甲氨喋呤在銀屑病治療中的應用

1、2020/11/52內容提要內容提要 歷史回顧歷史回顧 作用機理作用機理 適應癥和禁忌癥適應癥和禁忌癥 治療前評估治療前評估 MTX應用期間的實應用期間的實驗室檢查驗室檢查 MTX應用劑量應用劑量 關于葉酸和亞葉酸關于葉酸和亞葉酸 交替療法交替療法 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 MTX過量時的處理過量時的處理 MTX治療銀屑病的治療銀屑病的不良反應不良反應 藥物相互作用藥物相互作用 2020/11/53一、歷史回顧一、歷史回顧 甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）是第一個系統(tǒng)用于銀屑病治療的藥物，是第一個系統(tǒng)用于銀屑病治療的藥物，至今仍在臨床應用。至今仍在臨床應用。MTXMTX也是標準的銀屑病系統(tǒng)治療藥物。

2、也是標準的銀屑病系統(tǒng)治療藥物。 1951 1951年年GubnerGubner用氨喋呤（白血寧）治療關節(jié)病型銀屑用氨喋呤（白血寧）治療關節(jié)病型銀屑病時發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損快速消退，隨后許多學者用氨喋呤病時發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損快速消退，隨后許多學者用氨喋呤治療銀屑病并積累了一定經驗，但是由于毒副作用較大，治療銀屑病并積累了一定經驗，但是由于毒副作用較大，很快被其衍生物很快被其衍生物MTXMTX代替。代替。 1960 1960s MTXs MTX廣泛用于治療銀屑病。廣泛用于治療銀屑病。 1972 1972年年FDAFDA批準批準MTXMTX用于治療銀屑病并發(fā)表了用于治療銀屑病并發(fā)表了MTXMTX治療銀治療銀屑

3、病指南。屑病指南。 1988 1988年修訂了年修訂了MTXMTX治療銀屑病指南。治療銀屑病指南。 1998 1998年年RoenigkRoenigk等總結了較新的文獻及等總結了較新的文獻及MTXMTX治療類風濕治療類風濕性關節(jié)炎的經驗，發(fā)表了性關節(jié)炎的經驗，發(fā)表了MTXMTX治療銀屑病：一致性認治療銀屑?。阂恢滦哉J識，起到了指南作用。識，起到了指南作用。2020/11/54二、作用機理二、作用機理 MTXMTX是葉酸拮抗劑，抗腫瘤藥，通過是葉酸拮抗劑，抗腫瘤藥，通過抑制葉酸還原酶而抑制抑制葉酸還原酶而抑制DNADNA合成合成, ,主要作用主要作用于細胞周期的于細胞周期的DNADNA合成期，通

4、過阻止合成期，通過阻止DNADNA的的產生而抑制細胞核的有絲分裂。產生而抑制細胞核的有絲分裂。MTXMTX治療治療銀屑病效果明顯，既可作為短期內應用以銀屑病效果明顯，既可作為短期內應用以控制膿皰型、紅皮病型和關節(jié)病型銀屑病，控制膿皰型、紅皮病型和關節(jié)病型銀屑病，又可作為長期維持治療又可作為長期維持治療. .2020/11/55三、適應癥和禁忌癥三、適應癥和禁忌癥 MTXMTX治療銀屑病必須個體化，治療治療銀屑病必須個體化，治療前必須評估每位患者的疾病嚴重度、不前必須評估每位患者的疾病嚴重度、不舒適的地方、功能受限、一般的醫(yī)學和舒適的地方、功能受限、一般的醫(yī)學和心理的狀態(tài)。心理的狀態(tài)。MTXMT

5、X適于外用藥及其他系適于外用藥及其他系統(tǒng)治療如統(tǒng)治療如PUVAPUVA或維或維A A酸效果不佳的銀屑酸效果不佳的銀屑病患者。一般來說，銀屑病對這些病人病患者。一般來說，銀屑病對這些病人身體和精神上造成了嚴重影響?？傊?，身體和精神上造成了嚴重影響?？傊琈TXMTX治療銀屑病當利大于弊時，可以考治療銀屑病當利大于弊時，可以考慮應用。慮應用。 2020/11/56（一）適應癥（一）適應癥 中至重度銀屑病，中至重度銀屑病，包括：包括：1 1、紅皮病型銀屑病；、紅皮病型銀屑?。? 2、關節(jié)病型銀屑病；、關節(jié)病型銀屑??；3 3、急性膿胞型銀屑病，、急性膿胞型銀屑病，Voz ZumbuschVoz Zum

