仿制藥藥理毒理要求與問題程魯榕

1、 我國仿制藥研究水平我國仿制藥研究水平 - 對被仿品種的甄別能力？對被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力 - 新劑型、新工藝等？新劑型、新工藝等？ 創(chuàng)新仿制再創(chuàng)新創(chuàng)新仿制再創(chuàng)新 現(xiàn)現(xiàn) 狀狀 張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7) 科學(xué)選擇被仿制藥科學(xué)選擇被仿制藥 關(guān)注當(dāng)下臨床價值評價關(guān)注當(dāng)下臨床價值評價 （歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)）（歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)） 扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 較全面的臨床安全、有效研究支持較全面的臨床安全、有效研究支持 有力的非臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全

2、、有效研究支持 優(yōu)選基礎(chǔ)上優(yōu)選基礎(chǔ)上 保證仿制藥可替代被仿制藥保證仿制藥可替代被仿制藥 仿制藥研發(fā)與評價核心仿制藥研發(fā)與評價核心 IMS IMS 公司公司: :未來未來5 5年仿制藥銷售額將以年仿制藥銷售額將以14%14%17% 17% 速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%9%。 2008 2008 年全球?qū)⒂心耆驅(qū)⒂?年銷售額約年銷售額約200 200 億美元的藥品面臨專利過期。億美元的藥品面臨專利過期。 1 1 中國商品網(wǎng)中國商品網(wǎng). 2008 . 2008 年全球藥品市場預(yù)測年全球藥品市場預(yù)測EB/OL.http:/ 機(jī)遇機(jī)遇藥品注冊管理辦法藥品

3、注冊管理辦法 第七十四條第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。 拉氧頭孢拉氧頭孢 抗菌活性抗菌活性：R R異構(gòu)體異構(gòu)體 S S異構(gòu)體異構(gòu)體 R R型與型與S S型在體內(nèi)的型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長比值隨用藥時間延長而改變而改變 R R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降降。

4、 報道：報道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異為特征有差異，而，而HPLCHPLC測定不能區(qū)分該差異。測定不能區(qū)分該差異。 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 第八十三條第八十三條 已確認(rèn)存在安全性問題已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請暫停受理和審批其仿制藥申請。 關(guān)注關(guān)注安全性問題安全性問題 SFDASFDA撤銷撤銷 甲磺酸培高利特（甲磺酸培高利特（1988-20081988-2008年）年） 美撤市美撤市: : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險增加心臟瓣膜損害

5、的風(fēng)險 鹽酸芬氟拉明（鹽酸芬氟拉明（1973-20091973-2009年）年） - 引起引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈?zāi)?、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險大于利益用于減肥風(fēng)險大于利益暫停受理和審批仿制藥申請暫停受理和審批仿制藥申請 關(guān)于加強(qiáng)關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑葛根素注射劑管理的通知管理的通知（國食藥（國食藥監(jiān)注監(jiān)注20056472005647號）中規(guī)定號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的

6、注冊申請。 關(guān)于暫停受理關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等銀杏達(dá)莫注射液等117117個品種已個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知有關(guān)事宜的通知 （國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注200552200552號）號） 國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自20072007年年6 6月月8 8日日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用售和使用馬來酸替加色羅各類制劑馬來酸替加色羅各類制劑( (增加心血管增加心血管缺血事件缺血事件) ) ，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來酸替加

7、色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。審批。 關(guān)注關(guān)注安全性問題安全性問題 SFDASFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-20102000-2010） 20102010年年9 9月月2525日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。施。 - 2010- 2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建議暫停建議暫停文迪雅（羅文迪雅（羅格列酮片）及

8、其復(fù)方制劑的上市許可。格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。 已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險，已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。 同日，同日，F(xiàn)DAFDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 申報資料審查申報資料審查 化學(xué)藥品化學(xué)藥品5 5、6 6類類(1253)(1253) - 184 - 184 （15%15%） - 496 - 496 （40%40%） 中藥、天然藥物中藥、天然藥物8 8、9 9類類(197)(197) - 28 - 28 （ 14.2 %14.2 %） - 51 -

