醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第十四章細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用

1、醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)第十四章 細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用細(xì)胞外基質(zhì)extracellular matrix, ECM：是細(xì)胞分泌到細(xì)胞外空間的 分泌蛋白和多糖構(gòu)成的精密有序的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的大分子種類(lèi)繁多，大致分為三類(lèi)：氨基聚糖與蛋白聚糖；膠原和彈性蛋白；非膠原性黏合蛋白：纖連蛋白和層粘連蛋白細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分從結(jié)構(gòu)表現(xiàn)形式上，細(xì)胞外基質(zhì)主要由凝膠樣基質(zhì)和纖維網(wǎng)架構(gòu)成凝膠樣基質(zhì)：氨基聚糖、蛋白聚糖纖維網(wǎng)架：膠原、彈性蛋白黏著作用：纖連蛋白、層粘連蛋白細(xì)胞外基質(zhì)含量因組織種類(lèi)而不同，上皮、肌組織、腦等含量較少； 結(jié)締組織中細(xì)胞外基質(zhì)含量最大細(xì)胞外基質(zhì)的組分、組裝形式由產(chǎn)生 的細(xì)胞決定

2、，并與組織細(xì)胞的特殊功能 需要相適應(yīng)；如角膜的透明柔軟片層 細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)不僅支持、連接、保水、 保護(hù)，對(duì)細(xì)胞行為產(chǎn)生全方位的影響細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖氨基聚糖 glycosaminoglycan, GAG 與蛋白聚糖proteoglycan, PG 是一些高分子量的含糖化合物，構(gòu)成細(xì)胞外高度親水的凝膠，賦予組織良好的彈性和抗壓性 氨基聚糖氨基聚糖是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖，過(guò)去稱(chēng)“黏多糖” mucopolysaccharide二糖單位之一：氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖 / N-乙酰氨基半乳糖）另一個(gè)二糖單位：糖醛酸（葡萄糖醛酸 / 艾杜糖醛酸）因糖殘基上有羧

3、基，故氨基聚糖呈強(qiáng)負(fù)電性細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分據(jù)糖殘基的性質(zhì)、連接方式、硫酸化數(shù)量和存在的部位，可分為六種：透明質(zhì)酸 hyaluronic acid, HA 硫酸軟骨素 chondroitin sulfate, CS 硫酸皮膚素 dermatan sulfate, DS 硫酸乙酰肝素 heparan sulfate, HS 肝素 heparin 硫酸角質(zhì)素 keratan sulfate, KS細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分透明質(zhì)酸硫酸軟骨素硫酸皮膚素硫酸乙酰肝素滑液、玻璃體滑液、玻璃體硫酸軟骨素 chondroitin sulfate, CS：軟骨、角膜、骨、皮膚、動(dòng)脈硫酸皮膚素 dermata

4、n sulfate, DS：皮膚、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素 heparan sulfate, HS：肺、動(dòng)脈、細(xì)胞表面肝素 heparin：肺、肝、皮膚、肥大細(xì)胞硫酸角質(zhì)素 keratan sulfate , KS：軟骨、角膜、椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 透明質(zhì)酸 氨基聚糖中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的一種，其二糖單位是N-乙酰氨基葡萄糖和 葡萄糖醛酸500010000個(gè)二糖重復(fù)單位排列構(gòu)成，不發(fā)生硫酸化透明質(zhì)酸的糖醛酸的羧基帶有大量負(fù)電荷，其相斥作用使整個(gè)分子伸展膨脹，占據(jù)很大的空間其表面有大量親水基團(tuán)，可結(jié)合大量水分子，形成凝膠；一個(gè)透明質(zhì)酸分子可以占據(jù)1000倍于自身分子的空間在有限的空間可產(chǎn)生

