標(biāo)準(zhǔn)品管理的關(guān)鍵點(diǎn)考量

1、標(biāo)準(zhǔn)品管理的關(guān)鍵點(diǎn)考量1、目的按照GMP要求對標(biāo)準(zhǔn)品及對照品從獲?。ㄉ虡I(yè)購入或自制），標(biāo)定，批準(zhǔn)和發(fā)布，接收，存儲和使用，過期銷毀等整個生命周期內(nèi)進(jìn)行管理，并規(guī)定自制的標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的標(biāo)定程序，保證工作標(biāo)準(zhǔn)品與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的等效性，從而確保測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。標(biāo)準(zhǔn)品、對照品標(biāo)準(zhǔn)品、對照品是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中用于鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。由于對標(biāo)準(zhǔn)品和對照品管理要求相同，下文將統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)品來指代標(biāo)準(zhǔn)品和對照品。2、定義基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品又叫做一級標(biāo)準(zhǔn)品，指經(jīng)全面分析測試具有高純度的物質(zhì)，并經(jīng)充分標(biāo)定。工作標(biāo)準(zhǔn)品工作標(biāo)準(zhǔn)品 指

2、與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品比較，具有規(guī)定的質(zhì)量和純度，并用作日常實(shí)驗(yàn)室分析的二級標(biāo)準(zhǔn)品。內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品一般來源于以下幾個渠道：1）法定的機(jī)構(gòu)（官方）或委托法定機(jī)構(gòu)標(biāo)定；2）現(xiàn)有正常工藝得到的高純度產(chǎn)品；3）對現(xiàn)有產(chǎn)品或原研發(fā)廠制劑進(jìn)一步純化制得；4）其他單位提供的經(jīng)標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品或提供的標(biāo)準(zhǔn)品用原料，經(jīng)本公司自行標(biāo)定；5）其他適當(dāng)?shù)姆绞絾为?dú)合成制備，制備柱分離得到。其中來源于1）的為法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，來源于2）、3）、4）、5）的為內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品3、標(biāo)準(zhǔn)品來源工作標(biāo)準(zhǔn)品工作標(biāo)準(zhǔn)品包括：企業(yè)內(nèi)部標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品，省藥檢院，科研單位或合同實(shí)驗(yàn)室標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品，其他廠家在認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品。4、標(biāo)

3、準(zhǔn)品的質(zhì)量要求建立工作標(biāo)準(zhǔn)品/內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，總的原則是在原法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上建立，該標(biāo)準(zhǔn)要高于法定標(biāo)準(zhǔn)。要將主成份含量提高，有關(guān)物質(zhì)的限度降低，其它項(xiàng)目可高于或者等同于法定標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，在選擇標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定用原料（候選批號）的時候，應(yīng)遵從以下原則：1）含量的合格限度在原法定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提高0.5%；2）相關(guān)物質(zhì)按原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上乘以系數(shù)0.8為合格標(biāo)準(zhǔn)；3）在研發(fā)階段需要建立其內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（不包括雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品），若尚無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則定量檢驗(yàn)所使用的候選原料藥的色譜純度應(yīng)不低于99.5%；限度檢驗(yàn)所使用到的候選原料的色譜純度應(yīng)不低于98.0%。水分和殘留溶劑要盡可能的低。（三）用于化學(xué)藥

4、品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的要求1.供含量測定用的原料一般要求純度不低于99.5%；2.僅供薄層鑒別用的原料一般要求純度不低于95.0%；3.僅供紅外鑒別用的原料一般要求純度不低于98.0%；4.僅供有關(guān)物質(zhì)檢查用的原料一般要求純度不低于95.0%；5.主成分化學(xué)對照品原料數(shù)量一般不得少于100g，雜質(zhì)對照品一般不得少于10g；對于制備困難的主成分對照品以及雜質(zhì)對照品的數(shù)量可根據(jù)具體情況協(xié)商。20200701 中檢院中檢院 藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）（范（試行）（2020年版）年版）4、標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定1、定性用標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定僅供定性用標(biāo)準(zhǔn)品（系統(tǒng)適應(yīng)性配制，雜質(zhì)