9、 51 （ 25.8 % 25.8 % ）問題問題- - 完整性、數(shù)據(jù)真實性完整性、數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué)、基本情況、管理信息藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究避免遺漏重要研究 - - 退出審評程序退出審評程序 - - 補(bǔ)充資料補(bǔ)充資料 強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)調(diào)： 仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn) 仿制藥研究目標(biāo)仿制藥研究目標(biāo) 仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn)效一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn) 不同申報者的藥學(xué)基

10、礎(chǔ)可能不同不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同 - 采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同仿仿制制藥藥國內(nèi)國內(nèi)國外國外 仿制藥相關(guān)技術(shù)要求仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥化藥: 3: 3、6 6類類中藥、天然藥物：中藥、天然藥物：9 9類類生物制品：生物制品：1515類類 3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品品（1 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和和/ /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；途徑的制

11、劑；（2 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/ /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；的制劑；（3 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；制劑；（4 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 非臨床試驗資料要求非臨床試驗資料要求 國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品 要求各申報資料基本完整要求各申報資料基本完整 -化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 藥理毒理藥理毒理 1616、藥理毒理研究資料綜述

12、。、藥理毒理研究資料綜述。 1717、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 1818、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 1919、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2020、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2121、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文

13、獻(xiàn)資料。料。 2222、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互互 影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2323、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2424、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2525、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2626、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2727、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 6.6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。已有國家藥

14、品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 一般不要求一般不要求進(jìn)行動物研究進(jìn)行動物研究 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 關(guān)注：關(guān)注： - - 異構(gòu)體、多晶型等影響異構(gòu)體、多晶型等影響 - - 注射劑、外用制劑、特殊制劑注射劑、外用制劑、特殊制劑 必要的動物試驗必要的動物試驗化藥注冊分類化藥注冊分類6 66.6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 仿制藥和原創(chuàng)藥的仿制藥和原創(chuàng)藥的五個一致五個一致 （成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性）（成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性） 必須是必須是大生產(chǎn)條件下的樣品大生產(chǎn)條件下的樣品 參比制劑的對照研究參比制劑的

15、對照研究 化藥注冊分類化藥注冊分類6 6 - - 特殊制劑特殊制劑 潛在影響藥物體內(nèi)特征潛在影響藥物體內(nèi)特征 - -有效有效/ /安全安全 考慮考慮: : 藥效、毒性試驗藥效、毒性試驗 - - 注射劑、外用制劑注射劑、外用制劑 考慮考慮: : 局部毒性（刺激、過敏、溶血）局部毒性（刺激、過敏、溶血） 化藥注冊分類化藥注冊分類6 6 注冊分類注冊分類9 9 仿制藥仿制藥 指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。中藥或天然藥物。 注冊分類注冊分類9 9 第十一條第十一條仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生處方

16、組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/081/08 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的嚴(yán)重毒性的藥材藥材，如含有馬兜

17、鈴酸成分藥材的制劑，在，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制仿制和減免臨床研究的改劑型和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明研究資料，說明仿制藥與已上市藥品仿制藥與已上市藥品，改劑型，改劑型品種與原劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。在安全性方面的一致性。（三）處方中（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿，在仿制制和減免臨床研究的改劑型和減免臨床研究的改劑型時，時，應(yīng)注重輔料改變應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的

18、研究資料資料，說明說明仿制藥與已上市藥品仿制藥與已上市藥品，改劑型品種，改劑型品種與原劑型與原劑型在安全性和有效性方面的一致在安全性和有效性方面的一致性。 仿制的必要性？仿制的必要性？處方：含重金屬處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究歷史：無規(guī)范安全性研究 全面的毒理試驗？全面的毒理試驗？ 安全性如何評價？安全性如何評價？ 臨床考慮臨床考慮 治療疾病的輕重程度治療疾病的輕重程度 同類上市藥品比較同類上市藥品比較 u 成份占總固體成份占總固體90%90% 過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般藥理一般藥理急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u 成份占總固體成

