注射劑的制備

1、2021/8/21 注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。 總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。一、注射劑的工藝流程一、注射劑的工藝流程第三節(jié) 注射劑的制備2021/8/222021/8/23（一）原料的準(zhǔn)備（一）原料的準(zhǔn)備 計算原料用量計算原料用量稱量稱量( (兩人核對兩人核對) )，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。 原料原料( (附加劑附加劑) )實際用量實際用量= =原料原料( (附加劑附加劑) )理論用量原料理論用量原料 成成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/ /原料原料( (

2、附加劑附加劑) )實際含量實際含量 原料原料( (附加劑附加劑) )用量用量= =實際配液量實際配液量 成品含量成品含量 實際配液量實際配液量= =實際灌注量實際灌注時損耗量實際灌注量實際灌注時損耗量二、注射劑的制備二、注射劑的制備2021/8/24（二）注射容器的處理 1 1. .安瓿的種類和式樣安瓿的種類和式樣 注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿規(guī)格：安瓿規(guī)格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。 國標(biāo)國標(biāo)GB2637-1995GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易一律為曲

3、頸易折安瓿折安瓿。 易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。 兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。中間用特制的隔膜分開。2021/8/252.安瓿的質(zhì)量要求 應(yīng)無色透明； 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性； 熔點低； 不得有氣泡、麻點及砂粒； 應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度； 應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。2021/8/26 制造安瓿的玻璃：制造安瓿的玻璃： 硬質(zhì)中性玻璃硬質(zhì)中性玻璃( (低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑合近中性或弱酸

4、性的注射劑) )； 含鋇玻璃含鋇玻璃( (耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液胺嘧啶鈉注射液) )； 含鋯玻璃含鋯玻璃( (具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等) )。2021/8/273.安瓿的檢查 物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。 化學(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。 裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。4.安瓿的切割和圓口 w切割：安瓿頸具有一定長度圓口：頸口截面熔融光滑2021/8/285 5. .安瓿的洗滌安瓿的洗滌 一般用

5、離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%0.5%的醋的醋酸水溶液蒸煮。酸水溶液蒸煮。 安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式氣水噴射式安瓿洗安瓿洗滌機(jī)組。滌機(jī)組。6 6. .安瓿的干燥和滅菌安瓿的干燥和滅菌 一般置于一般置于120-140120-140干燥；干燥；180,1.5180,1.5h h干熱滅菌。干熱滅菌。 大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。和安瓿傳送裝置組成。2021/8/29（三）注射液的配制與過濾1.1.注射液的配制注射液的配制 (

6、1)(1)配制用具的選擇與處理配制用具的選擇與處理 常用常用裝有攪拌器的夾層鍋裝有攪拌器的夾層鍋配液配液 用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。 用具的處理：用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈清潔液或洗滌劑洗凈新鮮注射用水蕩洗新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）（或滅菌）備用，使用完畢后立即刷洗干凈。備用，使用完畢后立即刷洗干凈。 (2)(2)配制方法配制方法 濃配法：濃配法：配制藥物濃溶液配制藥物濃溶液過濾過濾 稀釋稀釋稀配法：稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液一次配置成所需濃度的藥物溶液過濾過濾2021/8/210(3)注意事項 配制環(huán)境要清潔

7、，一般并不要求無菌，但所用器具和原配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌；料及附加劑盡可能無菌； 配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對，并謹(jǐn)防交叉污染；配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對，并謹(jǐn)防交叉污染； 對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時還要控制溫度和避對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時還要控制溫度和避光操作；光操作； 對不易濾清的藥液可加對不易濾清的藥液可加0.1-0.3%0.1-0.3%的活性碳（一級針用碳的活性碳（一級針用碳或或767767型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。注意活性碳對藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。注