5、膨脹壓，賦予組織良好的彈性和抗壓性透明質(zhì)酸是重要的氨基聚糖，在組織創(chuàng)傷、早期胚胎中尤為豐富，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖；是胚胎發(fā)育早期的空間填充物，用于定形，如心臟形成；作為關(guān)節(jié)液的重要成分，有潤(rùn)滑作用任務(wù)完成后，可被透明質(zhì)酸酶降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 蛋白聚糖 1.蛋白聚糖的分子結(jié)構(gòu)蛋白聚糖 proteoglycan, PG 是由氨基聚糖（透明質(zhì)酸除外）與核心蛋白共價(jià)形成的高分子復(fù)合物其分子量大，含糖量高，可達(dá)分子量的95%核心蛋白為單鏈多肽，一條核心蛋白 分子上可連接1100條以上氨基聚糖 （相同或不同的氨基聚糖），形成 蛋白聚糖單體細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分蛋白聚糖單體（虛線框內(nèi)） 若干個(gè)蛋白

6、聚糖單體通過(guò)連接蛋白 linker protein，以非共價(jià)鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合，形成蛋白聚糖多聚體軟骨中的蛋白聚糖復(fù)合體是已知最巨大分子，其氨基聚糖為硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素，糖鏈130余條，分子量 3109，使軟骨具有良好彈性、抗壓性細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分軟骨細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 2.蛋白聚糖的合成和裝配核心蛋白在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核糖體上合成，在高爾基體中裝配上直鏈多糖蛋白聚糖單體裝配時(shí)，首先一個(gè)專(zhuān)一的四糖(Xyl-Gal-Gal-GlcUA) 結(jié)合到核心蛋白 的絲氨酸殘基上；然后在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下，一個(gè)個(gè)糖基依次加上，形成氨基聚糖糖鏈細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分蛋白聚糖的顯著特點(diǎn)多態(tài)性：核心蛋

7、白氨基酸序列不同、糖鏈 長(zhǎng)度和成分不同蛋白聚糖主要根據(jù)其二糖單位命名 細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分有些蛋白聚糖是質(zhì)膜的整合蛋白，如連接素 syndecan，存在于成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞質(zhì)膜中其核心蛋白以跨膜糖蛋白的方式嵌入質(zhì)膜其胞外區(qū)連接的硫酸軟骨素、硫酸類(lèi)肝素的GAG糖鏈，與其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原、 纖連蛋白、信號(hào)分子結(jié)合其胞內(nèi)區(qū)肽段與膜下 細(xì)胞骨架相互作用，可 介導(dǎo)與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合、 或細(xì)胞內(nèi)外信息溝通細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 氨基聚糖與蛋白聚糖的功能普遍存在于動(dòng)物各種組織中，結(jié)締組織含量最高 1.使組織具有彈性和抗壓性 2.對(duì)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有選擇滲透性糖基縱橫交錯(cuò)、高度親水、具有負(fù)電性，構(gòu)成高度

8、水化孔膠樣物；孔的大小和電荷密度，可調(diào)節(jié)對(duì)分子、細(xì)胞的通透性，具有分子篩的作用；如腎小球基底膜中硫酸軟骨素蛋白聚糖對(duì)原尿的生成具有篩濾作用 3.角膜中蛋白聚糖具有透光性 硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素高度硫酸化，使基質(zhì)脫水變得致密；阻止血管的形成，使角膜柔軟、具有透光性；角質(zhì)化亦有保護(hù)作用 4.氨基聚糖有抗凝血作用細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分肝素蛋白聚糖可與某些凝血因子結(jié)合而具有抗凝血作用：肝素蛋白聚糖常以單體形式存在，由靠近血管的肥大細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并貯存于肥大細(xì)胞的顆粒中，受到刺激時(shí)，釋放入血液，結(jié)合凝血酶，抑制凝血因子的作用 5.細(xì)胞表面的蛋白聚糖有傳遞信息作用（如連接素） 6.氨基聚糖和蛋白聚糖與組