19、份占總固體90%90% 保證中藥或天然藥物仿制的一致性保證中藥或天然藥物仿制的一致性 問題問題 藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46 %46 %） 處方不完整，缺少藥味劑量處方不完整，缺少藥味劑量 無制法或制成總量無制法或制成總量 關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確 - XXX - XXX 原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來源無原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來源無出處出處 - XX- XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間的提取溶劑使用量和處理時間 15.15.已有國家藥品標(biāo)

20、準(zhǔn)的生物制品。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。 藥理藥理: : 藥效藥效 + + 藥代藥代 毒理毒理: : 一般藥理一般藥理+ + 急毒急毒+ + 長毒長毒+ + 免疫毒性免疫毒性 生物制品生物制品 1515 側(cè)重側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（活性（必要時包括藥代必要時包括藥代）與已上市銷售制品的）與已上市銷售制品的一致性。如一致性。如與已上市制品基本相同與已上市制品基本相同- -立題成立立題成立 不同工藝或采用純化溶劑不同不同工藝或采用純化溶劑不同 - -同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異 美：美：- rTPA- rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)由原

21、轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng) 改為懸浮培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)- -活性降低；活性降低； - - 凝血因子凝血因子 病毒滅活工藝改為加熱法病毒滅活工藝改為加熱法 使用使用6 6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體 生物制品生物制品 1515 毒理：毒理：一種相關(guān)動物一種相關(guān)動物 長毒：一個月長毒：一個月 藥效：藥效：1 12 2項主要藥效項主要藥效 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差- - 易失活易失活 特異性強(qiáng)特異性強(qiáng)- - 動物種屬動物種屬 免疫原性免疫原性- - 生物活性生物活性 多組織親和性多組織親和性- - 作用廣泛作用廣泛 申請減免藥理毒理研究申請減免藥理毒理研究: : 結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測綜合考慮結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測

22、綜合考慮, ,充充分確證其與已上市制品的一致性分確證其與已上市制品的一致性 生物制品生物制品 1515 仿制藥研究關(guān)注仿制藥研究關(guān)注 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 各技術(shù)環(huán)節(jié)各技術(shù)環(huán)節(jié) 立題優(yōu)選的背景調(diào)研立題優(yōu)選的背景調(diào)研 被仿制藥的療效與安全性評價被仿制藥的療效與安全性評價 - - 臨床所處地位臨床所處地位 - - 上市后國內(nèi)外最新評價上市后國內(nèi)外最新評價 - - 重要重要ADRADR、修改說明書信息、修改說明書信息 安全性、有效性研究和評價關(guān)注安全性、有效性研究和評價關(guān)注 某些早期上市藥品某些早期上市藥品 - - 缺乏充分的研究缺乏充分的研究 - - 說明書不完善，臨床信息或缺說明書不完善，臨床信息或

23、缺 - - 缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題 立題時：立題時： - - 充分調(diào)研已上市藥品充分調(diào)研已上市藥品 分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性 - - 相應(yīng)研究相應(yīng)研究 安全、有效信息不全安全、有效信息不全- - 補(bǔ)充完善？補(bǔ)充完善？ 立立題題優(yōu)優(yōu)選選 仿國外仿國外 文獻(xiàn)報道文獻(xiàn)報道: :上市后上市后ADR ADR - 較嚴(yán)重較嚴(yán)重ADRADR：腎功能不全、葡萄膜炎、：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等嚴(yán)重低血壓等資料資料: : 國外臨床研究國外臨

24、床研究支持力度？支持力度？臨床前資料輔助支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價評價: :無法對安全、有效進(jìn)行充分全面的無法對安全、有效進(jìn)行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。評價和利弊權(quán)衡。 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 安全、有效研究和評價關(guān)注安全、有效研究和評價關(guān)注 上市同產(chǎn)品處方等信息上市同產(chǎn)品處方等信息- - 輔料種類和用法用量、藥包材輔料種類和用法用量、藥包材 藥品特性藥品特性- pH - pH 值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等 穩(wěn)定性穩(wěn)定性( (光、溫度等）光、溫度等） 生物學(xué)特性生物學(xué)特性( (藥動學(xué)、藥動學(xué)、ADR)ADR) 立立題題優(yōu)優(yōu)選選 XXX XXX