8、意活性碳對藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。2021/8/2112.2.注射液的過濾注射液的過濾 過濾作用：過濾作用：依靠截介質(zhì)的攔截作用依靠截介質(zhì)的攔截作用 過濾方式：過濾方式：表面過濾表面過濾顆粒被截留在介質(zhì)表面上顆粒被截留在介質(zhì)表面上 深層過濾深層過濾顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)(1)(1)影響過濾的因素影響過濾的因素 液體的流動遵循液體的流動遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8 L L 影響濾速（影響濾速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv；SS，vv； ，vv；LL，vv 增加濾速的方法：

9、增加濾速的方法：加壓或減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)加壓或減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。顆粒變粗等。 2021/8/212(2)過濾介質(zhì)與助濾劑 常用過濾介質(zhì)：常用過濾介質(zhì)： 濾紙濾紙( (普通和分析用濾紙）普通和分析用濾紙） 脫脂棉脫脂棉( (口服液體過濾口服液體過濾) ) 織物織物( (精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾) ) 燒結(jié)金屬燒結(jié)金屬( (注射劑初濾注射劑初濾) ) 多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中其中1 1 m m可用于注射劑過濾可用于注射劑過濾) ) 垂熔玻璃垂熔玻璃( (廣泛用于注射劑過濾廣泛用于注射劑過濾) ) 多孔陶瓷多孔

10、陶瓷( (主要用于注射劑精濾主要用于注射劑精濾) ) 微孔濾膜微孔濾膜( (主要用于注射劑精濾和除菌過濾主要用于注射劑精濾和除菌過濾) )2021/8/213 助濾劑：助濾劑：指某種質(zhì)地堅硬的，能形成疏松濾渣層的一指某種質(zhì)地堅硬的，能形成疏松濾渣層的一種固體顆粒。種固體顆粒。常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過濾介常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過濾介質(zhì)表面，作用是減少過濾的阻力。質(zhì)表面，作用是減少過濾的阻力。 常用的助濾劑：常用的助濾劑： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性碳活性碳( (有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物

11、附生物堿類藥物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體) )； 紙漿紙漿( (有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多) )。2021/8/214(3)過濾裝置 普通漏斗普通漏斗( (玻璃和布氏玻璃和布氏) ) 垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器( (垂熔玻璃垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒漏斗、濾器和濾棒) ) 3 3號和號和G2G2號常壓過濾；號常壓過濾；4 4號和號和G3G3號減壓或加壓過濾；號減壓或加壓過濾；6 6號以及號以及G5

12、G5、G6G6號用于無菌過濾；號用于無菌過濾； 使用完畢用水抽洗，并以使用完畢用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。硝酸鈉硫酸液浸泡處理。 砂濾棒砂濾棒( (硅藻土濾棒和多硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒孔素瓷濾棒) )垂熔玻璃濾器2021/8/215板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)2021/8/216微孔濾膜過濾器 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性和化學(xué)性熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。能穩(wěn)定。 膜材質(zhì)：膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 用途：用途：注射劑精濾和除菌過濾注射劑精濾和除菌過濾 優(yōu)點：優(yōu)點：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不

13、易泄漏；濾速孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質(zhì)的遷移；無交叉快；濾膜無介質(zhì)的遷移；無交叉污染。污染。 缺點：缺點：易堵塞，有些濾膜化學(xué)易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。性質(zhì)不理想。2021/8/217 壓濾器壓濾器 其他其他，如超濾裝置、鈦，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過濾濾器、多孔聚乙烯燒管過濾器等。器等。 在注射液生產(chǎn)中，一般采在注射液生產(chǎn)中，一般采用用二級過濾二級過濾： 預(yù)濾預(yù)濾( (砂濾棒、垂熔玻璃砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜膜)精濾精濾( (濾膜濾膜) )。 2021/8/218（4）注射液的灌封 灌封：灌封：手工和機(jī)械灌封手工和機(jī)械