9、織老化有關(guān)胚胎發(fā)育期，透明質(zhì)酸合成旺盛，胎兒皮膚中的透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素含量是成人20倍； 隨年齡增大逐漸減少，逐漸被硫酸皮膚素所取代關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白聚糖隨年齡增加逐漸減少，硫酸軟骨素被硫酸角質(zhì)素逐漸取代隨個(gè)體衰老，蛋白聚糖的糖鏈比例下降，組織的保水性及彈性減弱氨基聚糖的陰離子可結(jié)合鈣離子，在組織的鈣化、尤其是骨鹽的沉積中起重要作用細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病氨基聚糖和蛋白聚糖的降解，可在一系列細(xì)胞外酶或溶酶體酶催化下進(jìn)行，代謝異常與許多疾病有關(guān)；基因突變引起缺乏降解氨基聚糖的酶(如糖苷酶、硫酸酯酶)，將導(dǎo)致 氨基聚糖、蛋白聚糖、或降解中間產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，形成黏多糖累積病

10、mucopolysaccharidoses，如 Hunter綜合癥動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素含量下降，硫酸皮膚素蛋白聚糖含量升高，容易與低密度脂蛋白結(jié)合，導(dǎo)致脂類(lèi)的血管壁沉積氨基聚糖變化、蛋白聚糖異常表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有重要意義； 一些腫瘤的透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素增多，抑制細(xì)胞分化，有利于細(xì)胞遷移、增殖細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分膠原與彈性蛋白膠原膠原 collagen 是動(dòng)物體內(nèi)高度特化的纖維蛋白家族，是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，占蛋白總量的 25%30%膠原遍布于各種器官和組織，在結(jié)締組織中含量最豐富，是細(xì)胞外基質(zhì)的框架結(jié)構(gòu)膠原由成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、

11、成骨細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分Human collagen fibers 膠原(橫切面 電鏡)成纖維細(xì)胞1. 膠原的分子結(jié)構(gòu)膠原分子為三股螺旋(triple helix)結(jié)構(gòu)，3條多肽鏈 盤(pán)繞而成，長(zhǎng)300nm，直徑1.5nm人類(lèi)每條肽鏈約1050 aa，其中Gly占1/3，同時(shí)富含 Pro和Lys，這2種氨基酸經(jīng)常羥基化形成Hypro和Hylys，Lys 選擇性糖基化肽鏈中的氨基酸組成規(guī)律的三肽重復(fù)序列Gly-X-Y，X多為Pro，其環(huán)狀結(jié)構(gòu)穩(wěn)定螺旋構(gòu)象；Y可為任一氨基酸，多為Hy-pro或Hy-lys；甘氨酸(Gly)是最小氨基酸，使肽鏈卷曲成規(guī)律的-螺旋

12、，適于在緊密的三股螺旋中心肽鏈的羥基化與糖基化使肽鏈交聯(lián)，形成穩(wěn)定的3-螺旋結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分長(zhǎng)300nm，直徑1.5nm2. 膠原的類(lèi)型鏈?zhǔn)悄z原的基本亞單位，目前已發(fā)現(xiàn)25種不同的鏈，26種膠原；不同的鏈以不同方式組合成不同類(lèi)型的膠原每型膠原由3條相同或不同的鏈構(gòu)成，如I型膠原是異源三聚體：1(I)22(I)，分布于肌腱、皮膚、骨、韌帶，形成較粗的纖維束，具有很強(qiáng)的抗張強(qiáng)度II型膠原是同源三聚體：1(II)3，存在于軟骨中III型膠原是同源三聚體：1(III)3，存在于皮膚、肌肉、結(jié)締組織，在血管壁和各種軟組織或器官間質(zhì)形成微細(xì)的纖維網(wǎng)，常與I型共分布IV型膠原是異源三聚體：1(I

13、V)2 2(IV) ，僅存于基底膜，形成二維網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分3. 膠原的合成裝配與降解膠原的分泌：結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)來(lái)源的成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞、牙本質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)組織的雪旺氏細(xì)胞等膠原分子的基因很大，約3040kb；人1(I)鏈的基因含51個(gè)外顯子，多數(shù)外顯子由54個(gè)或54倍數(shù)個(gè)核苷酸組成；推測(cè) I、 II、 III型膠原 鏈的基因是由編碼54個(gè)核苷酸的原始基因復(fù)制演化而來(lái)； IV型膠原 跟前三者差別較大膠原在細(xì)胞內(nèi)的合成膠原的合成、組裝始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在高爾基體進(jìn)行修飾，最后在細(xì)胞外組裝成膠原纖維，具體步驟如下：細(xì)胞核內(nèi)： 鏈的基因轉(zhuǎn)錄成hnRNA，經(jīng)過(guò)剪

