PPI的臨床應(yīng)用進展實用教案

1、一、PPIs的作用(zuyng)機理第1頁/共81頁第一頁，共82頁。1.5-2.5L1.5-2.5L胃內(nèi)pHpH：0.9-1.50.9-1.5HCI第2頁/共81頁第二頁，共82頁。胃液酸度中位數(shù)胃液酸度中位數(shù)（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖啡咖啡茶茶晚餐晚餐夜點夜點時間（小時）時間（小時）第3頁/共81頁第三頁，共82頁。壁細胞壁細胞粘粘液液主細胞主細胞腺腔腺腔上皮細胞上皮細胞鹽酸和胃蛋白酶鹽酸和胃蛋白酶第4頁/共81頁第四頁，共82頁。MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolateral MembraneCanaliculu

2、s第5頁/共81頁第五頁，共82頁。第6頁/共81頁第六頁，共82頁。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第7頁/共81頁第七頁，共82頁。分泌小管分泌小管線粒體線粒體 管泡管泡膜循環(huán)膜循環(huán)靜態(tài)靜態(tài) 激活激活鹽鹽酸酸第8頁/共81頁第八頁，共82頁。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第9頁/共81頁第九頁，共82頁。123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.第10頁/共

3、81頁第十頁，共82頁。弱堿性(jin xn)PPIs(jin xn)PPIs聚積于胃壁細胞(xbo)（分泌強酸小管）次磺酰胺半胱氨酸殘基上的巰基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亞基）亞基）共價(n ji)二硫鍵使H H+ +，K K+ +-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌PPIsPPIs的作用及作用機制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均為弱堿性藥物。2. 均為前體藥物(prodrugs),需在體內(nèi)激活。3. 從血液進入壁細胞, 聚集在泌酸的壁細胞小管,并在酸性環(huán)境中通過質(zhì)子催

4、化過程 (產(chǎn)生亞磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性藥物通過共價鍵與H+,K+-ATP酶細胞外側(cè)domain的 813半胱氨酸殘基的巰基結(jié)合，從而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。第11頁/共81頁第十一頁，共82頁。二、第一代PPIsOMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL第12頁/共81頁第十二頁，共82頁。不良反應(yīng) 高胃泌素血癥 - 腸嗜鉻樣細胞過度增生 - 壁細胞增生 - 潛在微小類癌形成 尚無臨床證據(jù)顯示長期抑酸治療可增加類癌發(fā)生的危險 增加細菌過度生長的危險 影響(yngxing)維生素B12的吸收第13頁/共81頁第十三頁，共82頁。給藥時間對24小

5、時抑酸效果有明顯影響 奧美拉唑（20mg）- 晨起服用，胃內(nèi)pH3約14小時 - 夜間(y jin)服用，胃內(nèi)pH3約9小時蘭索拉唑（30mg） - 晨起服用的抑酸效果較夜間(y jin)服藥更強Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40第14頁/共81頁第十四頁，共82頁。夜間(y jin)酸反跳奧美拉唑或蘭索拉唑一天(y tin)兩次給藥仍出現(xiàn)夜間酸反跳第15頁/共81頁第十五頁，共82頁。對細胞色素P45

6、0同工酶系統(tǒng)(xtng)的依賴 依賴肝臟細胞色素P450（CYP 2C19和CYP 3A4）進行( jnxng)代謝和清除，與其他藥物有顯著相互作用 CYP 2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致該同工酶活性及第一代PPIs代謝的表型變異第16頁/共81頁第十六頁，共82頁。起效較慢 第一代PPIs只有(zhyu)在多次給藥后，才能發(fā)揮其最大抑酸作用 GERD癥狀緩解較慢第17頁/共81頁第十七頁，共82頁。三、新一代三、新一代PPIsPPIs特性特性(txng)(txng) 1.可不同程度(chngd)克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表藥物為: (1)雷貝拉唑 (Rabeprozole) (

