基因檢測(cè)報(bào)告

1、邇威券融2014 年11月21日A ST要漸E廂施蟠睡所 t OSITAJ DLAGNQSTIC?上海澳斯泰醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所基因檢測(cè)報(bào)告患者姓名：樣品編號(hào): 送檢單位: 委托人: 聯(lián)系電話: 委托日期： 接收日期： 報(bào)告日期：樣本提供者信息樣本編號(hào)：病理號(hào)：病 區(qū)：床 號(hào)：19科 室：胸外科姓 名：性 別：女出生日期：1950年7月22日臨床診斷：樣本種類：新鮮組織樣品數(shù)量：1檢測(cè)項(xiàng)目?jī)?nèi)容檢測(cè)項(xiàng)目1:月中瘤個(gè)體化治療療效相關(guān)融合基因檢測(cè)1 .檢測(cè)內(nèi)容：EML4-ALK8合基因2 .檢測(cè)方法：實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (QRT-PCR)3 .主要材料：ABI熒光定量試劑盒源奇生物月中瘤相關(guān)融合基因檢

2、測(cè)試劑盒4 .主要設(shè)備：ABI 7300熒光定量PCRZ檢測(cè)項(xiàng)目2:月中瘤個(gè)體化治療療效相關(guān)基因突變檢測(cè)1 .檢測(cè)內(nèi)容：EGFFS因突變2 .檢測(cè)方法：DNA測(cè)序法、ARMS!3 .主要材料：ABI PCR測(cè)序試劑盒，源奇生物熒光+測(cè)序相關(guān)基因檢測(cè)試劑盒4 .主要設(shè)備：ABI 3730XL DNA測(cè)序儀、ABI 7300 熒光 PCROZ檢測(cè)項(xiàng)目及結(jié)果檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果相關(guān)藥物名稱/檢測(cè)意義EML4-ALK融合基因陰性克晚替尼EGFR Exon19基因突變吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺酔GFR Exon20基因突變EGFR Exon21基因突變注：此檢測(cè)結(jié)果只對(duì)本次送檢樣本負(fù)責(zé)。由于腫瘤疾病的發(fā)生

3、和發(fā)展是動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此若是樣品采集一定間隔時(shí)間后（3個(gè)月以上）的跟蹤檢測(cè)或者進(jìn)行治療方案的評(píng)估，建議遵醫(yī)囑。注：以上分析僅用于評(píng)估個(gè)體化用藥的適用程度， 具體的治療方案須由臨床主治 醫(yī)生決定。如有任何疑問(wèn)，請(qǐng)聯(lián)系相關(guān)負(fù)責(zé)人。檢測(cè)結(jié)果附圖及解讀一、腫瘤相關(guān)融合基因檢測(cè)結(jié)果ABL-內(nèi)參 f !£*«- t£kl q nrahw «rnrM-im-a2 wm-*(nu皿4 S»r>(D4I J 3 J 1 * r 9 幗 II " I|d “ g ” 嘩 I，用川 R 0城同界 Fl >1 JH A 川，R 川 >1 M

4、- 37 II tl M Ab ” ij id FCue IB Njm9&r9itK.MilAl.力mKrm.MMR.Eqrwfcrt KFEML4-ALK融合基因Uto附W用制修序口*m_srf KT*lliHi.blf dEF>rd，jE二、EGF幅因突變檢測(cè)結(jié)果EGFR Exon19 基因EGFR Exon20 基因EGFR Exon21 基因EGFR 790 基因內(nèi)參基因附：參考資料1. EGF傳號(hào)通路及通路上各靶標(biāo)基因突變簡(jiǎn)介表皮生長(zhǎng)因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor , EGFR主要位于細(xì) 胞膜上，屬受體酪氨酸激酶家族。EGF被配體激

5、活后啟動(dòng)胞內(nèi)該通路上的信號(hào)傳 導(dǎo)，經(jīng)過(guò)細(xì)胞質(zhì)中銜接蛋白、酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子激活基因的轉(zhuǎn)錄，指 導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附、增殖、分化和凋亡1。EGFFF游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條（如下圖）：一條是 Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK路，而另一條是 PI3K/Akt/mTORffi路 20研究表明，在許多實(shí)體月中瘤中存在EGFRF號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突 變及表達(dá)異常，從而導(dǎo)致月中瘤細(xì)胞無(wú)限制的擴(kuò)增和遷移。因此，近年以EGF和EGFR 信號(hào)通路中關(guān)鍵的組分為靶標(biāo)的分子靶標(biāo)檢測(cè)及靶向治療成為國(guó)際月中瘤界個(gè)體 化治療關(guān)注的焦點(diǎn)。To -earn atioul the d fferent a

6、onormaJ通它s and t>omarkers n me EGFR pathwayan0 the drugs that 8n gto target them,d3 on eacft ctf the Egh ： igfxed labels參考文獻(xiàn)1. Cunningham D et al. N.Engl J Med. 2004;351:3372. Stintzing S et al. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:20245.一6.EGF廛因目前，針對(duì)EGF所開(kāi)發(fā)的分子靶向藥物主要分兩類:1 ）小分子酪氨酸激酶抑 制劑（TKI）,如吉非替尼（Gefitinib

