淺析：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理

1、淺析：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理2010/7/19/10:59來源：中國制藥裝備作者：周立法     摘要：即將頒布的新版GMP提出了藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。從質(zhì)量風(fēng)險管理的目的、內(nèi)容、步驟著手，淺析質(zhì)量風(fēng)險管理的方向、方式以及與GMP的相關(guān)聯(lián)的條款，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險，規(guī)避藥品質(zhì)量缺陷的發(fā)生，為大眾的健康制造安全有效、質(zhì)量可控的放心藥品。     關(guān)鍵詞：藥品；質(zhì)量風(fēng)險；管理     新修訂的GMP即將頒布實施，在學(xué)習(xí)國家食藥監(jiān)安函（2009）18號文件附件，即藥品生產(chǎn)質(zhì)

2、量管理規(guī)范（專家修訂稿）(下簡稱為新版GMP)后，覺得新頒布的GMP與國際上發(fā)達(dá)國家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“質(zhì)量授權(quán)人制度”、“變更控制”、“糾偏處理”和“質(zhì)量風(fēng)險管理”等新增加或進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容，凸顯了新版GMP的亮點所在，這必將對我國的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、提出更高的要求，這些指導(dǎo)性的規(guī)范條款也為制藥企業(yè)提升自身的技術(shù)水平提供了依據(jù)。在學(xué)習(xí)了新版GMP后，結(jié)合自己多年在藥廠生產(chǎn)一線的工作經(jīng)驗，對新版GMP的“藥品質(zhì)量的風(fēng)險管理”談些體會，以與藥廠同仁進(jìn)行交流，探索降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的方法。     1藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的提出 新版GMP的要求

3、60;   新版GMP在總則后面把質(zhì)量管理列為第2章節(jié)，凸顯了“質(zhì)量管理”的重要性。具體項目與條款數(shù)歸納如表1，這說明對藥品進(jìn)行風(fēng)險管理是GMP的要求。 表1 具體項目與條款數(shù)歸納質(zhì)量風(fēng)險管理的目的與內(nèi)容 質(zhì)量風(fēng)險管理的目的     質(zhì)量風(fēng)險管理的目的是避免讓患者承受藥品在安全、療效和質(zhì)量上的風(fēng)險，盡可能降低藥品在流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險，這與制藥人平時所倡導(dǎo)的“藥品不是一般商品而是關(guān)系人民的身心健康的特殊商品”的提法完全吻合。中國自古就有“人命之貴，重于千金”的理念，更有“醫(yī)者當(dāng)問良心，藥者當(dāng)付全力”、堅持治病救人、藥品質(zhì)

4、量第一的治業(yè)古訓(xùn)，這也是中國歷代制藥人對藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理的經(jīng)典之句，因此對藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理的目的就是以法規(guī)的形式指導(dǎo)藥企規(guī)避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，保護(hù)患者的切身利益。 質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)容     藥品質(zhì)量風(fēng)險管理建議從以下3方面進(jìn)行。     (1)藥品療效（適應(yīng)癥）方面的風(fēng)險管理。這是對藥品最基本的要求，即“可靠有效”能治療疾病，達(dá)到用藥的目的，也是藥物品質(zhì)的保證，對癥下藥有效果，藥品面市也應(yīng)“有效”。     (2)藥品安全方面的控制。藥品安全方面的風(fēng)險管理體

5、現(xiàn)在藥品毒副作用的大小，以及藥品在使用過程中會不會發(fā)生。在藥品研發(fā)（臨床階段）、生產(chǎn)制造、流通營銷階段都應(yīng)注意用藥安全，防止藥品的毒副作用危害患者，把不良反應(yīng)降到最低水平。防止安全方面的風(fēng)險對患者而言顯得更重要。     (3)藥品流通使用過程中的風(fēng)險管理。流通過程中的風(fēng)險管理包括運輸、儲存、分發(fā)、使用各個環(huán)節(jié)，這是合格藥品出廠后所經(jīng)歷的漫長過程，對這個過程的風(fēng)險控制遠(yuǎn)比在藥廠復(fù)雜，這個環(huán)節(jié)也是藥品生命周期不可缺少的一環(huán)。 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的由來     (1)最早可以見于FDA在2002年發(fā)布的21世紀(jì)GMP中“