7、2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole)第18頁/共81頁第十八頁，共82頁。雷貝拉唑雷貝拉唑Rabeprazole(Rabeprazole(波利特）波利特）第19頁/共81頁第十九頁，共82頁。雷貝拉唑基本雷貝拉唑基本(jbn)(jbn)特性特性1.作用部位藥物(yow)濃度高第20頁/共81頁第二十頁，共82頁。第21頁/共81頁第二十一頁，共82頁。雷貝拉唑（雷貝拉唑（RAB)RAB)與奧美拉唑與奧美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚和幼稚(yuzh)(yuzh)胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度比較比較 10 pKa -pH-=10 5-1=104=

8、10000(幼稚(yuzh),RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚(yuzh),OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME)第22頁/共81頁第二十二頁，共82頁。雷貝拉唑（雷貝拉唑（RAB)RAB)與奧美拉唑與奧美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度(nngd)(nngd)比比較較由于RAB和OME的PKa不同(b tn)，在幼稚和成熟壁細胞中RAB聚積均較OME高10倍治療(zhlio)比壁細胞成

9、熟幼稚RAB： pKa=5.0OME：pKa=4.0第23頁/共81頁第二十三頁，共82頁。New parietal cellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH = 5Parietal Cells第24頁/共81頁第二十四頁，共82頁。Activation of PPIProportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5 Other PPIs pKa = 3第25頁/共81頁第二十五頁，共82頁。Be

10、sancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.83834949100100474720200 02525505075751001000 010102020303040405050MinutesMinutesInhibitionInhibitionof Protonof ProtonPump (%)Pump (%)RabeprazoleRabeprazoleLansoprazoleLansoprazoleOmeprazoleOmeprazolePantoprazolePantoprazole66100100第26頁/共81頁第二十六頁，共82

11、頁。雷貝拉唑基本雷貝拉唑基本(jbn)(jbn)特性特性2。個體(gt)差異性小第27頁/共81頁第二十七頁，共82頁。黃素黃素(hun s)加單氧酶同工酶加單氧酶同工酶乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶醛氧化酶醛氧化酶單胺脫氫酶單胺脫氫酶 (MAO)氧化還原活性由位于氧化還原活性由位于(wiy)含鐵含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介導(dǎo)，血紅素活性中心的鐵卟啉介導(dǎo)，其結(jié)合物在其結(jié)合物在450nm處有最大吸收處有最大吸收峰峰Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP第28頁/共81頁第二十八頁，共82頁。家族: CYP 2亞家族: CYP 2C酶個體：CYP2C19基因定位：第10染色體

12、q24.1-q24.3基因點突變: m1,m2第29頁/共81頁第二十九頁，共82頁。S-美芬妥英環(huán)己巴比妥(催眠藥)R-甲苯比妥催眠鎮(zhèn)靜藥苯妥英抗癲癇藥安定(ndng)氰肽氟苯胺奧美拉唑蘭索拉唑潘妥拉唑R-華法林 (8-OH)普萘洛爾 (部分(b fen)米帕明抗抑郁藥氯丙咪嗪抗抑郁藥amitryptylline氯胍抗瘧藥替尼泊甙尼魯米特抗雄激素藥吲哚美辛嗎氯貝胺第30頁/共81頁第三十頁，共82頁。 PM : 可能增加可能增加(zngji)副作用副作用 EM : 可能減少副作用可能減少副作用細胞色素細胞色素P2C19強強代謝代謝型型(EM)弱弱代謝代謝型型(PM)純合子純合子 EM(wt/

13、wt)雜合子雜合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)第31頁/共81頁第三十一頁，共82頁。細胞色素細胞色素P2C19存在的三種存在的三種(sn zhn)基因型基因型純合子純合子EM, 雜合子雜合子EM, PM當(dāng)細胞色素當(dāng)細胞色素P2C19是主要是主要(zhyo)的代謝酶時的代謝酶時對胃酸分泌對胃酸分泌(fnm)抑制效果的影響抑制效果的影響對藥物動力學(xué)參數(shù)的影響大對藥物動力學(xué)參數(shù)的影響大 對治愈率的影響對治愈率的影響 (需要較高的劑量需要較高的劑量)對幽門螺桿菌根除率的影響對幽門螺桿菌根除率的影響第32頁/共81頁第三十二頁，共82頁。

