化學(xué)藥物申報模板：抗高血壓藥物臨床研究指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號:【】抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二七年三月目錄一、概述3二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮4（一）、臨床藥理學(xué)研究41、耐受性研究42、藥代動力學(xué)研究43、藥效動力學(xué)研究4（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn)51、研究人群52、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究周期63、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用64、與其他藥物的相互作用6三、有效性評價7（一）、有效性評價的一般原則7（二）、有效性評價的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)71、血壓72、靶器官保護(hù)83、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率9（三）、有效性的研究策略91、藥效動力學(xué)研究92、量效關(guān)系93、抗高血壓絕對療效的研究104、抗高血壓相對療效的研究10四、安全性評價

2、11（一）、低血壓和血壓反跳12（二）、影響心率（律）的作用12（三）、對靶器官損傷的作用12（四）、對伴隨疾病的作用12（五）、對伴隨危險因素的作用13五、固定劑量復(fù)方制劑13（一）、劑量探索（Dose-finding）研究13（二）確證性臨床研究13抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本文件提供了抗高血壓新藥臨床評價的一般原則?？垢哐獕盒滤幣R床研究首先要遵循藥品臨床研究的一般原則，同時也要遵循業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，如：化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則等。固定劑量復(fù)方

3、抗高血壓藥物制劑的詳細(xì)內(nèi)容請參見復(fù)方抗高血壓藥物的臨床研究指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則從抗高血壓藥物臨床研究一般考慮、有效性評價、安全性評價、固定復(fù)方抗高血壓制劑等方面進(jìn)行闡述。本文說明了抗高血壓藥物臨床研究主要考慮的相關(guān)問題，在有效性評價上主要涉及一般原則，評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，證明有效性的研究策略，在安全性評價上提出了除常規(guī)藥物的臨床安全性研究外，強(qiáng)調(diào)了高血壓藥物需要特別關(guān)注的主要安全性觀察和評價內(nèi)容，最后介紹了復(fù)方抗高血壓制劑的有關(guān)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則是建議性的，不是新藥上市注冊的強(qiáng)制性要求。二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮（一）、臨床藥理學(xué)研究1、耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中

4、可以同時觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)。2、藥代動力學(xué)研究應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對老年人進(jìn)行特殊研究，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。3、藥效動力學(xué)研究 應(yīng)描述抗高血壓藥物的藥效動力學(xué)特點(diǎn)。藥效動力學(xué)研究一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：作用時間、血流動力學(xué)參數(shù)（如血壓、心搏出量、體循環(huán)血管阻力）、心率和心律（心電圖、24小時動態(tài)心電圖）、神經(jīng)體液參數(shù)（如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等

5、）及腎功能。根據(jù)藥物作用機(jī)制，對以下參數(shù)可能有影響的需要進(jìn)行進(jìn)一步研究：心臟收縮及舒張功能、沖動形成及傳導(dǎo)、心肌耗氧量等。通常這些研究采用安慰劑對照。（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn) 應(yīng)該進(jìn)行探索性試驗(yàn)，探索藥物的療效強(qiáng)度和劑量范圍等，隨后對藥物的療效和不良反應(yīng)在確證性臨床研究中進(jìn)行確認(rèn)，并進(jìn)行獲益/風(fēng)險的評估。在探索性和確證性臨床試驗(yàn)中需要特別注意以下問題：1、研究人群參加抗高血壓新藥研究的應(yīng)為各種程度的原發(fā)性高血壓患者。早期試驗(yàn)中大多數(shù)應(yīng)為輕中度高血壓患者，參與研究的患者最好同時患有收縮期高血壓和舒張期高血壓。在后期的試驗(yàn)中，患有伴隨疾?。ㄌ悄虿『凸谛牟〉龋┑幕颊邞?yīng)參與研究，除非他們所服用的

6、藥物干擾療效的評價（如：心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)治療需服用一或幾種能影響血壓，產(chǎn)生能與研究藥物相似藥理效應(yīng)的藥物）。重度高血壓患者在有些情況下也可參與研究。通常，患有高血壓所引起的繼發(fā)性靶器官損害者不入選以安慰劑為對照的試驗(yàn)，除非是極短期的試驗(yàn)；但是這些患者可入選陽性藥對照試驗(yàn)。應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。也可選擇高齡患者（75歲）進(jìn)行研究。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗(yàn)中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。如果要了解藥物對繼發(fā)性高血壓，單純收縮期高血壓，妊娠高血壓和兒童高血壓患者的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨(dú)研究。2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和