6、busch型；型；4 4、皮損面積大于體表面積的、皮損面積大于體表面積的20%20%；5 5、局限型膿胞型銀屑??；、局限型膿胞型銀屑??；6 6、一定部位的銀屑病皮損影響正常身體、一定部位的銀屑病皮損影響正常身體功能和工作；功能和工作；7 7、光療、光療、PUVAPUVA和維和維A A酸治療效果不佳者。酸治療效果不佳者。2020/11/57（二）禁忌癥（二）禁忌癥1 1、任何腎功能異常者，需用其他方法治療或明、任何腎功能異常者，需用其他方法治療或明 顯減少顯減少MTXMTX劑量；劑量；2 2、肝功能明顯異常者；、肝功能明顯異常者；3 3、妊娠期或哺乳期婦女、妊娠期或哺乳期婦女( (絕對禁忌癥絕對

7、禁忌癥) )；4 4、想生育的男女病人，治療期間均需避孕，男、想生育的男女病人，治療期間均需避孕，男病人在治療結束后病人在治療結束后3 3個月，女病人在治療結個月，女病人在治療結束后至少一個排卵周期需避孕；束后至少一個排卵周期需避孕；5 5、急性或最近發(fā)生的肝炎、急性或最近發(fā)生的肝炎 ； 6 6、肝硬化；、肝硬化；7 7、嚴重貧血、白細胞或血小板減少癥；、嚴重貧血、白細胞或血小板減少癥；8 8、酗酒者；、酗酒者；9 9、患急性感染性疾病者、患急性感染性疾病者( (如結核、腎盂腎炎如結核、腎盂腎炎) )；1010、病人不信賴（不配合）。、病人不信賴（不配合）。2020/11/58四、治療前評估四

8、、治療前評估（一）采集病史、物理檢查及實驗室檢查（一）采集病史、物理檢查及實驗室檢查：1 1、全血細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)；、全血細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)；2 2、腎功能檢查：血肝酐、腎功能檢查：血肝酐、BUNBUN、尿分析、尿分析、肌酸肝酐清除率，特別是老年患者更需注肌酸肝酐清除率，特別是老年患者更需注意；意；3 3、肝功能化學實驗檢查：、肝功能化學實驗檢查：ASTAST、ALTALT、堿堿性磷酸酶、膽紅素、白蛋白、甲乙丙肝炎性磷酸酶、膽紅素、白蛋白、甲乙丙肝炎標志物；標志物；4 4、有、有AIDSAIDS危險者需要檢查危險者需要檢查HIVHIV抗體?？贵w。 2020/11/59（二）治

9、療前肝活檢，分析與推薦（二）治療前肝活檢，分析與推薦： 1 1、病史及物理檢查可發(fā)現(xiàn)病人早先有的肝、病史及物理檢查可發(fā)現(xiàn)病人早先有的肝臟疾病，肝功能化驗僅發(fā)現(xiàn)一部分有肝臟疾病的臟疾病，肝功能化驗僅發(fā)現(xiàn)一部分有肝臟疾病的病人。肝活檢是最可靠的肝功能檢查項目，需要病人。肝活檢是最可靠的肝功能檢查項目，需要有經驗的醫(yī)生進行，可發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中很少的有經驗的醫(yī)生進行，可發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中很少的一部分肝纖維化、肝硬化患者。一部分肝纖維化、肝硬化患者。 關于關于MTXMTX治療銀屑病早期是否需要肝活檢存在治療銀屑病早期是否需要肝活檢存在爭議，我們認為肝活檢是否需要進行決定于這些爭議，我們認為肝活檢是否需要進

10、行決定于這些病人是否先前存在肝臟疾病的危險因素。病人是否先前存在肝臟疾病的危險因素。2020/11/510 有酗酒史或現(xiàn)在過度飲酒有酗酒史或現(xiàn)在過度飲酒( (MTXMTX毒性毒性與與MTXMTX治療前生活中酒精攝入總量治療前生活中酒精攝入總量有關，目前尚不知多少酒精量預示有關，目前尚不知多少酒精量預示著有危險且因人而異著有危險且因人而異);); 持續(xù)肝化學實驗檢查異常持續(xù)肝化學實驗檢查異常; ; 有慢性乙肝、慢性丙肝病史有慢性乙肝、慢性丙肝病史; ; 家族中有遺傳性肝病史家族中有遺傳性肝病史; ; 糖尿?。ㄓ绕涫抢^發(fā)性糖尿?。┨悄虿。ㄓ绕涫抢^發(fā)性糖尿病）; ; 肥胖（尤其是繼發(fā)肥胖）肥胖（尤其