14、灌封 封口：封口：拉封和頂封。要求拉封和頂封。要求嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡無尖頭和小泡，常用拉封。常用拉封。 注意事項：注意事項：劑量準(zhǔn)確；藥劑量準(zhǔn)確；藥液不沾瓶；惰性氣體的通入。液不沾瓶；惰性氣體的通入。 出現(xiàn)問題：出現(xiàn)問題：劑量不準(zhǔn)；封劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。應(yīng)分析原因癟頭、爆頭等。應(yīng)分析原因及時解決。及時解決。 2021/8/219（5）注射液的滅菌與檢漏 注射劑的滅菌注射劑的滅菌 n1 15ml5ml安瓿：安瓿：10030min10030minn101020ml20ml安瓿：安瓿：10045min

15、10045minn不同批號或相同的色澤，不不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。滅菌區(qū)同時滅菌。n注射劑從配制到滅菌，必須注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成在規(guī)定時間內(nèi)完成( (12h12h) )。n凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用1153011530minmin滅菌。滅菌。 檢漏檢漏n滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌滅菌完畢完畢冷水淋洗安瓿冷水淋洗安瓿抽氣抽氣吸入顏料溶液至蓋過安瓿吸入顏料溶液至蓋過安瓿關(guān)關(guān)閉色水閥閉色水閥放開氣閥抽回色水。放開氣閥抽回色水。n滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)

16、放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。2021/8/2201. 1. 澄明度檢查澄明度檢查 我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定n白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；n纖維多半因環(huán)境污染所致；纖維多半因環(huán)境污染所致；n玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所

17、造成。n國產(chǎn)國產(chǎn)BY-1BY-1型澄明度檢測儀型澄明度檢測儀三、注射劑的質(zhì)量檢查三、注射劑的質(zhì)量檢查2021/8/2212. 2. 熱原檢查熱原檢查n熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍主要為家兔法。選熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍主要為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相同的。同的。n鱟試驗法：鱟試驗法：其原理是利用鱟其原理是利用鱟(Limus polyphemus)(Limus polyphemus)的變形的變形細(xì)胞溶解物細(xì)胞溶解物(amebecyte lysate)(amebecyte lysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反

18、與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。應(yīng)。但對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能取代但對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能取代家兔的熱原試驗法家兔的熱原試驗法。n因為鱟細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前因為鱟細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。2021/8/222 3. 3. 無菌檢查無菌檢查q任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗，以確保制品的滅菌質(zhì)量。樣品進(jìn)行無菌

19、試驗，以確保制品的滅菌質(zhì)量。q通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。具體檢查方法參看具體檢查方法參看中國藥典中國藥典。 4. 4. 降壓物質(zhì)檢查降壓物質(zhì)檢查q有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)q以貓為實驗動物以貓為實驗動物 5. 5. 其他檢查其他檢查qpHpH檢查、刺激性、過敏試驗、抽針試驗等檢查、刺激性、過敏試驗、抽針試驗等2021/8/223注射液的裝量注射液的裝量 灌注射液時，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于灌注射液時，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量

20、的注射液，每一標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過容器的裝量不得超過1010次注射量，增加的裝量應(yīng)能保次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。證每次注射用量。 注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定: : 平均數(shù)量裝量差異限度平均裝量裝量差異限度0.05g以下或0.05g 15% 0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10% 0.5g以上 5 2021/8/224裝量檢查法：裝量檢查法： 注射液的標(biāo)示裝量為注射液的標(biāo)示裝量為

21、2 2m1m1以上至以上至1010m1m1者取供試品者取供試品3 3支，支，1010mlml上者供試品上者供試品2 2支；支； 開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，抽盡， 在室溫下檢視；在室溫下檢視； 測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。 每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。2021/8/225 裝量檢查法具體操作過程：裝量檢查法具體操作過程： 取供試品取供試品 5 5 瓶瓶

