氯沙坦高血壓患者生存研究(LIFE試驗)

1、The Losartan Intervention For Endpoint Reductionin Hypertension Study氯沙坦高血壓患者生存研究來自來自945個中心，由研究者發(fā)起的、前瞻性、以社區(qū)為基礎(chǔ)的、多國家、個中心，由研究者發(fā)起的、前瞻性、以社區(qū)為基礎(chǔ)的、多國家、 雙盲、雙模擬、雙盲、雙模擬、 隨機(jī)、活性藥物對照、平行對照研究隨機(jī)、活性藥物對照、平行對照研究Steering Committee Chair: Co-chair: B. Dahlf R.B. DevereuxDahlf B et al 2002; In Press本幻燈由默沙東公司提供本幻燈由默沙東公司提供

2、2其他大型高血壓研究顯示活性藥物對照組首要其他大型高血壓研究顯示活性藥物對照組首要終點無顯著性差異終點無顯著性差異Hansson L et al, Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al, Lancet 1999;354(9192):1751-1756.大型臨床試驗大型臨床試驗CAPPPN=10985NORDILN=10881STOP-2N=6614對比對比治療治療ACE IVs -blocker/DiurCCBVs -blocker/DiurACE Is/CCBsVs

3、-bockers/Diur首要首要終點數(shù)終點數(shù)698803659首要首要綜合終點綜合終點心梗心梗、中風(fēng)、中風(fēng)、心血管死亡心血管死亡心梗心梗、中風(fēng)、中風(fēng)、心血管死亡心血管死亡致死性致死性心梗心梗致死性中風(fēng)、致死性中風(fēng)、致死性心血管致死性心血管死亡死亡首要首要終點的終點的顯著性差異顯著性差異NSp= 0.52NSP = 0.97NSP = 0.89以上數(shù)據(jù)來自以上數(shù)據(jù)來自3項獨立、非直接對比研究項獨立、非直接對比研究3假設(shè)假設(shè)對原發(fā)性高血壓和左心室肥厚的患者，氯沙坦將比阿替洛爾更有效地減少心血管患病和死亡的首要綜合終點發(fā)生率，定義為中風(fēng)、心肌梗塞、或心血管原因的死亡。Dahlf B et al A

4、m J Hypertens 1997; 10: 705713. 4LIFE: 選擇阿替洛爾為對照藥物選擇阿替洛爾為對照藥物 研究假設(shè)的嚴(yán)格性要求對照藥物已經(jīng)證實可減少心血管的患病率和死亡率 -阻斷劑對高?；颊叩男难芤嫣幏浅Ｃ鞔_ 阿替洛爾是全球處方最多的-阻斷劑 Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; MacMahon S, Rodgers A J Vasc Med Biol 1993; 4: 265271; Collins R et al Lancet 1990; 335: 827838; Dahlf B et al Am J Hyper

5、tens 1995; 8: 578583; IMS 2002 MAT Patient Days of Therapy - Beta Blocker Market Share5LIFE: 一項一項里程碑研究里程碑研究 9193名合并左心室肥厚的高血壓患者，年齡55-80歲 平均4.8年隨訪周期 隨訪44,119病人年 7個國家的945個研究中心 1096患者到達(dá)首要終點* Defined as 160/ 2440 mm X msec Sokolow-Lyon 38 mm7* Titration encouraged if SiDBP 90 mmHg or SiSBP 140 mmHg but w

6、as mandatory if SiBP 160 / 95 mmHg*Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta blockersDahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.LIFE: 設(shè)計設(shè)計/劑量調(diào)整劑量調(diào)整Day 14Day 7Day1Mth1Mth2Mth 4Mth6Yr1Yr1.5Yr2Yr2.5Yr3Yr3.5Yr4Yr5* 調(diào)整劑量至達(dá)到目標(biāo)血壓調(diào)整劑量至達(dá)到目標(biāo)血壓: 140 / 90 mmHg安慰劑安慰劑氯沙坦氯沙坦 50 mg阿替洛爾阿替洛爾

7、50 mg氯沙坦氯沙坦 50 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦氯沙坦 100 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦氯沙坦 100 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg + 其他其他*阿替洛爾阿替洛爾 50 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛爾阿替洛爾 100 mg +氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛爾阿替洛爾 100 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg + 其他其他*8LIFE: 基線特征基線特征氯沙坦 阿替洛爾阿替洛爾(n=4605)(n=4588)年齡年齡66.966.9女性女性 %54%54%BMI, kg/m2 28

8、.028.0種族種族, % 高加索人高加索人92.5% 92.5% 其它其它 7.5%7.5%血壓血壓, mmHg174.3/97.9174.5/97.7心率心率, bpm73.973.7LVH-Cornell Product, mm X msec2834.42824.1LVH-Sokolow-Lyon, mm30.030.1弗明翰危險指數(shù)弗明翰危險指數(shù)0.2230.225吸煙者吸煙者 % 16%17%數(shù)據(jù)為平均值Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.9LIFE: 基線特征基線特征氯沙坦氯沙坦 阿替洛爾阿替洛爾 (n=4605) (n=4588) 病史(