14、接、加工形成mRNA；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：表面的核糖體上翻譯成前體肽鏈；進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，切去 信號(hào)肽，然后在肽鏈兩端加上前肽，形成前鏈(pro- chains) ；細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔：前鏈中的Pro和Lys 被羥化成 Hypro和Hylys；3條 前鏈C端前肽形成二硫鍵交聯(lián)，使3條前鏈對(duì)齊，從C端向N端聚合成帶前肽的三股螺旋結(jié)構(gòu)前膠原 procollagen高爾基體：前膠原分子囊泡運(yùn)進(jìn)高爾基體，進(jìn)一步加工修飾，被包入分泌小泡，分泌到細(xì)胞外膠原在細(xì)胞外的裝配在分泌過(guò)程中，前膠原分子一旦暴露于細(xì)胞外，就被前肽酶切去N端、C端的前肽序列，形成直徑1.5nm，長(zhǎng)300nm的膠原分子collag

15、en molecule膠原分子在細(xì)胞外進(jìn)一步按相鄰分子相錯(cuò)1/4 長(zhǎng)度(約67nm)，前后分子首尾相隔 35nm 自我裝配成明暗相間、直徑1030nm 的膠原原纖維 collagen fibril細(xì)胞外基質(zhì)中，膠原原纖維常聚集成束，形成直徑數(shù)微米、光鏡下可見(jiàn)的膠原纖維 collagen fiber細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分前鏈的合成選擇性羥基化選擇性糖基化3條鏈的自組裝三螺旋的前膠原分子形成分泌前肽的剪接自組裝成膠原原纖維聚集成膠原纖維二硫鍵膠原的合成裝配（I-III型）前肽細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分共價(jià)鍵螺旋膠原分子在細(xì)胞外基質(zhì)組裝： 相鄰分子相錯(cuò)1/4長(zhǎng)度，約67nm，前后分子相距約35nm，

16、聚合形成 明暗相間 的膠原原纖維細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分前鏈前膠原膠原分子膠原原纖維膠原纖維細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的事件細(xì)胞外發(fā)生的事件 膠原的合成裝配（I-III型）前鏈(pro-chains)，帶有信號(hào)肽和前肽 propeptide（不含 Gly-X-Y 結(jié)構(gòu)） 去除信號(hào)肽; 選擇性羥基化、糖基化 C-端前肽借二硫鍵形成鏈間交聯(lián)，使3條對(duì)齊排列，3條 鏈 以氫鍵相連，形成三股螺旋，前肽部分不螺旋，即前膠原(pro-collagen) 分泌到細(xì)胞外; 去除前肽; 相鄰分子 相錯(cuò)1/4長(zhǎng)度，約67nm，前后分子 相距約35nm，聚合形成明暗相間的纖維，即膠原原纖維(collagen

17、 fibril) 細(xì)胞外基質(zhì)中聚集成束，形成膠原纖維(collagen fiber)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體細(xì)胞外細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 IV型膠原： 三股肽鏈不含 規(guī)則的(Gly-x-y) 三肽重復(fù)序列IV型膠原構(gòu)成基膜骨架 不形成 螺旋結(jié)構(gòu) 前膠原分子的前肽不被切除 C-端“頭對(duì)頭”形成二聚體 幾個(gè)二聚體再交聯(lián)形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，構(gòu)成基膜的骨架細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分膠原的降解膠原的更新轉(zhuǎn)換很慢，成年人骨中的膠原分子，半衰期達(dá)10年；一般的蛋白質(zhì)半衰期為數(shù)小時(shí)或數(shù)天膠原分子可被膠原酶collagenase 降解，膠原酶的活化與抑制對(duì)膠原的轉(zhuǎn)換率具有重要作