25、進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品國外上市：國外上市：19561956年年申報資料：未提供有力的循證申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 XXX XXX 仿國外仿國外 非臨床：非臨床：國外說明書國外說明書 臨床：臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對照研究照研究 說明書內(nèi)容：說明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全 無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 仿國外上市的改劑型品種仿國外上市的改劑型品種 國外：注射液國外：注射液 國內(nèi)：粉針劑國內(nèi)：粉針劑 無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌無菌保障：一般粉針

26、劑的無菌保障水平低于終端滅菌 申報資料：劑型選擇的依據(jù)？申報資料：劑型選擇的依據(jù)？ 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 藥學(xué)研究立立題題依依據(jù)據(jù) 藥理毒理研究 臨床研究 技術(shù)支持技術(shù)支持 藥學(xué)研究藥學(xué)研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ)關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ) 原料藥原料藥 制制 劑劑 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 - - 藥物本身藥物本身 - - 穩(wěn)定性影響因素穩(wěn)定性影響因素 - - 雜質(zhì)雜質(zhì) 確認(rèn)同質(zhì)性確認(rèn)同質(zhì)性 結(jié)構(gòu)確認(rèn)結(jié)構(gòu)確認(rèn) XXXXXX 原料藥：含多個手性中心原料藥：含多個手性中心 - - 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？

27、 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICHICH和中國和中國SFDASFDA發(fā)發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量效控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例例 處方確認(rèn)處方確認(rèn) XXXXXX 主要成分：維生素主要成分：維生素D D2 2 被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D D3 3例例 有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)有關(guān)

28、物質(zhì)確認(rèn) 化藥：化藥：1253 1253 （5/65/6） 不通過：不通過：184184個（個（15 %15 %） 補(bǔ)充；補(bǔ)充；496496個（個（40%40%） 原因之一：原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-5-羥甲基糠醛（羥甲基糠醛（5-HMF5-HMF）是葡萄糖等單糖）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例例 XXXXXX 質(zhì)量研究工作

29、不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。關(guān)物質(zhì)等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。 XXX XXX 未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。量差異。 例例 質(zhì)量研究：質(zhì)量研究：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定

30、性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素考察項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進(jìn)行研究。品未對聚合物進(jìn)行研究。 例例 涉及涉及3.13.1類的進(jìn)口原料藥類的進(jìn)口原料藥 關(guān)注該原料藥中國是否上市關(guān)注該原料藥中國是否上市XXXXXX屬于尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照屬于尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法

31、附附件件2 2的有關(guān)規(guī)定，即的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)單獨申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗使用其制劑進(jìn)行臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進(jìn)行臨床研，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進(jìn)行臨床研究。究。例例 注射用注射用XXXXXX 國內(nèi)批準(zhǔn)的國內(nèi)批準(zhǔn)的XXXXXX原料藥僅用于口服制劑原料藥僅用于口服制劑 申報資料：申報資料： - - 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)? ? - - 詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等研究詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等研究? ? 雜質(zhì)研究：

32、未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對于大于雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對于大于0.10.1以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。 例例 XXXXXX溶出度溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？度差異？處方工藝處方工藝 潛在較大差異潛在較大差異生物利用度生物利用度 考察？考察？例例 涉及涉及3.13.1類的仿國外藥品類的仿國外藥品 原料藥：含多個手性中心原料藥：含多個手性中心 - - 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型

33、體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：原料藥雜質(zhì)研究：不符合不符合ICHICH和和SFDASFDA發(fā)布的雜發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量品質(zhì)量 例例 XXXXXX 手性藥物手性藥物 立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證 申報資料：申報資料： - - 未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制 - - 未進(jìn)行立體構(gòu)型確證未進(jìn)行立體構(gòu)型確證 - - 缺乏質(zhì)控關(guān)