5、定位，紅外鑒別），可使用法定標(biāo)準(zhǔn)品、市售的知名公司提供的產(chǎn)品（COA 上含專屬性鑒別項(xiàng)目）或經(jīng)結(jié)構(gòu)確認(rèn)的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品（正常工藝批不需要結(jié)構(gòu)確認(rèn)），在標(biāo)定報告批準(zhǔn)后可以使用。在標(biāo)簽上需注明“僅供定性用”。定性用標(biāo)準(zhǔn)品至復(fù)標(biāo)期后，若經(jīng)重新結(jié)構(gòu)確認(rèn)（若適用，選擇IR或者HPLC，GC）無變化后，可申請繼續(xù)使用。2、定量用的內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，首次標(biāo)定前，需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)（IR、NMR、MS，UV 可選），工作標(biāo)準(zhǔn)品只需進(jìn)行專屬性的鑒別（比如IR）。用作標(biāo)準(zhǔn)品的候選樣品在首次標(biāo)定時一般需要全檢；或者有來自其他分析實(shí)驗(yàn)室的化驗(yàn)單（對于外購樣品）。到期復(fù)標(biāo)時只測定含量及與含量計(jì)算相關(guān)的項(xiàng)目（如水分、干燥失重等，如

6、果樣品沒有吸濕性，復(fù)標(biāo)不需檢測水分）。標(biāo)定或復(fù)標(biāo)合格，經(jīng)批準(zhǔn)后，可用作工作標(biāo)準(zhǔn)品。工作標(biāo)準(zhǔn)品用于不同檢測標(biāo)準(zhǔn)時，需采用對應(yīng)的法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來進(jìn)行對照標(biāo)定。如果不同檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中的含量標(biāo)定方法近似，或者有數(shù)據(jù)證明二者等效，可使用一個含量方法進(jìn)行標(biāo)定。比如，若用USP，EP等法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來標(biāo)定工作對照品，已經(jīng)評估USP、EP方法等效，則可用其中一種方法，用各自的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。標(biāo)定過程若需要多次運(yùn)行，每次運(yùn)行需要獨(dú)立完成。例如需要兩名分析員標(biāo)定時，至少應(yīng)確保各自獨(dú)立配制流動相，稀釋劑，標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液，并進(jìn)行獨(dú)立的系統(tǒng)適應(yīng)性運(yùn)行。在標(biāo)定時，若滿足分析天平精度和最小稱樣量的前提下，可增加或者減少稱樣

7、量。但樣品濃度應(yīng)保持不變。分類標(biāo)準(zhǔn)品名稱有效期復(fù)標(biāo)期基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（包括雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）官方提供不需要復(fù)標(biāo)經(jīng)藥檢所標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告上提供，若無，同該產(chǎn)品有效期（1）不需要復(fù)標(biāo)內(nèi)部或外部精制的高純度物質(zhì)同該產(chǎn)品有效期（1）一年（2）工作標(biāo)準(zhǔn)品原料藥工作標(biāo)準(zhǔn)品同該產(chǎn)品有效期（1）半年 或一年（2）中間體及原材料工作標(biāo)準(zhǔn)品同該產(chǎn)品有效期，若無，最長可定為五年一年或兩年（2）定性用或非定量用不設(shè)定同產(chǎn)品復(fù)測期或者有效期雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定性用或非定量用不設(shè)定五年 *定量用不設(shè)定根據(jù)其穩(wěn)定性定復(fù)核期*對于定性用雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品有效期根據(jù)雜質(zhì)的穩(wěn)定性情況來評估。評估的內(nèi)容可以選擇是采用HPLC的純度方法，也可

8、以使用新鮮配制的峰鑒別溶液與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規(guī)定的RRT進(jìn)行鑒別評估。對于新產(chǎn)品下的定性用雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，一般先暫定有效期為1年。根據(jù)實(shí)際穩(wěn)定性情況考慮是否延長有效期。有效期修訂為“暫定兩年，使用時評定”；每次使用時與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規(guī)定的RRT進(jìn)行鑒別評估或與標(biāo)定時結(jié)果比對，評估該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性與有效性；作為延長有效期的依據(jù)。2上表欄中復(fù)標(biāo)期指的首次標(biāo)定時制定的復(fù)標(biāo)期。對于公司內(nèi)部標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品，根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，首次標(biāo)定時初步確定。對于原料藥，初始設(shè)定復(fù)標(biāo)周期為不超過一年，若數(shù)據(jù)（比如產(chǎn)品理化性質(zhì)，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，歷次復(fù)標(biāo)結(jié)果對比情況和使用情況等）能表明該標(biāo)準(zhǔn)