18、用活化膠原酶：創(chuàng)傷組織、癌變組織；蛋白酶、纖溶酶；糖皮質(zhì)激素抑制膠原酶：結(jié)締組織合成膠原酶抑制劑；雌二醇、黃體酮抑制子宮膠原降解 4.膠原的功能膠原在不同組織中行使不同功能皮下結(jié)締組織中，抵抗拉力；肌腱具有很強(qiáng)韌性，承受巨大拉力；骨、角膜的膠原呈膠合板樣多片層，透明而又有一定強(qiáng)度；III型膠原纖維網(wǎng)，包繞腺泡、肌肉；IV型膠原基底膜網(wǎng)架結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分膠原與細(xì)胞外基質(zhì)各種成分結(jié)合，組織細(xì)胞外基質(zhì)，結(jié)合細(xì)胞表面受體，連接組織、器官膠原與細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)人體細(xì)胞絕大多數(shù)是貼附依賴(lài)性細(xì)胞，膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)為細(xì)胞的增殖起刺激促進(jìn)作用膠原能誘導(dǎo)細(xì)胞分化，在不同膠原上，干細(xì)胞被誘導(dǎo)成不

19、同類(lèi)型細(xì)胞：I型膠原：成纖維細(xì)胞、II型膠原：軟骨細(xì)胞、IV型膠原：上皮細(xì)胞哺乳動(dòng)物在發(fā)育的不同階段表達(dá)不同類(lèi)型的膠原胎兒皮膚表達(dá)大量型膠原，漸被I型膠原取代；皮膚損傷， 型膠原 含量上升成熟組織膠原穩(wěn)定，在炎癥和創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)，膠原表達(dá)呈現(xiàn)胚胎特點(diǎn)：膠原分子間缺乏交聯(lián)人體衰老，膠原分子交聯(lián)增多，膠原纖維結(jié)構(gòu)變得緊密，導(dǎo)致人體組織變得僵硬細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 5.膠原與疾病各組織中膠原的含量、結(jié)構(gòu)、類(lèi)型、比例、代謝異常均可導(dǎo)致膠原病 collagen disease維生素C缺乏導(dǎo)致壞血病膠原形成過(guò)程中，鏈的羥基化和糖基化，是肽鏈間交聯(lián)形成穩(wěn)定 3 -螺旋的必須條件，此過(guò)程需要酶和多種輔助因子(

20、Vc、Fe2+、-酮戊二酸)的參與。缺乏輔助因子，羥化受阻，分子交聯(lián)失敗，導(dǎo)致非羥化的鏈在細(xì)胞內(nèi)被降解，皮膚、血管變脆壞血病遺傳性膠原病膠原分子基因突變導(dǎo)致表達(dá)和裝配的異常遺傳性膠原病如：I型膠原合成障礙導(dǎo)致成骨發(fā)育不全綜合癥，骨骼發(fā)育不良，四肢短小，易骨折II型膠原基因突變導(dǎo)致軟骨異常，骨和關(guān)節(jié)發(fā)育異常細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分愛(ài)-唐綜合癥，膠原基因突變導(dǎo)致膠原N端延長(zhǎng)或沒(méi)有切去前肽，使膠原結(jié)構(gòu)細(xì)長(zhǎng)、無(wú)規(guī)則，骨骼、肌腱缺乏剛性，關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度，皮膚、肌腱、血管變脆膠原表達(dá)過(guò)度，可造成肝、肺、皮膚病理性纖維化；從正常含量的5%10%上升到50%免疫性膠原病人體免疫組織在正常狀況下，對(duì)自身的膠原組織

21、有免疫耐受性；此特性喪失導(dǎo)致自身免疫性膠原組織損傷，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎等；免疫復(fù)合物在膠原組織沉淀，引起炎癥反應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 彈性蛋白彈性蛋白 elastin 是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)中彈性纖維網(wǎng)絡(luò)的主要成分，是高度疏水的非糖基化纖維蛋白，分布于皮膚、大動(dòng)脈、肺等其肽鏈含830左右aa，富含脯氨酸、甘氨酸，很少羥基化，不含羥賴(lài)氨酸，無(wú)糖基化修飾細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分肽鏈不含Gly-x-y 三肽重復(fù)序列，不形成三股螺旋，而呈無(wú)規(guī)則的卷曲肽鏈主要由兩類(lèi)短肽交替排列：疏水性短肽，賦與分子彈性；螺旋短肽，富含丙氨酸、賴(lài)氨酸，在相鄰分子間形成交聯(lián)Elastic fiberSingle el