7、研究周期在療效的探索性試驗(yàn)中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機(jī)、雙盲和對照藥進(jìn)行比較研究。試驗(yàn)的時間應(yīng)該根據(jù)各自藥物的特點(diǎn)決定，一般降血壓的作用在4-8周發(fā)揮。在劑量遞增試驗(yàn)中，對于每一個劑量水平，治療時間都要足夠長，每種劑量至少持續(xù)四周。以估計(jì)出此劑量的效果。研究可采用新藥單一治療，也可與基礎(chǔ)治療相結(jié)合。在確證性臨床研究中，藥物治療至少應(yīng)持續(xù)兩至三個月，以確認(rèn)抗高血壓的療效，在以比較藥物的長期不良反應(yīng)為目的的試驗(yàn)中，使用對照藥進(jìn)行研究應(yīng)持續(xù)至少六個月。3、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用由于抗高血壓治療常需聯(lián)合用藥，所以研究抗高血壓新藥在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過

8、正規(guī)的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥來獲得。對使用其他藥物未能很好控制血壓的患者，加入（add on）試驗(yàn)可提供試驗(yàn)藥物作用的信息。使用試驗(yàn)藥時加入其他的藥物以達(dá)到治療目的也是有用的。4、與其他藥物的相互作用應(yīng)注意新藥與治療中可能合并應(yīng)用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究中提示藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征上存在可能相互作用，或臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了可疑的相互作用問題，就應(yīng)進(jìn)行藥代和藥效動力學(xué)上有關(guān)相互作用的特殊研究。三、有效性評價（一）、有效性評價的一般原則抗高血壓治療旨在降低由血壓升高引起的心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率升高。通常將降壓作用作為抗高血壓藥物有效性的主要療效指標(biāo)，有

9、效性評價的基本內(nèi)容是藥物對收縮壓和舒張壓的作用。同時，靶器官的保護(hù)作用是抗高血壓藥物重要的評價內(nèi)容，而對包括死亡率、心腦血管并發(fā)癥、終末期腎病等臨床終點(diǎn)的研究和評價對于新的抗高血壓藥物有著十分重要的意義。（二）、有效性評價的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)1、血壓血壓增高會導(dǎo)致心血管疾病的危險性增加。收縮壓增高和舒張壓增高都會增加非致命性或致命性冠心病、中風(fēng)、充血性心力衰竭等心血管疾病的危險性，還會導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)病率和死亡率升高。過去大多數(shù)藥物研究的主要終點(diǎn)是舒張壓,但近年的研究認(rèn)為單一的收縮壓增高或以收縮壓增高為主的高血壓是重要的危險因素，因此需要在評價舒張壓的同時，明確評價藥物對收縮壓的作用。評價降壓作用的主要

10、指標(biāo)是與基礎(chǔ)血壓相比，給藥間隔末（谷值時）血壓的降低幅度，血壓的降低幅度與對照組進(jìn)行比較，必須具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。通常，研究結(jié)束時血壓的降低幅度是最主要的終點(diǎn)指標(biāo)，但研究過程中降壓作用的時程變化也很有意義，這可以通過檢查每周或每兩周的血壓變化來獲知。評價降壓作用的次要指標(biāo)包括有效率、谷峰比等，這些指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)可以事先定義。一般認(rèn)為，有效病例是指血壓達(dá)到正常（收縮壓/舒張壓<140/90mmHg）或收縮壓降低大于20 mmHg和/或舒張壓降低大于10 mmHg的病人。血壓的測量存在一定的系統(tǒng)誤差，因此除采用嚴(yán)格的隨機(jī)、盲法等試驗(yàn)方法外，血壓測量方法學(xué)和儀器設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化也非常重要。一

11、般推薦使用經(jīng)過校準(zhǔn)的汞柱血壓計(jì)測量血壓，可以采取仰臥或/和坐位，體位變換而引起的血壓變化可以通過比較站位和仰臥或/和坐位的血壓變化來評估。動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）對于日?；顒又醒獕旱淖兓峁└娴慕Y(jié)果，重點(diǎn)關(guān)注在較長的給藥間隔內(nèi)，給藥間隔末期是否對血壓仍有足夠的控制，而在峰值時沒有對血壓產(chǎn)生過度的降低，同時可以對谷/峰比值進(jìn)行評價，抗高血壓新藥的臨床試驗(yàn)中必須在一定病例數(shù)的患者中開展ABPM的研究。自測血壓是血壓測量的輔助手段，但所應(yīng)用的設(shè)備必須是校準(zhǔn)過的。2、靶器官保護(hù)觀察藥物對心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具有保護(hù)作用，監(jiān)測主要臟器和組織損傷的進(jìn)展和恢復(fù)程度，可提供該藥物療效的更多信