34、鍵項目研究缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究 例例 原料藥原料藥有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- - 確認(rèn)與限定確認(rèn)與限定 有關(guān)物質(zhì)與安性研究有關(guān)物質(zhì)與安性研究 雜質(zhì)含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中雜質(zhì)含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) - - 首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類 - - 分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù) - - 必要時進(jìn)行相關(guān)安全試驗必要時進(jìn)行相關(guān)安全試驗 如國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度如國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度- - 雜質(zhì)含量雜質(zhì)含量/ /種類應(yīng)種類應(yīng) 已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)

35、據(jù)已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)- - 必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。 要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1 1）原料來源）原料來源: : 購自多家或自制購自多家或自制- - 說明其用途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能說明其用途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2 2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，（包括比旋

36、度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定確認(rèn)與限定 巴坦鈉巴坦鈉例例 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定確認(rèn)與限定 XXXXXX 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。 資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37

37、0.37，故將反式，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為異構(gòu)體的限度暫定為0.5%0.5%。 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。算的，基本認(rèn)可。 要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于限度要求，對大于0.10.1的雜質(zhì)進(jìn)行定性，的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。提高限度要求。 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定確認(rèn)與限定例例 XXXXXX 已知毒性雜質(zhì)

38、：已知毒性雜質(zhì)：1-1-甲基甲基4-(p-4-(p-氟苯基氟苯基)-1,2,3,6-)-1,2,3,6-四氫吡啶四氫吡啶 - - 帕金森病類似癥狀帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度英、美等藥典：限度 上市藥品上市藥品 從安全考慮從安全考慮 - - 動物試驗和動物試驗和/ /或臨床試驗或臨床試驗 注射劑注射劑 - -處方中使用的處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合其質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）本技術(shù)要求（試行）（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2008720087號）的相關(guān)要求。號）的相關(guān)要求。例例 XXXXXX- - 腹膜透析液腹膜透

39、析液 內(nèi)包材：內(nèi)包材：PVCPVC（可能導(dǎo)致（可能導(dǎo)致DEHPDEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）患） 動物試驗：動物試驗：DEHPDEHP潛在致癌性等毒性潛在致癌性等毒性 已有其他可替代材料已有其他可替代材料例例 臨床研究 國內(nèi)外近期用藥評價？國內(nèi)外近期用藥評價？ 在同類藥物中的優(yōu)勢？在同類藥物中的優(yōu)勢？ - - 針對疾病針對疾病 - - 作用機(jī)制作用機(jī)制 - - 有效性有效性 - - 安全性安全性 確認(rèn)臨床地位確認(rèn)臨床地位 適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同 臨床研究臨床研究 - 缺乏關(guān)鍵報告缺乏關(guān)鍵報告 - - 臨床資

40、料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價 - - 相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷 確認(rèn)臨床定位確認(rèn)臨床定位 適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感 定位：預(yù)防、治療、診斷疾病定位：預(yù)防、治療、診斷疾病 - 亞健康表現(xiàn)亞健康表現(xiàn) 疾病分類？疾病分類？ 確認(rèn)臨床定位確認(rèn)臨床定位 復(fù)合氨基酸溶液復(fù)合氨基酸溶液 國內(nèi)：已批多種比例不同的品種國內(nèi)：已批多種比例不同的品種 申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？申報：與已批品種比較的優(yōu)勢

41、？ 臨床需求？臨床需求？ 臨床需求臨床需求 藥理毒理研究要求與問題分析藥理毒理研究要求與問題分析 申報資料側(cè)重申報資料側(cè)重分析仿制分析仿制/ /被仿制藥的差異被仿制藥的差異分析差異對安全、有效影響程度分析差異對安全、有效影響程度進(jìn)行必要的藥理毒理研究進(jìn)行必要的藥理毒理研究 注射給藥制劑注射給藥制劑1 1、有效性研究、有效性研究 某些注射劑如采用了可能某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。進(jìn)行考察。2 2、安全性研究、安

