脫顆粒等作用二減輕組織 缺血再灌注損傷。6 6.展望全球范圍來(lái)講，原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而且目前治療肝癌最 有效的方法是手術(shù)切除，而肝臟手術(shù)中常常要阻斷第一肝門(mén)，所以肝臟缺血再灌注損傷是肝臟外科不可防止的一種多細(xì)胞、多因子共同參與的病理生理過(guò)程，是 影響術(shù)后恢復(fù)和治療效果的重要因子。目前對(duì)肝臟缺血再灌注損傷機(jī)制研究有部 分進(jìn)展，但是其機(jī)制本身也很復(fù)雜。不過(guò)

11、，目前有相當(dāng)一局部研究是在microRNA層面上研究的，而在這一層面的研究中，肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)可以利用其 研究開(kāi)發(fā)靶向藥物預(yù)防其損傷。參考文獻(xiàn)【1】Banga NR.Homer-Vanniaaskinkam S,Graham A,et al.Ischemic preconditioning intransplantation and major resection of the liverJ.Br J Surg,2005,92(5):528-538.【2】Belghiti J,Noun R,Malafosse R,et al.Continuous versus intermittent

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