11、是繼發(fā)肥胖）; ; 有明顯暴露于肝毒性藥物或化學藥有明顯暴露于肝毒性藥物或化學藥物的病史物的病史; ;下列因素在肝活檢時需要考慮：下列因素在肝活檢時需要考慮：2020/11/5112 2、推薦肝活檢：、推薦肝活檢： 沒有肝病危險因素的病人：沒有肝病危險因素的病人： 沒有明顯肝病危險因素的病人在最初沒有明顯肝病危險因素的病人在最初MTXMTX累積累積1-1.51-1.5g g時很少發(fā)生危脅生命的肝臟疾病。因此，時很少發(fā)生危脅生命的肝臟疾病。因此，醫(yī)生確信病人沒有相關危險因素，在病人應用醫(yī)生確信病人沒有相關危險因素，在病人應用MTXMTX累積量達累積量達1.01.51.01.5g g時，才有必要進

12、行肝活檢。時，才有必要進行肝活檢。 有肝病危險因素的病人：有肝病危險因素的病人： 有肝病危險因素的病人建議在開始或將要有肝病危險因素的病人建議在開始或將要MTXMTX治療時進行肝活檢。一小部分病人在應用治療時進行肝活檢。一小部分病人在應用MTX2-4MTX2-4個月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用個月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用, ,因此早期肝活檢可延遲到該階段進行。如果預期因此早期肝活檢可延遲到該階段進行。如果預期病人需長期病人需長期MTXMTX治療，有危險因素的病人需要進治療，有危險因素的病人需要進行肝活檢。沒有足夠證據(jù)證明短期或幾個月行肝活檢。沒有足夠證據(jù)證明短期或幾個月MT

13、XMTX治療可引起臨床上明顯的肝臟疾病。治療可引起臨床上明顯的肝臟疾病。2020/11/512 下列病人不宜進行肝活檢：下列病人不宜進行肝活檢： 年齡較大的病人年齡較大的病人; ; 患急性疾病期間患急性疾病期間; ; 有肝活檢的禁忌癥有肝活檢的禁忌癥( (有心臟病、凝有心臟病、凝 血時間延長、凝血酶原時間延長血時間延長、凝血酶原時間延長);); 病人預期壽命有限。病人預期壽命有限。2020/11/513五、五、MTXMTX應用期間的實驗室檢查應用期間的實驗室檢查（一）（一）MTXMTX治療期間，應該繼續(xù)下列實驗室檢查治療期間，應該繼續(xù)下列實驗室檢查： 1 1、血細胞計數(shù)與分類、血小板計數(shù)最初、

14、血細胞計數(shù)與分類、血小板計數(shù)最初2 2周周每周每周1 1次，以后的次，以后的1 1個月每個月每2 2周周1 1次，隨后根據(jù)白細次，隨后根據(jù)白細胞計數(shù)和病人情況每月胞計數(shù)和病人情況每月1 1次。次。 2 2、腎功能檢查：血、腎功能檢查：血BUNBUN、肌酐每肌酐每3-43-4個月進個月進行行1 1次檢查。次檢查。 3 3、肝功能化學實驗：、肝功能化學實驗：ALTALT、ASTAST、磷性磷酶磷性磷酶( (AP)AP)、白蛋白水平白蛋白水平, ,每每4-84-8周周1 1次。肝活檢初期需次。肝活檢初期需要頻繁檢查。要頻繁檢查。（二）下列情形需要更頻繁的監(jiān)測：（二）下列情形需要更頻繁的監(jiān)測： 1 1

15、、最初治療期間；、最初治療期間； 2 2、當增大劑量時；、當增大劑量時； 3 3、MTXMTX血液水平升高時血液水平升高時( (如腹水、腎功能減如腹水、腎功能減退或合并應有某些藥物如非甾體類抗炎藥退或合并應有某些藥物如非甾體類抗炎藥) )。2020/11/514（三）解釋實驗室檢查結果（三）解釋實驗室檢查結果 白細胞或血小板減少時需要減少白細胞或血小板減少時需要減少MTXMTX劑量或短劑量或短時間停用時間停用MTXMTX，MTXMTX應用應用7 71010天后抑制白細胞和天后抑制白細胞和血小板作用最強，白細胞減少血小板作用最強，白細胞減少( (3.53.510109 9/ /L)L)如如果持續(xù)