22、 ( (支支) )，除去標(biāo)簽、鋁蓋，除去標(biāo)簽、鋁蓋， 容器外壁用容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容， 求出每求出每 1 1瓶瓶( (支支) )的裝的裝量與平均裝量。每量與平均裝量。每1 1瓶瓶( (支支) )中的量與平均相比中的量與平均相比 較，應(yīng)符合較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有上表的規(guī)定。如有1 1瓶瓶( (支支) )不符合，應(yīng)另取不符合，應(yīng)另取 10 10瓶瓶( (支支) )復(fù)試，復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。均應(yīng)符合規(guī)定。2021/8/226 (1) (1) Vc

23、Vc注射液注射液 【處方處方】 維生素維生素C C 104104g g ( (主藥主藥) ) EDTA-2Na EDTA-2Na 0.050.05g g ( (絡(luò)合劑絡(luò)合劑) ) 碳酸氫鈉碳酸氫鈉 49.0 49.0g g ( (pHpH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑) ) 亞硫酸鈉亞硫酸鈉 2.0 2.0g g ( (抗氧劑抗氧劑) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml ( (溶劑溶劑) ) 【制備制備】8080注射用水注射用水通二氧化碳通二氧化碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亞硫酸鈉亞硫酸鈉維生素維生素CC碳酸氫鈉碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注射用水全量注

24、射用水全量過濾過濾通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100, 15100, 15minmin流動蒸氣滅菌。流動蒸氣滅菌。四、注射劑處方與制備工藝分析四、注射劑處方與制備工藝分析2021/8/227【注解】q(1) (1) 維生素維生素C C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉性。加入碳酸氫鈉( (或碳酸鈉或碳酸鈉) )，使維生素，使維生素C C部分部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)節(jié)pHpH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。q(2) (2) 維生素維生素C C的水溶液與空氣接觸，自動

25、氧化成的水溶液與空氣接觸，自動氧化成脫氫抗壞血酸。脫氫抗壞血酸。q(3) (3) 本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以1001510015分鐘分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。以防污染。2021/8/228 (2) (2) VB2VB2注射液注射液 【處方處方】維生素維生素B 2B 22.5752.575g g ( (主藥主藥) ) 煙酰胺煙酰胺 77.25 77.25g g ( (助溶劑助溶劑) ) 烏拉坦烏拉坦 38.65 38.65g g ( (局麻劑局麻劑) ) 苯甲醇苯甲醇 7.5 7.5ml ml

26、( (抑菌劑抑菌劑) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶劑）（溶劑） 【制備制備】煙酰胺、烏拉坦煙酰胺、烏拉坦適量射用水適量射用水活性碳活性碳0.10.1gg放放置置1515min min 脫碳脫碳加注射用水至加注射用水至900900mlml，80-9080-90維生維生素素B2B2保溫保溫2020minmin室溫，苯甲醇室溫，苯甲醇0.10.1mol/L mol/L HClHCl調(diào)調(diào)pH5.5-6.0pH5.5-6.0注射用水全量，注射用水全量，1010以下放置以下放置8 8hh過濾過濾灌封灌封100, 15100, 15minmin流動蒸氣滅菌。流動蒸氣滅菌

27、。 2021/8/229 (3) (3) 柴胡注射液柴胡注射液 【處方處方】北柴胡北柴胡 1000 1000g g ( (主藥主藥) ) 氯化鈉氯化鈉 8.5 8.5g g ( (等滲調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑) ) 吐溫吐溫80 1080 10ml ml ( (增溶劑增溶劑) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶劑）（溶劑） 【制備制備】柴胡柴胡1010倍量的水倍量的水加熱回流加熱回流6 6h h 蒸餾，初蒸蒸餾，初蒸餾餾60006000ml ml 重蒸餾至重蒸餾至10001000mlml水水氯化鈉、吐溫氯化鈉、吐溫8080過過濾濾灌封灌封100, 30100, 30mi

28、nmin滅菌。滅菌。2021/8/230第四節(jié) 輸液一、概述一、概述 輸液輸液( (infusion solution)infusion solution)：是由靜脈滴注輸入：是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量體內(nèi)的大劑量( (一次給藥在一次給藥在100100mlml以上以上) )注射液。注射液。 不含防腐劑或抑菌劑不含防腐劑或抑菌劑 包裝：包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋玻璃或塑料的輸液瓶或袋使用：使用：輸液器輸液器2021/8/231二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1)(1)分類：分類： 電解質(zhì)輸液：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液 營養(yǎng)輸液：營養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、