6、一種基于風(fēng)險管理的方法”，提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。     (2)2005年，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）把質(zhì)量風(fēng)險管理寫入文件中，并納入GMP管理范疇。     (3)質(zhì)量風(fēng)險管理的提出是GMP管理水平的提升與完善，GMP也由最初的關(guān)注階段上升為實施階段，由經(jīng)驗型向科學(xué)知識管理型提升。     2質(zhì)量風(fēng)險管理的方式     新版GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出必須對藥品的整個生命周期依據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者的

7、利益相關(guān)聯(lián)。 不難看出進(jìn)行藥品質(zhì)量風(fēng)險管理其關(guān)鍵要素為以下幾個：藥品的整個生命周期、科學(xué)知識與經(jīng)驗、評估和保護(hù)患者。風(fēng)險管理的方式由表2簡略表明。 表2 風(fēng)險管理的方式質(zhì)量風(fēng)險的評估     風(fēng)險評估階段是先要對產(chǎn)生風(fēng)險的原因、表現(xiàn)形式和引起的危害進(jìn)行評估。     (1)辨別（識別）質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，找出風(fēng)險產(chǎn)生的關(guān)鍵因素及關(guān)鍵點。     (2)分析質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的原因以及發(fā)生的概率，找出主要的原因和產(chǎn)生風(fēng)險的關(guān)鍵要素。    &#

8、160;(3)危害程度的判定：風(fēng)險對藥品質(zhì)量影響范圍、嚴(yán)重性以及有否次生危害風(fēng)險。     (4)評估質(zhì)量風(fēng)險的級別，可能會有兩種情況：1）顯形風(fēng)險，即可見的、已有的或歷史上曾發(fā)生過的；2）隱形風(fēng)險：正在發(fā)生尚未表現(xiàn)出來或在藥品有效期內(nèi)會漸漸顯示出來。     (5)評估風(fēng)險對正在生產(chǎn)的藥品或已上市銷售的藥品影響程度與范圍，分清是主要風(fēng)險還是次要風(fēng)險。 藥品質(zhì)量風(fēng)險的控制     質(zhì)量風(fēng)險控制可以體現(xiàn)在風(fēng)險控制的方法、控制的措施和控制的過程3個方面。 風(fēng)險控制的方法 

9、0;   質(zhì)量風(fēng)險控制方法的著眼點在于人員、硬件和軟件3個部分。     (1)人員。與產(chǎn)生風(fēng)險或質(zhì)量缺陷相關(guān)聯(lián)的工作人員的職業(yè)素質(zhì)、崗位培訓(xùn)、操作水平有關(guān)，以此著手采取措施，加以改進(jìn)或彌補(bǔ)，來控制質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生。     (2)硬件及材料。從廠房、設(shè)備、環(huán)境以及原輔材料方面找出影響因素著手控制。     (3)軟件。從與產(chǎn)生風(fēng)險相關(guān)聯(lián)的文件（例如SOP、工藝規(guī)程、檢測方法、安全操作規(guī)程等方面）進(jìn)行風(fēng)險的控制。 .2風(fēng)險控制的措施  &

10、#160;  制定的風(fēng)險控制措施要符合3個原則：有效、可控、可追溯檢查。     (1)有效：指控制措施針對性強(qiáng)，有的放矢，治根，能防范風(fēng)險的再發(fā)生。     (2)可控：可操作性強(qiáng)，解決實質(zhì)性問題，不做表面文章。     (3)效果顯著：在實施了這些措施后能杜絕藥害事件的發(fā)生，彌補(bǔ)藥品的質(zhì)量缺陷，以提高藥品的質(zhì)量。 風(fēng)險控制的過程     為規(guī)避風(fēng)險的再次發(fā)生，應(yīng)對藥品的生產(chǎn)制造過程、儲存、分發(fā)、營銷的流通過程和醫(yī)