16、果持續(xù)1 1周以上需要引起特別注意周以上需要引起特別注意, ,此時建議暫停此時建議暫停MTXMTX治療治療2-32-3周周; ;血小板減少血小板減少( (PLTPLT10010010109 9/L)/L)也也需要暫停需要暫停MTXMTX治療。嚴重的白細胞和血小板減少治療。嚴重的白細胞和血小板減少需立即用亞葉酸（甲酰四氫葉酸）需立即用亞葉酸（甲酰四氫葉酸）2020mgmg治療。病治療。病人人MCVMCV（平均紅細胞體積）進一步下降預示巨細平均紅細胞體積）進一步下降預示巨細胞性貧血，口服葉酸胞性貧血，口服葉酸1-51-5mgmg對這種副作用有效。對這種副作用有效。 一般在最后應用一般在最后應用MT

17、XMTX的一周后進行肝功能化的一周后進行肝功能化學實驗，因為在應用學實驗，因為在應用MTXMTX治療后第治療后第1-21-2天，肝化學天，肝化學實驗結果經常升高。如果肝化學實驗結果持續(xù)異實驗結果經常升高。如果肝化學實驗結果持續(xù)異常，常，MTXMTX需暫停需暫停1-21-2周，然后重復肝化學實驗，一周，然后重復肝化學實驗，一般經過般經過1-21-2周后肝化學實驗恢復正常。如果肝化周后肝化學實驗恢復正常。如果肝化學實驗持續(xù)異常學實驗持續(xù)異常2-32-3個月，需要進行肝活檢。個月，需要進行肝活檢。2020/11/515（四）（四）MTXMTX治療期間的肝活檢：治療期間的肝活檢： 應用應用MTX35M

18、TX35年的經驗證明病人中僅有一小部年的經驗證明病人中僅有一小部分發(fā)生肝損害，怎樣監(jiān)測這種損害比較困難。分發(fā)生肝損害，怎樣監(jiān)測這種損害比較困難。肝活檢是對嚴重肝病具有決定意義的檢查，許肝活檢是對嚴重肝病具有決定意義的檢查，許多學者建議將肝活檢做為多學者建議將肝活檢做為MTXMTX長期治療銀屑病安長期治療銀屑病安全性檢查的方法。美國風濕病學會發(fā)起一個關全性檢查的方法。美國風濕病學會發(fā)起一個關于于MTXMTX肝毒性的委員會來評估肝毒性的委員會來評估MTXMTX治療的危險因治療的危險因素，推薦以肝活檢監(jiān)測素，推薦以肝活檢監(jiān)測MTXMTX的肝毒性。的肝毒性。 推薦：治療前肝活檢僅用于先前酗酒、持續(xù)推薦

19、：治療前肝活檢僅用于先前酗酒、持續(xù)肝功能實驗異常和肝功能實驗異常和/ /或乙肝、丙肝感染者?；蛞腋?、丙肝感染者。MTXMTX治療期間每隔治療期間每隔1-21-2個月應當進行肝功能實驗。如個月應當進行肝功能實驗。如果果1 1年中年中5-65-6次肝功能化學實驗結果異常（意味次肝功能化學實驗結果異常（意味著肝功持續(xù)異常），需要進行肝活檢。著肝功持續(xù)異常），需要進行肝活檢。2020/11/516 肝活檢對身體有傷害，但是銀屑病患者肝活檢危險性肝活檢對身體有傷害，但是銀屑病患者肝活檢危險性低于其他疾病患者。肝活檢的不良反應包括被膜下出血、低于其他疾病患者。肝活檢的不良反應包括被膜下出血、膽囊穿孔、氣胸

20、、腹腔出血，大部分不良反應與其他疾膽囊穿孔、氣胸、腹腔出血，大部分不良反應與其他疾病相關，估計發(fā)生頻率為病相關，估計發(fā)生頻率為1.5/10001.5/1000。 應當對每一個病人的肝酶、病史、物理檢查進行危險應當對每一個病人的肝酶、病史、物理檢查進行危險因素評估后決定是否實施肝活檢。對于大部分沒有肝病因素評估后決定是否實施肝活檢。對于大部分沒有肝病危險因素的病人來說，首次肝活檢是危險因素的病人來說，首次肝活檢是MTXMTX累積量達到累積量達到1.0-1.51.0-1.5g g時進行。如果首次肝活檢無異常，推薦再次肝時進行。如果首次肝活檢無異常，推薦再次肝活檢是在間隔累積劑量活檢是在間隔累積劑量