29、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 膠體輸液：膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、如右旋糖酐注射液、明膠、PVPPVP等等 含藥輸液：含藥輸液：如替硝唑、苦參素等如替硝唑、苦參素等 (2)(2)質(zhì)量要求：質(zhì)量要求： 與注射劑基本一致。與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無菌、無熱原、澄明度這三項更應(yīng)注意無菌、無熱原、澄明度這三項2021/8/232三、輸液的制備三、輸液的制備( (一一) )輸液的制

30、備工藝流程輸液的制備工藝流程2021/8/233( (二二) )輸液容器的準(zhǔn)備輸液容器的準(zhǔn)備 1 1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等水洗、酸洗、堿洗等 2 2、附件的處理、附件的處理 橡膠塞的質(zhì)量要求：橡膠塞的質(zhì)量要求： 富有彈性及柔軟性；富有彈性及柔軟性； 能耐多次穿刺而無碎屑脫落；能耐多次穿刺而無碎屑脫落； 具有耐溶性；具有耐溶性； 耐高溫滅菌；耐高溫滅菌； 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定； 對藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度；對藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度； 無毒性，無溶血作用。無毒性，無溶血

31、作用。n處理方式：處理方式：酸堿法處理酸堿法處理水洗水洗pHpH呈中性呈中性純水煮沸純水煮沸3030分鐘分鐘注射用水洗凈。注射用水洗凈。2021/8/234墊隔離膜：滌綸膜墊隔離膜：滌綸膜 滌綸膜的處理：滌綸膜的處理：n將直徑將直徑38mm38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于或放入蒸餾水中于112112115115熱處理熱處理3030分鐘或煮分鐘或煮沸沸3030分鐘；分鐘；n再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。n操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。n對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用

32、聚丙對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。烯薄膜。2021/8/2353 3、輸液的配制與過濾、輸液的配制與過濾n配制：配制：濃配法，常加入濃配法，常加入0.010.010.50.5針用活性炭針用活性炭n過濾：過濾：加壓三級過濾法加壓三級過濾法 （砂棒（砂棒G3G3濾球濾球微孔濾膜）微孔濾膜）4 4、輸液的灌封與滅菌、輸液的灌封與滅菌n灌封：灌封：聯(lián)動化機(jī)械化生產(chǎn)（聯(lián)動化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注藥液灌注加膜加膜塞塞橡膠塞橡膠塞軋鋁蓋軋鋁蓋）n滅菌：滅菌：從配制到滅菌不超過從配制到滅菌不超過4h4h為宜，預(yù)熱為宜，預(yù)熱202030min30min防止爆瓶，防止爆瓶，F(xiàn) F0 0常用常用1

33、2min12min。2021/8/236四、輸液的質(zhì)量檢查四、輸液的質(zhì)量檢查 1 1、澄明度與微粒檢查；、澄明度與微粒檢查； 2 2、熱原與無菌檢查；、熱原與無菌檢查； 3 3、含量測定；、含量測定； 4 4、pHpH檢查；檢查； 5 5、滲透壓檢查。、滲透壓檢查。2021/8/237澄明度與微粒的問題澄明度與微粒的問題1. 1. 異物與微粒的危害異物與微粒的危害 較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)

34、胞的包圍和增殖引起肉靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。芽腫等。2. 2. 微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法n (1) (1)工藝操作中的問題：加強(qiáng)工藝過程管理；采用層流凈工藝操作中的問題：加強(qiáng)工藝過程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很大提高。大提高。n (2) (2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好 n (3) (3)原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2