12、息，提倡在高血壓藥物的長期臨床研究中應(yīng)該進(jìn)行靶器官保護(hù)的考察。心臟超聲、胸部放射性檢查、血管多普勒超聲法和血管造影、心肌核素顯像（ECT）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄，眼底檢查等均成為靶器官保護(hù)的重要評價方法。靶器官保護(hù)的評價手段正在不斷地發(fā)展，藥物研究中所采用的新的手段和方法要能被臨床所認(rèn)可和接受，并具有可評價性。3、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率即使試驗(yàn)藥物的降血壓效應(yīng)已經(jīng)證實(shí)，對心血管并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面的益處仍然需要進(jìn)一步研究。目前以心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率為臨床終點(diǎn)的臨床研究對抗高血壓藥物在上市前不是常規(guī)要求，但隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這種技術(shù)要求可能會隨之調(diào)整。需要注意

13、的是，若藥物有可能對死亡率和/或心血管并發(fā)癥的發(fā)生率有不利影響，則需在上市前完成這種研究。（三）、有效性的研究策略1、藥效動力學(xué)研究參見本文第二部分“臨床藥理學(xué)研究”內(nèi)容。2、量效關(guān)系量效關(guān)系可以通過平行的固定劑量組設(shè)計(jì)，也可采用劑量調(diào)整（滴定）的方法。在試驗(yàn)中經(jīng)常采用隨機(jī)、平行組、固定劑量設(shè)計(jì)以很好地描述抗高血壓藥物有益作用（降壓）和不利作用的量效關(guān)系(D/R)。一般至少應(yīng)采用三個劑量分組（除安慰劑組外）。通過量效關(guān)系研究應(yīng)明確量效關(guān)系曲線的關(guān)鍵部分，以此了解無效劑量、產(chǎn)生療效的最小劑量、量效關(guān)系曲線斜坡部分的劑量、最大作用劑量。如果量效關(guān)系存在正相關(guān)，則即使未使用安慰劑，該量效關(guān)系研究也能

14、有力地證明藥物的降壓效應(yīng)，只是對較低劑量提供的信息較少（需要進(jìn)一步的研究）。如果所有劑量的作用都相同，則該量效關(guān)系研究不能提供有用的信息。3、抗高血壓絕對療效的研究觀察抗高血壓的絕對療效，通常通過安慰劑對照的短期研究（4-12周）來了解，在這些觀察絕對療效的安慰劑對照試驗(yàn)中如果同時采用陽性對照藥進(jìn)行比較，可以提供更多的信息，如果研究藥物的降壓作用比較弱（與安慰劑相比），這種研究有助于了解發(fā)生這種現(xiàn)象的原因，是與研究人群，或其他的試驗(yàn)因素有關(guān)（試驗(yàn)藥和陽性對照藥與安慰劑相比，作用均很弱），還是與藥物本身有關(guān)（與安慰劑相比，陽性對照藥的作用比試驗(yàn)藥的作用強(qiáng)很多）。4、抗高血壓相對療效的研究對新藥與

15、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療藥之間的比較研究，可以觀察到與現(xiàn)有藥物相比，新藥的相對療效和特點(diǎn)，這種研究一定要采用合適的方法分析試驗(yàn)的敏感性。有多種辦法可以幫助分析試驗(yàn)的敏感性，如在用于觀察有效性的長期研究（也可了解長期用藥的安全性）中，在給藥末期可采用安慰劑對照的隨機(jī)撤藥研究以了解試驗(yàn)的敏感性，并評價可能的撤藥反應(yīng)。另一種辦法為陽性藥對照的長時間試驗(yàn)在開始時即將患者隨機(jī)分為三組進(jìn)行治療（試驗(yàn)藥、陽性對照藥和安慰劑），這種有安慰劑對照的試驗(yàn)也可支持試驗(yàn)敏感性，但安慰劑通常只使用較短時間（如一個月）。為了明確長期用藥是否有效及藥物的撤藥效應(yīng)，一般應(yīng)該進(jìn)行長期研究（6個月），長期研究中常采用陽性對照藥。長時間的開放