21、1.51.5g g。當當MTXMTX累積達到累積達到4.04.0g g時，時，每累積增加每累積增加1.0-1.51.0-1.5g g進行一次肝活檢。病人肝酶檢查持進行一次肝活檢。病人肝酶檢查持續(xù)明顯的異常是肝活檢的指征，隨后的肝活檢在應用續(xù)明顯的異常是肝活檢的指征，隨后的肝活檢在應用MTXMTX累積達累積達0.5-1.00.5-1.0g g時（或應用接近時（或應用接近6 6個月時）。個月時）。2020/11/517表表1 1 具有及不具有肝病危險因素病人推薦肝活檢具有及不具有肝病危險因素病人推薦肝活檢 肝肝 活活 檢檢MTXMTX累積劑量累積劑量( (g)g)沒有肝病危險因素的病人沒有肝病危險

22、因素的病人第一次第一次1.0-1.5第二次第二次3.0第三次第三次4.0具有肝病危險因素的病人具有肝病危險因素的病人第一次第一次經經2-4個月治療后個月治療后第二次第二次1.0-1.5再一次再一次3.0隨隨 后后4.02020/11/518表表2 2 MTXMTX累積量達到累積量達到1.51.5g g所需時間所需時間 每周量（每周量（mgmg）達到達到1.51.5g g所需月數(shù)所需月數(shù)7.550152522.5172020/11/519肝活檢病理分類肝活檢病理分類 肝活檢病理結果是決定肝活檢病理結果是決定MTXMTX治療是否繼續(xù)的重治療是否繼續(xù)的重要依據(jù)要依據(jù), ,結締組織或網狀纖維染色用來判

23、斷纖維。結締組織或網狀纖維染色用來判斷纖維。 級：正常；輕度脂肪組織滲入；輕度核變異；級：正常；輕度脂肪組織滲入；輕度核變異；肝門輕度炎癥。肝門輕度炎癥。 級：輕至中度脂肪滲入；中至重度核變異；級：輕至中度脂肪滲入；中至重度核變異；中至重度肝門擴張及門靜脈炎癥。中至重度肝門擴張及門靜脈炎癥。 A A：輕度纖維化（肝門纖維化此處指肝小葉輕度纖維化（肝門纖維化此處指肝小葉內形成纖維化間隔；肝門輕度擴大不具有板破內形成纖維化間隔；肝門輕度擴大不具有板破裂或間隔形成不能分類為裂或間隔形成不能分類為級）。級）。 B B：纖維化，中至重度。纖維化，中至重度。 級：肝硬變（具有再生性結節(jié)及肝門橋）。級：肝硬

24、變（具有再生性結節(jié)及肝門橋）。2020/11/520肝活檢結果臨床意義肝活檢結果臨床意義肝活檢結果決定肝活檢結果決定MTXMTX治療是否要繼續(xù)治療是否要繼續(xù)1 1、級或級或級改變者可以繼續(xù)接受級改變者可以繼續(xù)接受MTXMTX治療。治療。2 2、A A變化者可以繼續(xù)接受變化者可以繼續(xù)接受MTXMTX治療，但應當在治療，但應當在累積治療累積治療6 6個月后再次進行肝活檢，可以考慮改個月后再次進行肝活檢，可以考慮改變劑量。變劑量。3 3、B B或或級變化者需要停止級變化者需要停止MTXMTX治療。需治療。需MTXMTX治療的例外情況應徹底進行肝活檢隨訪。治療的例外情況應徹底進行肝活檢隨訪。2020/

25、11/521六、六、MTXMTX應用劑量應用劑量（一）常規(guī)應用劑量：（一）常規(guī)應用劑量： 1 1、每周、每周1 1次次, ,可口服可口服, ,靜脈注射、肌注或靜脈注射、肌注或皮下注射。皮下注射。 2 2、每周口服、每周口服3 3次次, ,每每1212h1h1次，次，3 3次次/ /周周, ,口口服制劑可以是片劑服制劑可以是片劑, ,也可是注射溶液也可是注射溶液( (需仔需仔細計算劑量細計算劑量) )。 根據(jù)已經發(fā)表的結果根據(jù)已經發(fā)表的結果, ,兩種用法療效兩種用法療效相同。每日相同。每日1 1次給藥毒性增加次給藥毒性增加, ,應當避免應應當避免應用。用。2020/11/522（二）特殊推薦劑量