22、astin molecule交聯(lián)鍵交聯(lián)鍵細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分彈性蛋白以可溶性彈性蛋白原tropoelastin 的形式，分泌到細(xì)胞外，并通過(guò)賴(lài)氨酸殘基之間相互交聯(lián)裝配形成彈性纖維網(wǎng)彈性蛋白的無(wú)規(guī)則卷曲和高度交聯(lián)，使之彈性伸長(zhǎng)、回縮能力強(qiáng)，比同樣橫截面橡皮條彈性高5倍膠原纖維與彈性纖維相互交織，限制伸展程度，防止組織斷裂彈性蛋白是動(dòng)脈中含量最高的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，占主動(dòng)脈干重50%，其基因突變可導(dǎo)致動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，引起動(dòng)脈狹窄老年組織中，彈性蛋白生成減少，降解增強(qiáng)，組織失去彈性細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分彈性纖維elastic fiber 并非單純由彈性蛋白構(gòu)成，彈性蛋白表面包繞 一層糖

23、蛋白組成的微原纖維microfibrils，其中較大的糖蛋白原纖蛋白fibrillin 是保持彈性纖維完整所必需的成分；其基因突變，可導(dǎo)致馬凡氏綜合癥Marfans syndrome：結(jié)締組織彈性纖維受損，嚴(yán)重者主動(dòng)脈易破裂。細(xì)胞外基質(zhì)中的非膠原性黏合蛋白非膠原性黏合蛋白共同特點(diǎn)：既與細(xì)胞結(jié)合，又與細(xì)胞外基質(zhì)其他分子結(jié)合，故而使細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互黏著，是細(xì)胞外基質(zhì)中的黏合蛋白目前發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種黏合糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，結(jié)合細(xì)胞或其他細(xì)胞外基質(zhì)；它們是細(xì)胞外基質(zhì)的組織者，對(duì)細(xì)胞存活、形態(tài)、黏著、鋪展、遷移、增殖、分化有直接影響研究的最清楚的兩種是：纖連蛋白、層粘連蛋白纖連蛋白廣泛存在于

24、動(dòng)物組織中纖連蛋白fibronectin, FN 最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)黏合蛋白，是高分子量糖蛋白，其糖含量因組織不同、分化不同而有差異： 4.5% 9.5%細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分纖連蛋白有兩種存在形式：可溶性纖連蛋白，存在于血漿、各種體液，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，稱(chēng)血漿纖連蛋白不溶性纖連蛋白，存在于細(xì)胞外基質(zhì)(包括基底膜)、細(xì)胞表面，由 間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，稱(chēng)細(xì)胞纖連蛋白1. 纖連蛋白的分子結(jié)構(gòu)各種纖連蛋白均由相似的亞單位(分子量220250kD)組成；血漿纖連蛋白由兩條相似的肽鏈形成二聚體dimer(450kD)，兩條肽鏈在C端形成二硫鍵交聯(lián)，呈V字形；細(xì)胞纖連蛋白為二聚體交聯(lián)形成的多聚體不同

25、組織的纖連蛋白亞單位在結(jié)構(gòu)上稍有差別，每條肽鏈2450個(gè)左右aa，構(gòu)成 57個(gè)有特定功能的結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域之間的肽段可以折曲，對(duì)蛋白酶敏感；可通過(guò)胰蛋白酶水解，分離結(jié)構(gòu)域用以研究。細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分人的FN分子 含有兩條相似多肽，兩多肽由C端二硫鍵相連 研究證明，不同結(jié)構(gòu)域含不同大分子結(jié)合位點(diǎn)，與不同 大分子或細(xì)胞表面受體結(jié)合，是多功能分子纖連蛋白可結(jié)合：膠原、肝素、纖維蛋白、血小板反應(yīng) 蛋白、凝血因子、多胺、DNA等纖連蛋白的肽鏈中具有三肽序列 Arg-Gly-Asp (RGD)，是細(xì)胞表面 各種FN受體識(shí)別并結(jié)合的最小單位， 但并非FN所特有人體鑒定的纖連蛋白亞基有20多種， 是同一基