35、021/8/238五、存在的問題五、存在的問題1 1、澄明度問題、澄明度問題 微粒外觀：微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等 危害：危害：血管栓塞、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等血管栓塞、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等 來源：來源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置 2 2、染菌、染菌 外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等 原因：生產(chǎn)過程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動、包裝等原因：生產(chǎn)過程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動、包裝等 3 3、熱原反應(yīng)

36、、熱原反應(yīng) 輸液器和輸液管道輸液器和輸液管道2021/8/239六、處方分析與制備六、處方分析與制備葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【處方處方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50g 100g50g 100g 1% 1%鹽酸鹽酸 適量適量 適量適量 注射用水加至注射用水加至 1000ml 1000ml1000ml 1000ml【制法制法】 按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成505060%60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/m

37、l)0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約的活性炭，混勻，加熱煮沸約1515分鐘，趁熱濾分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pHpH及含量合及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，1153011530分鐘熱壓滅分鐘熱壓滅菌。菌。2021/8/240七、營養(yǎng)輸液七、營養(yǎng)輸液n由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液胃腸外的全營養(yǎng)液(total parenteral nutrition)(

38、total parenteral nutrition)。n這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫以又叫全靜脈營養(yǎng)全靜脈營養(yǎng)。n糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。2021/8/241( (一一) )復(fù)方氨基酸注射液復(fù)方氨基酸注射液( (輸液輸液) )n必需氨基酸：必需氨基酸：異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等異亮氨酸、亮氨

39、酸、賴氨酸、蘇氨酸等n半必需氨基酸：半必需氨基酸：精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成?dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成n非必需氨基酸：非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等n處方設(shè)計時，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，處方設(shè)計時，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的氮平衡。氮平衡。n只有只有L L型氨基酸才能被人體利用。型氨基酸才能被人體利用。2021/8/242復(fù)方氨基酸注射液復(fù)方氨基酸

40、注射液生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題：生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題：n澄明度：澄明度：影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。需反復(fù)精制。n穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。變色最為明顯。n影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pHpH等，故輸液要通氮氣，調(diào)節(jié)等，故輸液要通氮氣，調(diào)節(jié)pHpH，加入抗氧劑等，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。措施，并避免金屬離子混入，避光保存。2021/8/243( (二二) )靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑n靜脈注射脂

41、肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。n可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用?？晒╈o脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。n制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑。毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑。n采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。劑。2021/8/2441.1.質(zhì)量要求

42、質(zhì)量要求n 80%80%粒徑粒徑11 m m，微粒大小均勻；不得有大于，微粒大小均勻；不得有大于3 3 m m的微粒。的微粒。n 成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。n 無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。2.2.原料和乳化劑的選擇原料和乳化劑的選擇n 原料常選用植物油，大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。原料常選用植物油，大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。n 靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克普朗尼克F-68(Plur

43、onic F-68)F-68(Pluronic F-68)等數(shù)種。以卵磷脂為好。等數(shù)種。以卵磷脂為好。n 穩(wěn)定劑常用油酸鈉。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。3.3.其他附加劑：其他附加劑：甘油、山梨醇、注射用水甘油、山梨醇、注射用水2021/8/245制 法n在配制罐中加適量水，加熱至在配制罐中加適量水，加熱至5555加乳化劑加乳化劑( (如卵磷脂如卵磷脂) )攪攪拌分散。拌分散。n甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.20.2 m m膜濾過后加入罐中。膜濾過后加入罐中。n油油( (如精制大豆油如精制大豆油) )經(jīng)經(jīng)0.20.2 m m膜濾過后加入罐中并攪拌均勻。膜濾過后加入罐中并攪拌均勻。n

44、分散均勻的初乳液，用分散均勻的初乳液，用4040 m m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。進(jìn)行兩次乳化。n在攪拌下加水至足量，調(diào)在攪拌下加水至足量，調(diào)pHpH檢查半成品。檢查半成品。n經(jīng)經(jīng)1010 m m濾膜濾過、灌裝。濾膜濾過、灌裝。n充充N N2 2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121121，F(xiàn) F0 0為為2020的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。n在在4 41010下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。2021/8/246

