心力衰竭伴室性心律失常機(jī)制及參松養(yǎng)心研究

1、心力衰竭伴室性心律失常機(jī)制及參松養(yǎng)心研究心衰伴心律失常流行病學(xué)心衰心衰 5 年生存率年生存率 男性男性 25% 女性女性 38% 10 年生存率年生存率 男性男性 11% 女性女性 21%嚴(yán)重心衰（嚴(yán)重心衰（NYHA IV級(jí)）級(jí)） 1 年死亡率近年死亡率近 50%心衰的主要死亡原因：心衰的主要死亡原因： 泵衰竭（泵衰竭（59%） 心律失常（心律失常（13%） 猝死（猝死（13%）心衰室性心律失常發(fā)生機(jī)制心肌損傷、血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷壓力傳感器興奮收縮期室壁張力細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活心室重構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)舒張期室壁張力神經(jīng)重構(gòu)心律失常電重構(gòu)離子通道重構(gòu)離子通道重構(gòu)INaCaIto1IK1l 心衰存在復(fù)極期離

2、子通道重構(gòu)，心衰存在復(fù)極期離子通道重構(gòu)，引起動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)引起動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)FailingNormalAction PotentialsIKsIKrIKATP?ICal離子通道重構(gòu)，引起復(fù)極異常，因后除極觸發(fā)離子通道重構(gòu)，引起復(fù)極異常，因后除極觸發(fā)心律失常心律失常AP復(fù)極 2相或3相外向電流/內(nèi)向電流（Ikr，Iks）（ INa ICa INaCa ）AP復(fù)極4相內(nèi)向電流 （INa， ICa，INaCa ） 觸發(fā)心律失常早后除極（EAD）遲后除極（DAD）l離子通道重構(gòu)存在不均一性，增加心室跨壁離散度離子通道重構(gòu)存在不均一性，增加心室跨壁離散度LV wallEpicardiumMid-my

3、ocardiumEndocardiumLV chamberHFAPDepiAPDmidAPDendTDR觸發(fā)活動(dòng)折返細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)異常細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)異常L和T型鈣通道重構(gòu)RyR2 過(guò)磷酸化受磷蛋白Na/Ca交換體鈣穩(wěn)態(tài)失衡SERCA2a鈣調(diào)蛋白EADDADl細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)異常，因鈣滲漏、內(nèi)向電流增加等，細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)異常，因鈣滲漏、內(nèi)向電流增加等，引發(fā)后除極引發(fā)后除極2期ICaL再激活3期SR鈣自發(fā)性釋放舒張期鈣瞬變延遲INaCa內(nèi)流增加電傳導(dǎo)異常電傳導(dǎo)異常l心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減慢、各向異性增加l縫隙連接蛋白重構(gòu)，導(dǎo)致各向異性傳導(dǎo)增加 傳導(dǎo)順序重構(gòu)CX40/43/45表達(dá)減少、分布異常細(xì)胞間脫

4、偶聯(lián)傳導(dǎo)異質(zhì)性加大心肌細(xì)胞長(zhǎng)/寬細(xì)胞外基質(zhì)纖維化傳導(dǎo)速度減慢神經(jīng)重構(gòu)促進(jìn)心律失常發(fā)生神經(jīng)重構(gòu)促進(jìn)心律失常發(fā)生l全身范圍的神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，心臟局部的交感神經(jīng)再生、過(guò)度支配、分布不均勻，促進(jìn)折返與觸發(fā)活動(dòng)，引起心律失常參松養(yǎng)心相關(guān)研究參松養(yǎng)心相關(guān)研究參松養(yǎng)心對(duì)心功能和心電生理特性的影響 研究對(duì)象及分組l研究對(duì)象：新西蘭大耳白兔，雌雄不限，2.03.0 kgl分組：假手術(shù)對(duì)照組、假手術(shù)參松組、心衰對(duì)照組、 心衰參松組（n=8），參松養(yǎng)心0.4g/kg/d*8周 l心衰模型：主動(dòng)脈瓣返流術(shù)+腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)l主動(dòng)脈瓣返流術(shù)：刺破主動(dòng)脈瓣造成反流，以舒主動(dòng)脈瓣返流術(shù)：刺破主動(dòng)脈瓣造成反流，以舒張壓下降

5、，脈壓增大張壓下降，脈壓增大50%以上，超聲檢查為重度以上，超聲檢查為重度返流為手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)返流為手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn) l腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)：暴露腹主動(dòng)脈，在右腎動(dòng)脈分腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)：暴露腹主動(dòng)脈，在右腎動(dòng)脈分叉處近心端叉處近心端1cm處，以處，以4F鞘管輔助結(jié)扎，使腹鞘管輔助結(jié)扎，使腹主動(dòng)脈直徑縮小約主動(dòng)脈直徑縮小約45%參松0.4g/kg/dX8周主動(dòng)脈返流術(shù)2周腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)6周心臟超聲心臟超聲電生理檢查返流術(shù)前返流術(shù)后l心功能：心功能： LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、LVEF、LVSF，以，以LVEF45%，LVESD 1.2mm為心衰的標(biāo)準(zhǔn)為心衰的標(biāo)準(zhǔn) l電生理檢查：電生理檢查