26、：（二）特殊推薦劑量： 下面劑量是以平均體重下面劑量是以平均體重7070kgkg的人來計的人來計算的。開始時可試驗性口服算的。開始時可試驗性口服MTX2.5mg-5mgMTX2.5mg-5mg以確定有無毒性反應。如果一個病人停止以確定有無毒性反應。如果一個病人停止MTXMTX治療數(shù)年需再次治療數(shù)年需再次MTXMTX治療者也需要同樣治療者也需要同樣的試驗。的試驗。MTXMTX骨髓抑制作用在應用骨髓抑制作用在應用7-107-10天天內最強。如果實驗室檢查正常，內最強。如果實驗室檢查正常，MTXMTX就可就可以有規(guī)律的應用。需要注意的是腎功能減以有規(guī)律的應用。需要注意的是腎功能減退，特別是老年人和口

27、服非甾體抗炎藥時，退，特別是老年人和口服非甾體抗炎藥時，要警惕要警惕MTXMTX副作用?；前奉愃幬锘蚣籽踵赘弊饔??；前奉愃幬锘蚣籽踵奏け苊馀c啶避免與MTXMTX同時使用。同時使用。 2020/11/523 1 1、每周、每周7.57.5mgmg30mg/30mg/口服口服, ,每周劑量每周劑量可以逐漸增加可以逐漸增加2.52.5mgmg5.0mg,5.0mg,需要監(jiān)測血需要監(jiān)測血細胞計數(shù)細胞計數(shù), ,偶有病人最大量達偶有病人最大量達5050mg/wkmg/wk。肌肌注、皮下注射、快速靜注劑量為注、皮下注射、快速靜注劑量為7.57.5mg-mg-50mg/wk,50mg/wk,偶有病人逐漸增加到

28、最大量偶有病人逐漸增加到最大量7575mg/wkmg/wk。不推薦靜脈點滴應用。由于總不推薦靜脈點滴應用。由于總量在擴大，血細胞計數(shù)需要頻繁監(jiān)測。量在擴大，血細胞計數(shù)需要頻繁監(jiān)測。 2 2、分次口服、分次口服2.52.5mgmg5.0mg,5.0mg,每每1212h1h1次次, ,每周每周3 3次。在適當監(jiān)測血細胞計數(shù)的情況次。在適當監(jiān)測血細胞計數(shù)的情況下逐漸增加下逐漸增加2.52.5mg/wkmg/wk?？偭客ǔ２怀^總量通常不超過3030mg/wkmg/wk。2020/11/524 治療要講究個體化，任何用藥方法達到治療要講究個體化，任何用藥方法達到最大的效果后應當有減量和休息的時期。最大

29、的效果后應當有減量和休息的時期。治療目標不是要求銀屑病皮損完全消失，治療目標不是要求銀屑病皮損完全消失，而是在盡可能低的劑量達到充分的控制和而是在盡可能低的劑量達到充分的控制和最長的不用最長的不用MTXMTX治療的緩解期。應用治療的緩解期。應用MTXMTX治治療可以轉向其他治療方法，這種方式更當療可以轉向其他治療方法，這種方式更當鼓勵。鼓勵。2020/11/525七、關于葉酸和亞葉酸七、關于葉酸和亞葉酸 在部分病人中研究表明服用葉酸在部分病人中研究表明服用葉酸1-1-5 5mg/dmg/d，可減少可減少MTXMTX引起的惡心和巨幼紅細引起的惡心和巨幼紅細胞性貧血，而不減少胞性貧血，而不減少MT

30、XMTX的療效。另有研的療效。另有研究表明在究表明在MTXMTX應用期間服用亞葉酸也能減應用期間服用亞葉酸也能減少少MTXMTX引起的副作用（如惡心）而不降低引起的副作用（如惡心）而不降低療效。療效。2020/11/526八、交替療法八、交替療法 所有形式的治療（光療、光化學治療、所有形式的治療（光療、光化學治療、MTXMTX、口服維口服維A A酸）用于中至重度銀屑病具有不同程度酸）用于中至重度銀屑病具有不同程度的長期副作用。為了減少治療的長期毒性，交的長期副作用。為了減少治療的長期毒性，交替治療方法就是在一種藥物達到最大毒副作用替治療方法就是在一種藥物達到最大毒副作用之前換成另一種治療方法。