14、Time after Omeprazole (hour)CYP2C19l l PMs EMsSohn, JPET 262: 1195-1202; 1992第33頁/共81頁第三十三頁，共82頁。Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.PlaceboOmeprazole第34頁/共81頁第三十四頁，共82頁。三種細胞色素P2C19基因型24小時(xiosh)pH值中位數(shù)奧美拉唑每天20mg治療前和治療期間 表型胃液pH值中位數(shù)n 治療(zhlio)前 治療(zhlio)第8天 p 值純合子EM111.13.10.003雜合子EM1

15、21.45.50.002PM21.35.7All251.44.3Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000)EM: 強強代謝代謝型型PM: 弱弱代謝代謝型型第35頁/共81頁第三十五頁，共82頁。Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 0 0101020203030404050506060707080809090100100wt/wtwt/m1

16、wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate總治愈率 = 52% (n=62)第36頁/共81頁第三十六頁，共82頁。24小時小時(xiosh)酸度降低百分酸度降低百分比比100204060800奧美拉唑奧美拉唑 20 mg (n=23) Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blanshard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(sup

17、pl 3):A47. Abstract.第37頁/共81頁第三十七頁，共82頁。5-O-乙基乙基-奧美拉唑奧美拉唑磺基磺基-奧美拉唑奧美拉唑3-羥基羥基-奧美拉唑奧美拉唑奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羥基羥基-奧美拉唑奧美拉唑雷貝拉唑硫醚雷貝拉唑硫醚Rab去甲基去甲基-雷貝拉雷貝拉唑唑磺基磺基-雷貝拉唑雷貝拉唑非非CYP酶類酶類代謝代謝CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑蘭索拉唑CYP2C19羥基羥基-蘭索拉唑蘭索拉唑磺基磺基-蘭索拉唑蘭索拉唑CYP3A4潘托拉唑潘托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物脫烷基代謝產(chǎn)物磺基磺基-潘托拉唑潘托拉唑CYP3A4I

18、shizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36第38頁/共81頁第三十八頁，共82頁。Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)0 01 12 23 34 45 56 67 7純合子純合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液(wiy)pH值中位數(shù)值中位數(shù)奧美拉唑奧美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM* *雜合子雜合子(hz) EM(n=6)純合子純合子 EM(n=6)PM(n=6)雜合子雜合子 EM(n=6)

19、第39頁/共81頁第三十九頁，共82頁。Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)01234567蘭索拉唑蘭索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占時間百分比所占時間百分比*p3所占時間所占時間(shjin)百分比百分比(24小時小時pH監(jiān)測，交叉研究監(jiān)測，交叉研究)第41頁/共81頁第四十一頁，共82頁。GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationC

20、oncentrationTimeTime不同不同(b tn)基因型個體的藥代動力學(xué)發(fā)生改變基因型個體的藥代動力學(xué)發(fā)生改變第42頁/共81頁第四十二頁，共82頁。020406080100homEMhetEMPMpH4時間百分比（%）雷貝拉唑奧美拉唑第43頁/共81頁第四十三頁，共82頁。 D1 D802468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃內(nèi)24h pH24h pH中位值雷貝拉唑奧美拉唑02468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃內(nèi)24h pH中位值 雷貝拉唑 奧美拉唑第44頁/共81頁第四十四頁，共82頁。純合子純合子 EM 在高加索人種中的比例較高，這可