42、全性研究 注射劑安全性的影響因素注射劑安全性的影響因素 - - 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 - - 輔料：符合注射用要求輔料：符合注射用要求 - - 用量：用量：超過常規(guī)量超過常規(guī)量- - 相關(guān)安全文獻(xiàn)相關(guān)安全文獻(xiàn)/ /試驗？試驗？ 不同類型注射劑不同類型注射劑 全身過敏性試驗全身過敏性試驗 溶血性試驗溶血性試驗 局部刺激性試驗局部刺激性試驗 局部制劑局部制劑1 1、有效性研究、有效性研究- - 影響活性成分釋放、滲透吸收影響活性成分釋放、滲透吸收 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出出 關(guān)注活性成分的粒徑分布關(guān)注活性成分

43、的粒徑分布 處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等和數(shù)量等 2 2、安全性研究、安全性研究- - 處方輔料差異？處方輔料差異？ 局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？- - 局部安全性：刺激性、過敏性局部安全性：刺激性、過敏性 提示有一定毒性提示有一定毒性 - - 與已上市藥對比研究與已上市藥對比研究 進(jìn)行全身暴露量研究進(jìn)行全身暴露量研究 藥效試驗關(guān)注藥效試驗關(guān)注 提供必要的比較試驗提供必要的比較試驗 晶型晶型 -JP-JP和和BP:BP:為類白色粉末為類白色粉末 - -本品本品: :為結(jié)晶型為結(jié)晶型 口服，原料藥微溶于水，在

44、其他有機(jī)溶劑如乙口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 - - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ - - 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例例 藥效試驗關(guān)注藥效試驗關(guān)注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù) 頭孢類抗生素頭孢類抗生素 未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗 未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行

45、比較未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較 未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究例例 XXX XXX 仿制國外仿制國外 國外上市：國外上市：19871987年年 藥效：藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外國內(nèi)臨床分離菌體外/ /內(nèi)試驗內(nèi)試驗 - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐藥性？耐藥性？ 體外抗菌試驗：體外抗菌試驗：10001000株以上株以上 耐藥變異株耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證 22株株例例 復(fù)方復(fù)方XXXXXX 仿國外仿國外 適應(yīng)證適應(yīng)證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的女性非感染性

46、外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀瘙癢癥狀 A A（局麻藥）（局麻藥）+B+B（抗過敏藥）（抗過敏藥）+C+C（抗菌藥）（抗菌藥） 正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？ 資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗資料效試驗資料 缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻(xiàn)資料毒理試驗或文獻(xiàn)資料 無法評價本品的安全有效性無法評價本品的安全有效性例例 BP2000BP2000年版年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供要求：檢索本品有

47、關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同? ? - - 必要的藥效比較試驗必要的藥效比較試驗? ? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。晶型有藥理活性。例例 多晶型多晶型 可能改變體內(nèi)分布、

48、代謝的特殊制劑可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑- 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究非臨床研究 - 藥動學(xué)藥動學(xué) - 毒理研究毒理研究仿制特殊劑型關(guān)注仿制特殊劑型關(guān)注 分布、靶向、消除的等同性？分布、靶向、消除的等同性？ PK PK 比較比較 有變化有變化 毒性？毒性？例例 注射用注射用XXX XXX 納米粒納米粒 目的：目的：緩釋、靶向緩釋、靶向 試驗：試驗：藥效、急毒、過敏藥效、急毒、過敏 刺激、溶血刺激、

49、溶血 問題：問題： PKPK特征？特征？ 組織分布、代謝？組織分布、代謝？ 長期毒性？長期毒性？ 例例 長毒試驗關(guān)注長毒試驗關(guān)注 試驗結(jié)果的評價試驗結(jié)果的評價 原發(fā)者原發(fā)者: :結(jié)晶型結(jié)晶型 申報者申報者: :無定形無定形比較比較: : 無定形組無定形組: :高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 - - 毒代：毒代： 在在0 0、8484天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高量高1.31.3 4.84.8倍倍 結(jié)論：本品結(jié)論：本品無定形無定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整？臨床用法用量的調(diào)整？ 人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶型的比較？人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