31、在之前換成另一種治療方法。在MTXMTX累積達累積達1.0-1.0-1.51.5g g時，長期肝毒性要引起注意。如果時，長期肝毒性要引起注意。如果MTXMTX在應在應用接近用接近1.0-1.51.0-1.5g g時停止使用，換為另一種治療時停止使用，換為另一種治療方法，通過提供方法，通過提供MTXMTX數(shù)年的休息階段，可將其肝數(shù)年的休息階段，可將其肝毒性減少到最小。盡管從直覺上來說，這種交毒性減少到最小。盡管從直覺上來說，這種交替方法和替方法和MTXMTX具有休息階段是合理的，但是沒有具有休息階段是合理的，但是沒有特別的材料來支持這種觀點。然而，休息階段特別的材料來支持這種觀點。然而，休息階段

32、可減少可減少MTXMTX應用總量，因此是有用的。應用總量，因此是有用的。2020/11/527九、聯(lián)合治療九、聯(lián)合治療 當當MTXMTX與某些藥物聯(lián)用時，可發(fā)生嚴重的副作與某些藥物聯(lián)用時，可發(fā)生嚴重的副作用，但是有些藥物與用，但是有些藥物與MTXMTX聯(lián)合應用可以取得較佳聯(lián)合應用可以取得較佳效果，并可減少潛在的二者的毒性。外用藥與效果，并可減少潛在的二者的毒性。外用藥與MTXMTX聯(lián)合應用可減少聯(lián)合應用可減少MTXMTX的劑量，應當鼓勵。病的劑量，應當鼓勵。病人信賴人信賴MTXMTX，有時易忘記有效的外用糖皮質激素、有時易忘記有效的外用糖皮質激素、焦油、維生素焦油、維生素D3D3衍生物，甚至衍

33、生物，甚至GoeckermanGoeckerman療法。療法。MTXMTX與與PUVAPUVA聯(lián)合可減少聯(lián)合可減少UVAUVA照射總量。照射總量。UVBUVB也可與也可與MTXMTX聯(lián)合應用。聯(lián)合應用。MTXMTX與維與維A A酸類藥物聯(lián)合應用比單酸類藥物聯(lián)合應用比單獨應用一種藥可以快速清除嚴重的泛發(fā)性膿皰獨應用一種藥可以快速清除嚴重的泛發(fā)性膿皰型銀屑病皮損，由于每種藥物都產生肝毒性，型銀屑病皮損，由于每種藥物都產生肝毒性，聯(lián)合用藥應當在短時期內應用，并且注意監(jiān)測聯(lián)合用藥應當在短時期內應用，并且注意監(jiān)測肝功能。肝功能。2020/11/528十、十、MTXMTX過量時的處理過量時的處理 當腎功能

34、減退，使當腎功能減退，使MTXMTX正常劑量的排泄減少正常劑量的排泄減少及應用及應用MTXMTX同時服用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶磺胺同時服用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶磺胺甲口惡唑，可導致急性甲口惡唑，可導致急性MTXMTX中毒。亞葉酸鈣中毒。亞葉酸鈣( (甲甲酰四氫葉酸鈣酰四氫葉酸鈣) )是是MTXMTX肝毒性唯一的解毒劑，無肝毒性唯一的解毒劑，無論任何原因導致論任何原因導致MTXMTX過量，病人立即給亞葉酸鈣，過量，病人立即給亞葉酸鈣，劑量劑量2020mg(10mg/mmg(10mg/m2 2體表面積體表面積) )，隨后每，隨后每6 6小時小時1 1次，次，根據(jù)病人耐受度，口服或腸道外應用均可。若根據(jù)病人

35、耐受度，口服或腸道外應用均可。若當應用當應用MTXMTX后較長時間才應用亞葉酸鈣，亞葉酸后較長時間才應用亞葉酸鈣，亞葉酸鈣對抗鈣對抗MTXMTX毒性的作用下降。如若預計毒性的作用下降。如若預計MTXMTX應用應用過量，應當監(jiān)測血清過量，應當監(jiān)測血清MTXMTX水平，亞葉酸鈣可據(jù)此水平，亞葉酸鈣可據(jù)此調整劑量。血清調整劑量。血清MTXMTX水平在開始時及隨后每水平在開始時及隨后每12-12-2424h h監(jiān)測監(jiān)測1 1次，亞葉酸鈣繼續(xù)應用直至次，亞葉酸鈣繼續(xù)應用直至MTXMTX濃度小濃度小于于1010-8-8mol/l(0.01mol/l)mol/l(0.01mol/l)。亞葉酸鈣使用劑亞葉酸鈣