9、品在目前的包裝和儲存方式下具有良好的穩(wěn)定性，1同該產(chǎn)品有效期：是基于儲存條件與該產(chǎn)品相同時5、標(biāo)準(zhǔn)品的批準(zhǔn)和發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)品完成標(biāo)定后應(yīng)貼標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)簽，標(biāo)簽應(yīng)包括品名，批號，含量，制備日期，標(biāo)定日期，復(fù)標(biāo)日期（或有效使用期至），儲藏條件。并在首次開始使用時，填寫首開日期開啟人；工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定或復(fù)標(biāo)要出具標(biāo)定報告書，標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告須經(jīng)分析技術(shù)支持部負(fù)責(zé)人或者指定人員批準(zhǔn)后此標(biāo)準(zhǔn)品才能使用，批準(zhǔn)后的標(biāo)定報告存檔，復(fù)印件在標(biāo)準(zhǔn)品保存中心供使用人查閱 特殊情況下再考慮，可同時進(jìn)行，若先檢樣品，再標(biāo)；特殊情況下，標(biāo)準(zhǔn)品尚在標(biāo)定過程中，可先將標(biāo)準(zhǔn)品用于檢測，等標(biāo)準(zhǔn)品批準(zhǔn)后，再計(jì)算含量，放行樣品。USP，EP標(biāo)準(zhǔn)

10、品或工作對照品批號更新需通知其它相關(guān)領(lǐng)用部門和QC內(nèi)部使用崗位，及時使用新的標(biāo)準(zhǔn)品。6、標(biāo)準(zhǔn)品的接收有效期、說明書（或標(biāo)定報告）等信息并填寫標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄標(biāo)準(zhǔn)品在完成標(biāo)定前，應(yīng)與批準(zhǔn)后的標(biāo)準(zhǔn)品分開存放，防止誤用。在完成標(biāo)定并得到批準(zhǔn)后，將分裝后的標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移至標(biāo)準(zhǔn)品存儲室。7、 儲存與使用工作標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)品的保存條件一致。但不同官方來源的法定標(biāo)準(zhǔn)品存儲條件不一致時，工作標(biāo)準(zhǔn)品通常遵照最嚴(yán)格的存儲條件；為保持其穩(wěn)定性，特殊情況下，標(biāo)準(zhǔn)品的儲存也可以比標(biāo)簽規(guī)定的更嚴(yán)格的條件下保存標(biāo)準(zhǔn)品存儲用的設(shè)備（冰柜，冰箱，冷凍箱，櫥柜）按定期監(jiān)測其溫度，推薦連續(xù)溫度監(jiān)控和實(shí)時報警系統(tǒng)同批號的標(biāo)準(zhǔn)品或工作對

11、照品必須使用完一瓶后再開啟另一瓶 。用于標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，若可能的情況下，應(yīng)盡量選用未開封過的瓶的標(biāo)準(zhǔn)品。日常分析時，未特殊規(guī)定一般使用工作對照品，若沒有工作對照品可使用法定或內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。定量檢驗(yàn)用對照品（比如含量測定）的開瓶次數(shù)應(yīng)進(jìn)行規(guī)定。對于易吸潮的以無水計(jì)的對照品，推薦一次性使用，但若使用部門評估多次開瓶對其檢驗(yàn)結(jié)果無影響，可放寬至不超過五次；對溫度、光、氧等任一種自然條件敏感的對照品，且穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明有降解趨勢的，其開啟次數(shù)應(yīng)不超過五次；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品在使用前需干燥時，將取出的標(biāo)準(zhǔn)品移入一個干燥潔凈的容器，取用標(biāo)準(zhǔn)品的量應(yīng)保證其在干燥后仍有足夠重量。不要使用原裝容器作為干燥容器；新標(biāo)定一批標(biāo)準(zhǔn)品，但上一批還未過期，若兩批標(biāo)準(zhǔn)品使用同一批基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定，并“標(biāo)結(jié)果與上