21、能是為什么高加索人比亞洲人需要在高加索人種中的比例較高，這可能是為什么高加索人比亞洲人需要(xyo)更更高劑量的原因之一。高劑量的原因之一。.1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (1996)2) Hong-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (1999)高加索人種(rnzhng) 亞洲人種(rnzhng) 韓國人種(rnzhng)純合子 EM70%40%42%雜合子 EM30%50%46%PM26%1122%12%EM: 強強代謝代謝型型PM: 弱弱代謝代謝型型第45頁/共81頁第四十五頁，共8

22、2頁?？焖僖炙峥焖僖炙? 1對對DUDU患者的一日患者的一日(y r)(y r)抑酸效果抑酸效果 研究目的：觀察用藥第一天的抑酸效果 研究單位：全國(qun u)6個中心 研究對象：45例活動期的DU患者 研究方法：多中心、隨機、雙盲與奧美拉唑平行對照 研究用藥：雷貝拉唑10mg/奧美拉唑20mg第46頁/共81頁第四十六頁，共82頁。62.562.547.647.655.255.235.335.30 010102020303040405050606070708080pH 3pH 3pH 4pH 4雷貝拉唑 N=23雷貝拉唑 N=23奧美拉唑 N=22奧美拉唑 N=22時間時間(shjin)

23、%(shjin) % p3pH 3pH 4pH 4雷貝拉唑 N=23雷貝拉唑 N=23奧美拉唑 N=22奧美拉唑 N=22 柯美云柯美云 等等 中華中華(Zhnghu)(Zhnghu)內(nèi)科雜志內(nèi)科雜志 2002 2002年年8 8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554 554555555 p 4pH 4RAB 10mg N=89OME 20mg N=88時間時間(shjin) %(shjin) %p 4pH 4pH 3pH 3RAB 10mg N=89OME 20mg N=88 p0.005 柯美云柯美云 等等 中華內(nèi)科中華內(nèi)科(nik)(nik)雜志雜志 2004 2004年年9 9月第

24、月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678第51頁/共81頁第五十一頁，共82頁。0 02 24 46 68 810101212141416161818低反應(yīng)率低反應(yīng)率RABOME p0.005 柯美云柯美云 等等 中華中華(Zhnghu)(Zhnghu)內(nèi)科雜志內(nèi)科雜志 2004 2004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678對藥物對藥物(yow)的低反應(yīng)率的低反應(yīng)率第52頁/共81頁第五十二頁，共82頁。快速緩解快速緩解(hun ji)(hun ji)癥狀：癥狀： 對對DUDU患者癥狀的短期療效患者癥狀的短期療效 研究目的：評價(pngji

25、)短期應(yīng)用雷貝拉唑和奧美拉 唑?qū)U患者癥狀的治療作用及安全性 研究單位：全國7個中心 研究對象：211例活動期的DU患者 （RAB10mg N108/OME 20mg N103） 研究方法：多中心、隨機、雙盲與奧美拉唑 平行對照第53頁/共81頁第五十三頁，共82頁。565633330 01010202030304040505060607070雷貝拉唑 N=108雷貝拉唑 N=108奧美拉唑 N=103奧美拉唑 N=103 p0.05癥狀癥狀(zhngzhung)緩緩解率解率林三仁林三仁(sn rn) (sn rn) 等等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 2002 2002年年9 9月第月第414

26、1卷第卷第9 9期期第54頁/共81頁第五十四頁，共82頁。10010083835050555560606565707075758080858590909595100100雷貝拉唑 N=108雷貝拉唑 N=108奧美拉唑 N=103奧美拉唑 N=103 p0.05第57頁/共81頁第五十七頁，共82頁。86.886.869.669.6929276.576.550506060707080809090100100ITTITTPPPPRACOAC* p0.05%潰瘍潰瘍(kuyng)愈合率愈合率RACRAC：R=RAB A=R=RAB A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素