45、 脂肪乳注射液脂肪乳注射液 【處方處方】 精制大豆油精制大豆油 150 150g g ( (油相油相) ) 精制大豆磷脂精制大豆磷脂 15 15g g ( (乳化劑乳化劑) ) 注射用甘油注射用甘油 25 25g g ( (等滲調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml ( (溶劑溶劑) ) 【制備制備】大豆磷脂大豆磷脂搗碎搗碎甘油、注射用水甘油、注射用水400400mlNmlN2 2，攪拌攪拌至半透明狀至半透明狀大豆油、注射用水大豆油、注射用水N N2 2下勻化多次下勻化多次過濾，分過濾，分裝裝滌綸膜、膠塞滌綸膜、膠塞加軋鋁蓋加軋鋁蓋預(yù)熱預(yù)熱9090，1

46、21121，滅菌，滅菌1515minmin浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-104-10貯存。貯存。2021/8/247第五節(jié)第五節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末一、概述一、概述 注射用無菌粉末注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。如青霉素的抗生素及生物技術(shù)藥物。如青霉素G G、先鋒霉素類及、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑一些醫(yī)用酶制劑( (胰蛋白酶、輔酶胰蛋白酶、輔酶A)A) 等。等。 1 1、分

47、類：、分類：冷凍干燥制品（冷凍干燥法制得冷凍干燥制品（冷凍干燥法制得) )和無菌分和無菌分裝產(chǎn)品裝產(chǎn)品( (用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法等用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得制得) )。 2 2、質(zhì)量要求：、質(zhì)量要求：粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；無菌、無熱原。細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；無菌、無熱原。2021/8/248二、注射用無菌分裝產(chǎn)品二、注射用無菌分裝產(chǎn)品 將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中。潔凈滅菌的小瓶或安瓿中

48、。 測定物料的理化性質(zhì)：測定物料的理化性質(zhì)： 1.1.熱穩(wěn)定性：熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。目的是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。 2.2.臨界相對濕度：臨界相對濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。 3.3.粉末的晶型：粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最有針形、

49、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。難掌握。 4.4.粉末的松密度：粉末的松密度：測定單位體積內(nèi)藥物的重量，便于分裝。測定單位體積內(nèi)藥物的重量，便于分裝。2021/8/249( (一一) )無菌粉末的分裝及主要設(shè)備無菌粉末的分裝及主要設(shè)備 1 1、原材料的準(zhǔn)備、原材料的準(zhǔn)備 n安瓿或小瓶及膠塞按本章前述方法處理，但均需滅菌。安瓿或小瓶及膠塞按本章前述方法處理，但均需滅菌。n無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進(jìn)無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進(jìn)行粉碎，過篩等操作行粉碎，過篩等操作。 2 2、分裝、分裝 分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進(jìn)行，分裝

50、分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進(jìn)行，分裝后立即加蓋封口；后立即加蓋封口；用人工或機(jī)器分裝及封口宜有局部層流用人工或機(jī)器分裝及封口宜有局部層流裝置。裝置。 青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。叉污染。2021/8/250 3 3、滅菌和異物檢查、滅菌和異物檢查n對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。滅菌，以確保安全。n對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。n異物檢查一般在傳送

51、帶上，用目檢視。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。 4 4、印字包裝：、印字包裝：已實現(xiàn)機(jī)械化已實現(xiàn)機(jī)械化 5 5、設(shè)備：、設(shè)備：插管分裝機(jī)、螺旋自動分裝機(jī)、真空插管分裝機(jī)、螺旋自動分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。吸粉分裝機(jī)等。2021/8/251( (二二) )存在的問題及解決措施存在的問題及解決措施 1 1、裝量差異：、裝量差異：物料流動性差導(dǎo)致，原因包括物料含物料流動性差導(dǎo)致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備性能等。性能等。 2 2、澄明度問題：、澄明度問題：污染機(jī)會增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原污染機(jī)會增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原料