6、：SACT、SNRT、cSNRT、左右心房左右心房游離壁、左右心室心尖部游離壁、左右心室心尖部MAPD50、MAPD90、ERP，左室心尖內(nèi)、中、外膜層，左室心尖內(nèi)、中、外膜層MAPD90、TDR、VFT 觀察指標(biāo)結(jié) 果l參松養(yǎng)心影響心功能，與心衰對(duì)照組相比，參參松養(yǎng)心影響心功能，與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心可改善心功能松養(yǎng)心可改善心功能造模前心衰對(duì)照組主動(dòng)脈瓣返流術(shù)+腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)后8周心衰參松組主動(dòng)脈瓣返流術(shù)+腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)后8周表表1 1 各組心臟超聲指標(biāo)的比較（均數(shù)各組心臟超聲指標(biāo)的比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）組別組別LVESD(mm)LVEDD(mm)LVESV(ml)LVEDV(ml)

7、LVEF (%)LVFS (%)假手術(shù)對(duì)假手術(shù)對(duì)照組照組(n=8)0.900.471.410.161.831.025.431.6974.501.441.461.29假手術(shù)參假手術(shù)參松松 (n=8)0.850.851.440.171.350.355.351.3374.102.9341.592.27心衰對(duì)照心衰對(duì)照組組(n=8)1.391.33 a2.461.75 a4.040.82a9.171.17 a44.884.07 a23.923.11 a心衰參松心衰參松組組(n=8)1.150.14 b1.710.183.030.878.652.3163.303.38b32.482.31 b與假手術(shù)對(duì)照

8、組比，a P0.05；與心衰對(duì)照組比，b P0.05 組別組別SACTSNRTcSNRT空白對(duì)照組空白對(duì)照組(n=8)25.644.14354.3927.9866.896.89假手術(shù)喂藥組假手術(shù)喂藥組(n=8)24.654.96344.823.3669.1415.64心衰對(duì)照組心衰對(duì)照組(n=8)36.538.54a400.9022.14a88.6811.17a心衰喂藥組心衰喂藥組(n=8)31.756.77 b357.5327.95 b73.0417.07 bl與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心改善竇房結(jié)功能與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心改善竇房結(jié)功能表表2 2 各組竇房結(jié)功能的比較（均數(shù)各組竇房結(jié)功能

9、的比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 竇房結(jié)aaabbb050100150200250300350400450SNCTSARTCSART時(shí)間（ms）假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 l參松養(yǎng)心影響左右心房、左右心室電生理特點(diǎn)參松養(yǎng)心影響左右心房、左右心室電生理特點(diǎn)左心房右心房左心室右心室假手術(shù)對(duì)照組 假手術(shù)參松組 心衰對(duì)照組 心衰參松組 組別組別左心房左心房右心房右心房MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）MAPD50（ms）MAP

10、D90（ms）ERP（ms）假手術(shù)對(duì)照假手術(shù)對(duì)照組組(n=8)94.3310.43138.684.71115.0010.6981.4011.22122.5011.76102.508.86假手術(shù)參松假手術(shù)參松組組(n=8)87.2111.83131.6014.73107.5010.3590.3112.01121.689.98101.256.41心衰對(duì)照組心衰對(duì)照組(n=8)104.8817.69156.0817.52a121.2517.27126.3610.16a149.9323.75a122.5019.82 a心衰參松組心衰參松組(n=8)94.804.67139.9012.32 b116.2

11、57.4491.2117.13 b128.3911.88 b105.0014.14 b與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 表表3 3 各組左右心房各組左右心房MAPD50、MAPD90、ERP的比較（均數(shù)的比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）l與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心縮短左右心房與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心縮短左右心房MAPD、ERP左房MAPD和ERPaabb020406080100120140160180左房MAP50左房MAP90ERP時(shí)間（ms）假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組右房MAPD和ERPaaabbb0204060801001201401

12、60180右房MAP50右房MAP90ERP時(shí)間（ms）假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 組別組別左心室左心室右心室右心室MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）假手術(shù)對(duì)照假手術(shù)對(duì)照組組(n=8)117.2210.61153.6116.73123.757.44111.769.08142.7011.23120.009.26假手術(shù)參松假手術(shù)參松組組(n=8)114.3413.91153.0117.92125.0010.69110.028.18141

13、.3511.17122.507.07心衰對(duì)照組心衰對(duì)照組(n=8)124.4518.49175.439.32a137.508.86a126.3610.16a165.5911.26 a138.759.91a心衰參松組心衰參松組(n=8)117.715.89153.3714.27 b125.0016.04 b112.616.02 b146.109.48 b121.258.35 b與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 l與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心縮短左右心室與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心縮短左右心室MAPD、ERP表表4 4 各組左右心室各組左右心室MAPD50、MA