9、%) 糖尿病13% 13% ISH (160/90 mmHg) 14% 15% 冠心病17% 15% 腦血管疾病8% 8% 總膽固醇(mmol/L) 6.0 6.1 血糖(mmol/L) 6.0 6.0數(shù)據(jù)為平均值ISH：單純收縮期高血壓Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10LIFE: 相似的降壓效果相似的降壓效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮亞收縮亞舒張壓舒張壓平均動脈壓平均動脈壓mmHg阿替洛爾阿替洛爾 145.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 144.1 m

10、mHg阿替洛爾阿替洛爾 80.9 mmHg氯沙坦氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛爾阿替洛爾 102.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHg0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的綜合終點心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的綜合終點氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾LIFE: 首要綜合終點首要綜合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿

11、替洛爾 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險性下降校正后危險性下降 13.0%, p=0.021未校正危險性下降未校正危險性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危險病人數(shù)12 中風(fēng)中風(fēng)氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾校正后危險性下降校正后危險性下降 24.9%, p=0.001未校正危險性下降未校正危險性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet

12、 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中風(fēng)致死性和非致死性中風(fēng)發(fā)生首次事件的患者比例發(fā)生首次事件的患者比例(%)13LIFE: LVH自基線的逆轉(zhuǎn)情況自基線的逆轉(zhuǎn)情況-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基線的平均改變自基線的平均改變 (%)氯沙坦阿替洛爾p0.000

13、1Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.000114依治療意愿依治療意愿LIFE: 新診斷糖尿病新診斷糖尿病氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險性下降校正后危險性下降 25 %, p0.001未校正危險性下降未校正危險性下降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American Co

14、llege of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到達(dá)終點比率到達(dá)終點比率15氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾RRp RRp (n=4605)(n=4588)(%) (%)首要綜合終點首要綜合終點*508588-13 0.021-150.009心血管性原因死亡心血管性原因死亡204234-11 0.206-130.136中風(fēng)中風(fēng)232309-25 0.001-26 0.0006心肌梗塞心肌梗塞198188+7 0.491+50.628總死亡率總死亡率383431-10 0.128-12 0.077 新診斷的糖尿病新診斷的糖尿病*241319-2

15、5 0.001-250.001LIFE: 首要和次要終點首要和次要終點 * 隨機(jī)分組時LVH程度和弗明翰危險性評分 * 心血管性死亡、中風(fēng)和心肌梗塞；患者發(fā)生首次事件* 對于隨機(jī)分組時沒有糖尿病的患者(氯沙坦 n=4019; 阿替洛爾, n=3979)Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.未校正未校正校正后校正后*16LIFE: 終點時或隨訪終止時服用研究藥物終點時或隨訪終止時服用研究藥物患患者數(shù)者數(shù) 氯沙坦氯沙坦 阿替洛爾阿替洛爾 50 mg 9%10% 50 mg 用含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療用含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療* 18%20% 100 mg 含

16、氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療* 50%43% 中斷研究中斷研究23%27%平均劑量平均劑量: 82 mg 79 mg*排除ACEIs, AIIAs, beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.1705101520p0.0001p0.0001p=0.006LIFE: 由于不良反應(yīng)中斷研究由于不良反應(yīng)中斷研究 阿替洛爾阿替洛爾氯沙坦氯沙坦Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反應(yīng)退出研究的比例由于不良反應(yīng)退出研究的比例 (%)由于所有不良反應(yīng)由于所有不良反應(yīng)而中斷而中斷

17、由于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)由于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而中斷而中斷由于藥物不良反應(yīng)由于藥物不良反應(yīng)而中斷而中斷18大型臨床研究大型臨床研究CAPPPNORDILSTOP-2對照治療對照治療ACE Ivs. blockers/DiurCCBvs. blockers/DiurACE Is/CCBsvs. bockers/DiurLosartanvs.Atenolol病人數(shù)病人數(shù)10,98510,88166149193首要終點數(shù)首要終點數(shù)6988036591096首要綜合終點首要綜合終點MI,Stroke, CVDeathMI,Stroke, CVDeathFatal MI, FatalStroke, Fatal

18、CV DiseaseMI,Stroke, CVDeath首要終點差異性首要終點差異性NSp = 0.52NSp = 0.97NSp = 0.8913% RRp = 0.021These data were from four independent, non-comparative studies.Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756; Dahlf et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦是相比活性對照藥物，唯一在心血管患氯沙坦是相比活性對照藥物，唯一在心血管患病率和死亡率方面作用更優(yōu)越的降壓藥物病率和死亡率方面作用更優(yōu)越的降壓藥物19心血管死亡、中風(fēng)、心梗的綜合終點收縮壓收縮壓左心室肥厚其他，其他， 包括科素亞潛在的包括科素亞潛在的特定作用特定作用危險性下降危險性下降 : 13%一個產(chǎn)品以和科素亞一個產(chǎn)品以和科素亞/海捷亞相同的方式減輕左心室肥厚，不一定得到相同的結(jié)果海捷亞相同的方式減輕左