7、 ,也稱為易瑞沙/Iressa ,阿斯利康）和厄 羅替尼（Erlotinib ,也稱為特羅凱/Tarceva ,羅氏制藥），抑制EGF胞內(nèi)區(qū)酪氨 酸激酶活性；2）單克隆抗體（mAb）,如西妥昔（Cetuximab,也稱為愛(ài)必妥/Erbitux , 默克公司）和帕尼單抗（Panitumumab,也稱為Z1克替比/Vectibix ,安進(jìn)公司）， 與EGF胞外區(qū)結(jié)合，阻斷依賴于配體的EGF造化。上述藥物通過(guò)不同途徑阻斷 EGF窗導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而抑制月中瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進(jìn)月中瘤 細(xì)胞凋亡，提高放化療敏感性。EGF酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI,吉非替尼 和厄羅替尼已被FDA；

8、匕準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC。這些靶向藥物已 應(yīng)用于晚期和不適宜傳統(tǒng)化療方案的NSCL愚者的臨床治療。但是，臨床運(yùn)用結(jié) 果表明這些靶向藥物僅對(duì)部分患者有效。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)EGFRE因外顯子19和21的突變（體細(xì)胞突變）是患者對(duì)此類靶向藥物有效的必要前提1。2004,美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員Lynch等率先報(bào)道，肺癌細(xì)胞中有EGFB&氨酸激酶基 因編碼區(qū)外顯子19缺失或外顯子21突變的患者，靶向藥物易瑞沙的有效率高達(dá) 80%以上2。臨床研究表明，EGFRg變分布與臨床上EGFR-TK治療的優(yōu)勢(shì)人群相 一致，主要見(jiàn)于女性、腺癌、非吸煙者及亞裔患者 網(wǎng)。然而，一部分對(duì)EGFR-

9、TKI 治療有效的患者最終都會(huì)對(duì)EGFR-TK生耐藥性。進(jìn)一步臨床研究還表明，EGFR 基因外顯子20的體細(xì)胞突變是EGFR-TK推發(fā)耐藥的主要機(jī)制之一 4。外顯子20的 突變類型主要是第790位密碼子出現(xiàn)C-巾勺轉(zhuǎn)換，引起EGFIE白中該位點(diǎn)的氨基 酸由蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔═790M）。這一突變僅見(jiàn)于藥物治療后復(fù)發(fā)者，突變 使得非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼和厄羅替尼產(chǎn)生抗性。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）200郛版的臨床指南5中明確指出：EGFRI變，尤其是外顯子1瞅失突變 與月中瘤對(duì)TKIs如吉非替尼的敏感度有重要關(guān)系。所以EGFRJ活化突變能夠被用來(lái) 為這些患者選擇最好的治療方法。參考

10、文獻(xiàn)1 .Pao W et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004;101:13306-11.2 .Lynch TJ et al.N.Engl.J.Med.2004;350:2129-39.3 .Kimura H et al.Clin Cancer Res2006;12:3915-21.4 .Maheswaran S et al.N Engl J Med.2008;359:366-77.5 .NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC.V2.20092. EML4-ALK融合基因及耐藥棘皮動(dòng)物微管相關(guān)

11、蛋白樣 (EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為EML4-ALK導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。2007年Soda等首 次在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后標(biāo)本中檢測(cè)到EML4-ALK排融合。Shaw等研究表明，在限定篩選條件的人群中，EML4-ALK融合比例增高，如不吸煙或僅少量吸煙且無(wú)EGFR突變者，EML4-ALK陽(yáng)性率高達(dá)33%這也是迄今報(bào)道 EML4-ALK檢出率最高人群。這項(xiàng)研究的結(jié)果提 示，上述這些EGFR-TKIs治療優(yōu)勢(shì)而不敏感人群實(shí)質(zhì)上蘊(yùn)藏著新的分子事件。EML4-ALK印陽(yáng)口IE21»：A2ft B E ML4ALK 釬E2.&

12、#171;0 EML4ALKBE17;A2BEML4flB| I. TFG 息KIF5B-ALKHIF5日|ALl/ |2010年ASC8議上報(bào)道的I期臨床研究結(jié)果顯示，82例存在EML4-ALK融合的NSCLC患者接受crizotinib 治療(250 mg bid) , 90叫現(xiàn)腫瘤縮小，57%勺患者獲得客觀緩解。2011 年ASC8議上，Shaw等更新了 I期研究的生存數(shù)據(jù)：82例接受crizotinib治療的患者，1年生存率為77% 2年生存率為64%中位OS尚未達(dá)到。鑒于這種不俗的療效和輕微的不良 反應(yīng)，EML4-ALK融合的發(fā)現(xiàn)與治療突破被評(píng)為2011年臨床腫瘤界十大進(jìn)展之一，而美

13、國(guó)FDA于2011年8月26日批準(zhǔn)crizotinib 上市，用于治療 ALK融合的NSCLO者。2012年NCCN 更新之一即為：對(duì)于非鱗NSCLC患者，一線治療時(shí)建議檢測(cè)EML4-ALK若為陽(yáng)性，推薦接受crizotinib 治療。A8081005研究針對(duì)化療失敗并檢測(cè)到EML4-ALK融合的NSCLO者，已于2012年4月份結(jié)束招募，全球共隨機(jī) 818例，陽(yáng)性率為 20.8%(818/3927) 。 2012年的 ASC機(jī)會(huì)上報(bào)道了最新的有效性及安全性數(shù)據(jù)：中為治療周期25周，ORM 53% 12周的DCR 85%中位PFS8.5個(gè)月。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為視覺(jué)異常 (50%),惡心(46%),嘔吐(39%), 腹瀉(35%,多為12級(jí))。有146例患者在PD后仍繼續(xù)crizotinib 治療，多為單器官病灶 的進(jìn)展。53%勺患者PD后crizotinib 治療超過(guò)2周，中