26、因編碼，人纖連蛋白編碼 基因有50個(gè)以上的外顯子和內(nèi)含子， 轉(zhuǎn)錄后拼接不同形成的多種異型分子，具有不同生物學(xué)功能細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分FN電鏡 2.纖連蛋白的功能纖連蛋白與細(xì)胞的形狀、黏著、遷移、增殖、分化及創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤轉(zhuǎn)移均關(guān)系密切介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏著纖連蛋白分子的多結(jié)構(gòu)域以及排列特點(diǎn)，使它同時(shí)跟多種細(xì)胞外基質(zhì) 生物大分子結(jié)合，并介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞之間的相互黏著通過(guò)與黏著斑的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的形狀、細(xì)胞骨架的裝配，促進(jìn)細(xì)胞鋪展，加速細(xì)胞的增殖和分化纖連蛋白與細(xì)胞的遷移細(xì)胞的遷移依賴(lài)于細(xì)胞的黏附、去黏附，細(xì)胞骨架的組裝、去組裝在黏著斑處，整合素通過(guò)纖連蛋白介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)

27、黏附；并通過(guò)黏著斑的形成與解離，影響細(xì)胞骨架的組裝與去組裝，促進(jìn)細(xì)胞的 遷移運(yùn)動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分胚胎發(fā)育早期，細(xì)胞分泌的大量纖連蛋白，促進(jìn)細(xì)胞遷移；如果注射 纖連蛋白抗體、或含RGD序列的短肽競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，就阻斷細(xì)胞遷移纖連蛋白在組織創(chuàng)傷修復(fù)中的作用血漿中的纖連蛋白能促進(jìn)血液凝固、傷口面的修復(fù)在組織創(chuàng)傷修復(fù)中，血漿纖連蛋白之間結(jié)合，在傷口處吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞向傷口遷移，形成肉芽組織，然后形成瘢痕；同時(shí)刺激上皮細(xì)胞增生，修復(fù)創(chuàng)面細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分3. 纖連蛋白與疾病血漿纖連蛋白主要來(lái)自肝細(xì)胞，少量來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)肝壞死、重度肝炎、肝硬化、肝癌時(shí)，血漿纖連蛋白顯著降

28、低，血液凝固、創(chuàng)傷修復(fù)受到一定影響纖連蛋白與腎小球腎炎有關(guān)，腎小球基底膜中含有大量纖連蛋白，當(dāng)DNA、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、膠原、纖維蛋白的降解產(chǎn)物，直接或以免疫復(fù)合物的形式，與纖連蛋白結(jié)合，沉積在腎小球基底膜上，引起腎小球腎炎而血漿中纖連蛋白與上述降解產(chǎn)物、免疫復(fù)合物結(jié)合，被巨噬細(xì)胞表面受體識(shí)別而清除，對(duì)腎臟起保護(hù)作用在創(chuàng)傷修復(fù)中，局部纖連蛋白過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致瘢痕過(guò)度形成惡性腫瘤細(xì)胞表面的纖連蛋白受體異常，細(xì)胞黏著能力下降，使細(xì)胞容易分散、轉(zhuǎn)移細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分層粘連蛋白層粘連蛋白 laminin, LN 是胚胎發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)最早的細(xì)胞外基質(zhì)成分，也是基底膜主要結(jié)構(gòu)組分之一1. 層粘連