36、使用劑量可參考表量可參考表3 3。2020/11/529表表3 3 亞葉酸鈣治療亞葉酸鈣治療MTXMTX中毒所需劑量中毒所需劑量 血清血清MTXMTX水平（水平（mol/Lmol/L） 亞葉酸鈣劑量每亞葉酸鈣劑量每6 6h(mg)h(mg)510-720110-6100210-6200210-6按比例增加按比例增加2020/11/530 口服亞葉酸鈣口服亞葉酸鈣25-5025-50mgmg經腸道吸收時達到一個經腸道吸收時達到一個平臺期，劑量增加，吸收并不增加，因此當應平臺期，劑量增加，吸收并不增加，因此當應用亞葉酸鈣超過用亞葉酸鈣超過2525mgmg時應當在腸道外應用。但時應當在腸道外應用。但

37、及時的口服優(yōu)于延遲的腸道外的劑量。醫(yī)生應及時的口服優(yōu)于延遲的腸道外的劑量。醫(yī)生應用用MTXMTX時應當準備好亞葉酸鈣。如果病人需住院，時應當準備好亞葉酸鈣。如果病人需住院，住院之前應當立即口服亞葉酸鈣。住院之前應當立即口服亞葉酸鈣。 如果血清肌酐濃度在如果血清肌酐濃度在MTXMTX過量應用過量應用2424h h后比原后比原濃度高于濃度高于50%50%，靜脈應用亞葉酸鈣可提到高，靜脈應用亞葉酸鈣可提到高100100mg/mg/m m2 2每每3 3小時小時1 1次，直至次，直至MTXMTX濃度低于濃度低于1 11010- -8 8mol/lmol/l。如果病人用了相當大量的如果病人用了相當大量的

38、MTXMTX，病人需病人需大量飲水，并且使尿液堿化，阻止大量飲水，并且使尿液堿化，阻止MTXMTX及其代謝及其代謝產物在腎小管沉積。產物在腎小管沉積。 過量應用過量應用MTXMTX的病人無論是否應用亞葉酸鈣，的病人無論是否應用亞葉酸鈣，都應密切監(jiān)測肝毒性和其他毒副作用。直到清都應密切監(jiān)測肝毒性和其他毒副作用。直到清除除MTXMTX的毒副作用之后，才能再次應用的毒副作用之后，才能再次應用MTXMTX或其或其他類似藥物。他類似藥物。2020/11/531十一、十一、MTXMTX治療銀屑病的不良反應治療銀屑病的不良反應 MTXMTX治療銀屑病最常見的副作用包括全身不適、胃治療銀屑病最常見的副作用包括

39、全身不適、胃腸道反應、頭痛和白細胞減少。嚴重的副作用與劑量有腸道反應、頭痛和白細胞減少。嚴重的副作用與劑量有關，可影響到腎臟功能和血液學的功能。應用關，可影響到腎臟功能和血液學的功能。應用MTXMTX期間期間出現(xiàn)的不良反應報告如下：出現(xiàn)的不良反應報告如下： 1 1、一般不良反應：頭痛、寒顫、發(fā)熱、頭暈。、一般不良反應：頭痛、寒顫、發(fā)熱、頭暈。 2 2、皮膚：瘙癢、疼痛、蕁麻疹、輕度可逆性脫發(fā)、皮膚：瘙癢、疼痛、蕁麻疹、輕度可逆性脫發(fā)、瘀斑，銀屑病皮損形成急性潰瘍，激活光毒性反應。在瘀斑，銀屑病皮損形成急性潰瘍，激活光毒性反應。在紫外線照射后數(shù)天內給予紫外線照射后數(shù)天內給予MTXMTX，可激活急性日曬反應?？杉せ罴毙匀諘穹磻?。 3 3、血液：骨髓抑制、白細胞下降導致感染、抵抗力、血液：骨髓抑制、白細胞下降導致感染、抵抗力下降、貧血、血小板減少癥、出血、巨幼細胞性貧血。下降、貧血、血小板減少癥、出血、巨幼細胞性貧血。 4 4、消化系統(tǒng)