16、研究接著進(jìn)行安慰劑對照的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)也有助于觀察藥物的長期療效。四、安全性評價一般而言，對于長期用藥，通常至少需要5001500名受試者(其中應(yīng)該包括300-600個患者6個月, 100個患者1年)的安全性數(shù)據(jù)，但是對于大量無癥狀的高血壓人群長期用藥，則該數(shù)據(jù)量可能太小。除了常用的安全性評價指標(biāo)外，還應(yīng)特別關(guān)注血壓的過度下降（低血壓）及反彈現(xiàn)象，對于某些藥物，還應(yīng)研究其對心臟的節(jié)律、心臟傳導(dǎo)、冠脈竊血效應(yīng)、心血管疾病的危險因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷的作用。對新發(fā)糖尿病、新發(fā)房顫、男性性功能的影響也受到越來越多的關(guān)注。應(yīng)特別著重研究該藥物由于作用機(jī)制而可能發(fā)生的潛在副作用或不良反應(yīng)。

17、對于危險性高的病人組，如老年病人、腎功能不全、心力衰竭和冠心病患者，應(yīng)特別關(guān)注安全性的問題。（一）、低血壓和血壓反跳低血壓，尤其是體位性低血壓是抗高血壓藥物較為常見的不良反應(yīng)。應(yīng)對血壓反跳的情況進(jìn)行專門研究。（二）、影響心率（律）的作用 觀察藥物對于正常心率/律和心律失常的影響。根據(jù)藥效學(xué)特征，在研究中應(yīng)定期監(jiān)測心率、記錄心電圖（包括24小時動態(tài)心電圖），注意觀察藥物對心肌復(fù)極的影響，評價藥物是否有延長QT及致心律失常作用。（三）、對靶器官損傷的作用 須提供參加研究前后與靶器官損傷有關(guān)的血液生化分析、尿樣分析和其它主要實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的資料。特別要重視研究腎功能，左心室肥厚和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

18、，尤其是老年人。若懷疑有眼部副作用，則應(yīng)在整個研究過程中作眼科檢查。必要時需要研究藥物對主要器官系統(tǒng)，特別是心、腎、腦的局部灌流的影響。（四）、對伴隨疾病的作用常見的伴隨疾病包括糖尿病、腎病、缺血性心臟病、心力衰竭、腦血管病及少見的周圍動脈閉塞性疾病。臨床試驗(yàn)中入選合并上述伴隨疾病的高血壓病人，有利于觀察藥物對于并發(fā)癥的作用，必要時，應(yīng)該開展合并癥患者的專門研究。（五）、對伴隨危險因素的作用由于伴隨而來的危險因素往往是同時出現(xiàn)的，應(yīng)對葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝、尿酸代謝及水電解質(zhì)平衡進(jìn)行特別研究。五、固定劑量復(fù)方制劑此部分內(nèi)容請參見復(fù)方抗高血壓藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）、劑量探索（Dose-fi

19、nding）研究為確定組成各成分的最適比例和劑量，一般應(yīng)按照析因分析設(shè)計(jì)方案進(jìn)行臨床研究，以同時比較不同劑量單藥、不同比例組成的復(fù)方和各自單藥、安慰劑的療效和安全性。應(yīng)根據(jù)析因研究結(jié)果，選擇合理配比制成復(fù)方。本指導(dǎo)原則中的劑量探索研究既包括單藥不同比例的探索，同時也包括單藥不同劑量的探索?？梢酝ㄟ^療效不明顯的病人的反應(yīng)來驗(yàn)證復(fù)方逐漸增加的劑量。（二）確證性臨床研究對適應(yīng)癥的描述必須十分清楚，要明確該復(fù)方是用于高血壓一線治療還是二線治療， 應(yīng)該根據(jù)劑量摸索研究的結(jié)果，確定復(fù)方合適的目標(biāo)治療人群。復(fù)方是用于高血壓治療的初始治療還是單藥治療效果不滿意或出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人的治療，必須在擬申報適應(yīng)癥中進(jìn)

20、行清楚的闡述，依據(jù)所申報的適應(yīng)癥來設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。對于適用人群為“單藥治療不能滿意控制的高血壓患者或單藥治療出現(xiàn)了不良反應(yīng)而復(fù)方可以降低該種不良反應(yīng)的高血壓患者”的常規(guī)治療劑量復(fù)方，臨床研究中至少必須包括一個在單藥不能滿意控制血壓或者出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人中進(jìn)行復(fù)方治療的核心臨床試驗(yàn)。對于適用人群為“起始治療的高血壓患者“的亞臨床治療劑量組成的復(fù)方，臨床研究中必須證明復(fù)方的血壓降低程度優(yōu)于安慰劑且非劣效于每一單藥成分的最低治療劑量，而且與單藥最小治療劑量相比，復(fù)方應(yīng)該顯示具有更好的安全性和反應(yīng)控制率的趨勢。六、參考文獻(xiàn)1、 ICH：Principles for Clinical Evaluation of New antihypertensive Dr