29、蛋白的分子結(jié)構(gòu)是一種高分子量糖蛋白，含糖量1328%； 820850kD，70nm 長(zhǎng)由、 三條不同肽鏈組成的異三聚體，一條重鏈 與兩條輕鏈 、 借二硫鍵相連，呈不對(duì)稱(chēng)十字結(jié)構(gòu)：三條短臂(N-端)、一條長(zhǎng)臂細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分-鏈球形結(jié)構(gòu)域纏繞的 -螺旋結(jié)構(gòu)域 domain -鏈-鏈、 短臂上有 2個(gè)球形結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短桿區(qū)；短臂上有 23個(gè)球形結(jié)構(gòu)域及2個(gè)短桿區(qū)；長(zhǎng)臂由3條肽鏈的近C端肽鏈形成，長(zhǎng)臂末端的大球區(qū)僅由 鏈的C端肽鏈卷曲而成層粘連蛋白分子存在多個(gè)結(jié)構(gòu)域，有與多種物質(zhì)結(jié)合的位點(diǎn)，如 IV型膠原、硫酸乙酰肝素、肝素、腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂等和細(xì)胞表面受體蛋白已證明層粘連蛋白至少有 8個(gè)

30、與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)，可與上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)鞘細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等結(jié)合；層粘連蛋白上還有與化膿性鏈球菌等原核細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)層粘連蛋白由附著在基底膜上的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，基底膜包繞的肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生層粘連蛋白是個(gè)蛋白質(zhì)大家族，已鑒定出 8種不同一級(jí)結(jié)構(gòu)序列的LN亞單位，構(gòu)成7種不同的層粘連蛋白8種亞單位由8個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼，有組織、分化特異性細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分2. 層粘連蛋白的功能層粘連蛋白是基底膜的主要成分，構(gòu)建組裝基底膜的基本框架層粘連蛋白上有RGD三肽序列，可被上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞識(shí)別結(jié)合，從而將細(xì)胞黏附在基底膜上，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，并鋪展成

31、一定形態(tài)通過(guò)與細(xì)胞的相互作用，直接或間接控制細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞黏附、遷移、分化、增殖、凋亡、基因表達(dá)等在早期胚胎發(fā)育中有重要意義：保持細(xì)胞間黏附、細(xì)胞極性、細(xì)胞分化層粘連蛋白有助于神經(jīng)元體外存活，在缺乏神經(jīng)生長(zhǎng)因子時(shí)，促進(jìn)中樞、外周神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分3. 層粘連蛋白與疾病層粘連蛋白在體內(nèi)的合成、降解異常與許多疾病有關(guān)；如糖尿病有廣泛的基底膜改變；糖尿病性腎病腎小球基底膜中層粘連蛋白含量降低，血清和尿中出現(xiàn)層粘連蛋白、 IV型膠原的降解產(chǎn)物一些疾病與層粘連蛋白自身免疫反應(yīng)有關(guān)，如鏈球菌感染導(dǎo)致的腎小球腎炎患者，血中出現(xiàn)抗層粘連蛋白抗體，引起自身免疫反應(yīng)，使腎小球基底膜受損在擴(kuò)張

32、性心肌病、心肌炎患者血中檢測(cè)到抗層粘連蛋白的抗體層粘連蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分基膜/基底膜 basal lamina或basement membrane 是細(xì)胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)形式，是一種柔軟、堅(jiān)韌的網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，一般厚40120 nm 基底膜的分布位于上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞基底部，或包繞在肌細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞周?chē)瑢⒓?xì)胞與結(jié)締組織隔離基底膜的組成成分基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分，由位于基底膜的細(xì)胞分泌產(chǎn)生，主要由4 種成分組成： IV型膠原、層粘連蛋白、內(nèi)聯(lián)蛋白、滲濾素細(xì)胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)基底膜Basal lamina結(jié)締組織肌細(xì)胞膜結(jié)締組織Basal lamina上皮細(xì)胞Basal lamina內(nèi)皮細(xì)胞血液細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分基底膜的組成成分基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分，由位于基底膜的細(xì)胞分泌產(chǎn)生，主要由4 種成分組成： IV型膠原、層粘連蛋白、內(nèi)聯(lián)蛋白、滲濾素1. IV型膠原400nm 長(zhǎng)的螺旋肽鏈結(jié)構(gòu)，被非螺旋結(jié)構(gòu)隔斷24次，為IV型膠原分子提供了柔韌性IV型膠原分子通過(guò)C端球狀頭部之間的非共價(jià)鍵，以及N端尾部的共價(jià)交聯(lián)，形成基底膜基本框架的二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)基