52、質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境。料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境。 3 3、無菌度問題：、無菌度問題：無菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化無菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化裝置。裝置。 4 4、吸潮變質(zhì)：、吸潮變質(zhì)：膠塞透氣性和鋁蓋松動導(dǎo)致。選擇性膠塞透氣性和鋁蓋松動導(dǎo)致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。2021/8/252三、注射用凍干制品 冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。液態(tài)而直接升華除去水分的

53、一種干燥方法。 凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。此法制備。2021/8/253冷凍干燥的優(yōu)點：冷凍干燥的優(yōu)點：n可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；致變性；n產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；n含水量低，一般在含水量低，一般在1 13%3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；n產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為

54、污染機(jī)產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機(jī)會相對減少；會相對減少；n產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。缺點：缺點：n溶劑不能隨意選擇；溶劑不能隨意選擇；n設(shè)備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長。設(shè)備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長。2021/8/254（一）測定產(chǎn)品共熔點（一）測定產(chǎn)品共熔點n新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其低共熔點低共熔點(eutectic point)(eutectic point)，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。利進(jìn)行。n低共熔點低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和

55、溶質(zhì)同時析出結(jié)晶是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物混合物( (低共溶混合物低共溶混合物) )時的溫度。時的溫度。n測定低共熔點的方法測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制繪制步冷曲線步冷曲線就可求出。就可求出。三、注射用凍干制品2021/8/255( (二二) )凍干無菌粉末的制備工藝凍干無菌粉末的制備工藝 1 1、流程圖、流程圖 藥液的配制藥液的配制預(yù)凍預(yù)凍升華干燥（除去水分）升華干燥（除去水分）再干燥再干燥 2 2、制備工藝、制備工藝 (1)(1)預(yù)凍：預(yù)凍：恒壓降溫過程，恒壓降溫過程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點

56、共熔點以下以下10-2010-20。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：n速凍法速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。n慢凍法：慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。作中應(yīng)根據(jù)情況選用。n預(yù)凍時間一般預(yù)凍時間一般2 23 3小時，有些品種需要更長時間。小時，有些品種需要更長時間。n預(yù)凍一定要完全，否則減壓時可能產(chǎn)生沸騰

57、沖瓶現(xiàn)象。預(yù)凍一定要完全，否則減壓時可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。2021/8/256 (2)(2)升華干燥：升華干燥：恒溫減壓過程恒溫減壓過程恒壓升溫過程恒壓升溫過程 一次升華法一次升華法 適用于共熔點為適用于共熔點為-10-10-20-20，且溶液粘度不大的制品，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在裝量厚度在101015mm15mm的情況。的情況。 具體方法如下：具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下至低共熔點以下10102020，同時將冷凝器溫度下降至，同時將冷凝器溫度下降至- -4545以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩以下，啟動

58、真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約加溫，溫度逐漸升高至約-20-20，藥液中的水分就可升，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。 2021/8/257 反復(fù)冷凍升華法反復(fù)冷凍升華法 只是在預(yù)凍過程須在共熔點與共熔點以下只是在預(yù)凍過程須在共熔點與共熔點以下2020之間反復(fù)之間反復(fù)升降預(yù)凍。升降預(yù)凍。 適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點低的制品，如蜂蜜、適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。蜂王漿等。n某制品低共熔點為某制品低共熔點為-25-25，可速凍到，可速凍到-45-45左右。然后將制左右。然后

59、將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。n此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。2021/8/258(4)(4)再干燥：再干燥：n當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。n再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束。2021/8/259( (三三) )存在的問題和處理方法存在的問題和處理方法 1 1、含水量偏高、含水量偏高 n裝入容器液層過

60、厚，超過裝入容器液層過厚，超過101015mm15mm；n干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，n可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決?？刹捎眯D(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。 2 2、噴瓶、噴瓶 n主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實或升華時供熱過快，主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實或升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。量液體從已干燥的固體界面下噴出