14、PD90、ERP的比較（均數(shù)的比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）左室MAPD和ERPaabb020406080100120140160180200左室MAP50左室MAP90ERP時(shí)間（ms）假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組右室MAPD和ERPaaabbb020406080100120140160180右室MAP50右室MAP90ERP時(shí)間（ms）假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 假手術(shù)對(duì)照組 假手術(shù)參松組 心衰對(duì)照組 心衰參松組 內(nèi)膜層中層外膜層l參松養(yǎng)心影響心室內(nèi)、中、外膜層心肌電生理參松養(yǎng)心影響心室內(nèi)

15、、中、外膜層心肌電生理特點(diǎn)特點(diǎn)組別組別MAPD90 (ms)TDRVFT(v)內(nèi)膜層內(nèi)膜層中層中層外膜層外膜層假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)對(duì)照組(n=8)167.239.19176.4313.58158.337.1017.222.5548.871.81假手術(shù)參松組假手術(shù)參松組(n=8)164.8113.85175.4814.52157.617.2716.666.8950.252.60心衰對(duì)照組心衰對(duì)照組(n=8)184.537.53a192.987.09a170.858.8127.387.99a36.251.67a心衰參松組心衰參松組(n=8)172.754.06 b180.507.66 b162.25

16、7.7320.957.55 b41.132.29b注：與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P0.05 l與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心降低左室與心衰對(duì)照組相比，參松養(yǎng)心降低左室TDR，增加增加VFT表表5 5 各組左室各組左室內(nèi)、中外膜層內(nèi)、中外膜層MAPD90、TDR及及VFT的比較（均數(shù)的比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）TRDba051015202530假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組時(shí)間（ms）TRDVFTba0102030405060假手術(shù)對(duì)照組假手術(shù)參松組心衰對(duì)照組心衰參松組VFT(V)VFT與假手術(shù)對(duì)照組相比，a：P0.05 ；與心衰對(duì)照組相比， b：P

17、0.05 小 結(jié)對(duì)于前、后負(fù)荷均增加的心衰動(dòng)物對(duì)于前、后負(fù)荷均增加的心衰動(dòng)物模型，參松養(yǎng)心可改善心功能，改善竇模型，參松養(yǎng)心可改善心功能，改善竇房結(jié)功能，可影響心房及心室電生理特房結(jié)功能，可影響心房及心室電生理特性，使動(dòng)作電位時(shí)程縮短，跨壁離散度性，使動(dòng)作電位時(shí)程縮短，跨壁離散度縮小，室顫閾值增加，具有穩(wěn)定心電的縮小，室顫閾值增加，具有穩(wěn)定心電的效應(yīng)，其具體機(jī)制正在深化研究中效應(yīng)，其具體機(jī)制正在深化研究中其他研究小組關(guān)于參松養(yǎng)其他研究小組關(guān)于參松養(yǎng)心的基礎(chǔ)電生理研究結(jié)果心的基礎(chǔ)電生理研究結(jié)果l參松養(yǎng)心抑制豚鼠、大鼠心室肌細(xì)胞參松養(yǎng)心抑制豚鼠、大鼠心室肌細(xì)胞INa，ICaL，Ito，IK1，IK

18、l參松養(yǎng)心抑制參松養(yǎng)心抑制KV1.4鉀通道峰電流，改變通道蛋白的構(gòu)象，鉀通道峰電流，改變通道蛋白的構(gòu)象，加快加快C-型失活，減慢失活后恢復(fù)型失活，減慢失活后恢復(fù)l參松養(yǎng)心降低心梗大鼠心室內(nèi)、外、中層心肌細(xì)胞參松養(yǎng)心降低心梗大鼠心室內(nèi)、外、中層心肌細(xì)胞Ito跨壁跨壁異質(zhì)性異質(zhì)性Chin Med J 2007;120(12)：1068疑難病雜志2007，6（3）：331心臟雜志2009，21(6)：782疑難病雜志2010，9（1）：56l參松養(yǎng)心改善心梗大鼠心肌重構(gòu)、心功能參松養(yǎng)心改善心梗大鼠心肌重構(gòu)、心功能l參松養(yǎng)心延長(zhǎng)離體心臟左室、右室動(dòng)作電位時(shí)程，與參松養(yǎng)心延長(zhǎng)離體心臟左室、右室動(dòng)作電位時(shí)程，與胺碘酮相比，不延長(zhǎng)心梗大鼠心室動(dòng)作電位時(shí)程胺碘酮相比，不延長(zhǎng)心梗大鼠心室動(dòng)作電位時(shí)程l參松養(yǎng)心降低心梗大鼠離體心臟左室參松養(yǎng)心降低心梗大鼠離體心臟左室-右室、左房右室、左房-右右房房APD90離散