27、霉素 ； OAC: O= OAC: O=洛賽克洛賽克 A= A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素霉素蕭樹東蕭樹東 等等 胃腸病學(xué)，胃腸病學(xué)，20022002，7 7（5 5）：）：272272276276第58頁/共81頁第五十八頁，共82頁。雷貝拉唑三聯(lián)療法能有效地根除幽門螺桿菌雷貝拉唑兩周治療十二指腸潰瘍具有(jyu)較高的愈合率，療效優(yōu)於奧美拉唑第59頁/共81頁第五十九頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑Esomeprazole(Esomeprazole(耐信）耐信）第60頁/共81頁第六十頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑- -奧美拉唑的異構(gòu)體奧美拉唑的異構(gòu)

28、體奧美拉唑含有(hn yu)S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體，前者為埃索美拉唑 第61頁/共81頁第六十一頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑 年以前，由于推測奧美拉唑的兩種構(gòu)型左旋體和右旋體作用機制相同，在胃壁細胞分泌小管聚集后，無論左旋體或右旋體，在酸性環(huán)境下均分解成次磺酰胺，與質(zhì)子泵的巰基結(jié)合，抑制胃酸分泌；而且當(dāng)時單一異構(gòu)體很難制備，無法獲得(hud)足以進行體內(nèi)研究的數(shù)量，所以只能在體外進行試驗。結(jié)果顯示，兩者生理效應(yīng)相同，同時兩種異構(gòu)體在pH=7時及在有機溶劑中可以相互轉(zhuǎn)變（也稱消旋作用），因此異構(gòu)體的概念在當(dāng)時未被看好。第62頁/共81頁第六十二頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑1990年以

29、后情況發(fā)生了改變，科學(xué)家設(shè)法通過微生物學(xué)(wi shn w xu)或酶的方法合成單一異構(gòu)體，并用色譜法分離奧美拉唑的對映異構(gòu)體，由此得到了以克計（繼之是以公斤計）的埃索美拉唑，足以進行體內(nèi)試驗以鑒定不同異構(gòu)體的藥代動力學(xué)差異。第63頁/共81頁第六十三頁，共82頁。埃索美拉唑具有埃索美拉唑具有(jyu)更高的生更高的生物利用度物利用度血漿濃度和時間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大于奧美拉唑，后者又大于右旋體，而AUC是與藥物吸收有關(guān)。埃索美拉唑?qū)λ岱置诘囊种谱饔脼?0.7%，奧美拉唑為64.5%，而右旋體為25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善（通過CYP3A4代謝增

30、加），個體變異很小，因此(ync)其療效具有很好的可預(yù)測性。第64頁/共81頁第六十四頁，共82頁。ESO突破性的抑酸療效源自代謝(dixi)的優(yōu)勢許國銘，鐘捷許國銘，鐘捷,。質(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵抑制劑-基礎(chǔ)基礎(chǔ)(jch)與臨床。上?？萍冀逃霭嫔?。與臨床。上?？萍冀逃霭嫔纭?2004；27。ESOCYP2C19途徑途徑(tjng)代謝代謝CYP3A4途徑途徑(tjng)代謝代謝血藥濃度時間曲線下血藥濃度時間曲線下面積面積(AUC)快代謝快代謝/慢代謝者血藥濃慢代謝者血藥濃度差異度差異抑酸能力更強抑酸能力更強個體間差異個體間差異第65頁/共81頁第六十五頁，共82頁。ESOESO抑酸效果(x

31、iogu)(xiogu)的個體差異更小020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奧美拉唑奧美拉唑 20mg/d健康志愿者連續(xù)(linx)服藥后第5 天Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.對胃酸分泌(fnm)的抑制* (%)* * 5 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌肽胃泌素刺激后的胃酸分泌第66頁/共81頁第六十六頁，共82頁。ESO服藥(f yo)后的血藥濃度明顯高于OMELind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.* * 連續(xù)連續(xù)(linx)(linx)服藥后第服藥后第5 5天天第67頁/共81頁第六十七頁，共82頁。ESO臨床(ln chun)起效更迅速 ESO迅速緩解(h