11、療使用過程進(jìn)行全面的控制。控制的過程涵蓋了供應(yīng)鏈、生產(chǎn)制造、分發(fā)流通3個過程的全部。 質(zhì)量風(fēng)險管理的溝通     質(zhì)量風(fēng)險管理的溝通體現(xiàn)在對內(nèi)和對外兩個方面：對內(nèi)而言，產(chǎn)品的缺陷以及質(zhì)量投訴的信息均應(yīng)在企業(yè)內(nèi)部各相關(guān)部門、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對風(fēng)險的重視、關(guān)注、獻(xiàn)策、預(yù)防；對外而言，應(yīng)重視風(fēng)險的級別、危害程度以及控制措施，及時與外界溝通，如通過行業(yè)的質(zhì)量公報等有關(guān)傳媒進(jìn)行正面的宣傳，對患者和社會進(jìn)行溝通。具體如下：     (1)溝通要體現(xiàn)在文件上，有記錄，可以列入藥品的質(zhì)量檔案中，對質(zhì)

12、量風(fēng)險評估后的控制措施、整改結(jié)果均要以文件記錄形式公開，必要時通過媒體對外宣傳、發(fā)布。     (2)向主管部門和監(jiān)管部門溝通，爭取專業(yè)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)，把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來的危害降到最低水平。     (3)企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險管理制度，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對外聯(lián)絡(luò)溝通。藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的評審     (1)匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的經(jīng)驗教訓(xùn)，以文件形式供評審使用。     (2)藥企主管質(zhì)量的部門或地方監(jiān)管部門對發(fā)生

13、質(zhì)量風(fēng)險的過程進(jìn)行評審，評審風(fēng)險管理的控制措施能否防止風(fēng)險的再發(fā)生，評審的結(jié)果應(yīng)有文件記錄，并得到質(zhì)量主管部門的認(rèn)可。     (3)制定出評審后再檢查的措施計劃。 質(zhì)量風(fēng)險管理方式     完成上述風(fēng)險管理的4個步驟即完成了1個管理循環(huán)，這樣的步驟可用兩種方式進(jìn)行。質(zhì)量風(fēng)險管理示意如圖1。 圖1 質(zhì)量風(fēng)險管理示意質(zhì)量風(fēng)險前瞻性管理     對于已作出評估的質(zhì)量風(fēng)險，尚未有藥品上市進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進(jìn)行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供應(yīng)鏈變化、環(huán)

14、境改變等引起的質(zhì)量風(fēng)險管理。 質(zhì)量風(fēng)險回顧性管理     對已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量問題，在經(jīng)過評估、控制溝通，評審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)制造、儲運流通以及使用過程中用回顧性管理方式進(jìn)行管理。 3質(zhì)量風(fēng)險管理的方向     在藥品整個生命周期內(nèi)容易產(chǎn)生質(zhì)量問題或缺陷的環(huán)節(jié)就是風(fēng)險管理的方向。 影響藥品質(zhì)量的主要因素     影響藥品質(zhì)量的主要因素體現(xiàn)在以下8個方面：（1）人員的素質(zhì)與操作水平；（2）原輔材料變動引起的質(zhì)量風(fēng)險；（3）與藥物直接接觸的包裝材料；（4）生產(chǎn)工藝變更引起的

15、風(fēng)險；（5）關(guān)鍵設(shè)備的變更；（6）外協(xié)作、供應(yīng)鏈的變動；（7）公用系統(tǒng)、環(huán)境的變更；（8）流通、使用環(huán)節(jié)的疏漏。     在全過程中，這8個方面應(yīng)成為質(zhì)量風(fēng)險管理的主要方向。 建立不同側(cè)重點的風(fēng)險管理制度     質(zhì)量主管部門應(yīng)對這8個方面要求相應(yīng)的部門建立不同側(cè)重點的風(fēng)險管理制度。     藥品生產(chǎn)制造企業(yè)，應(yīng)以提高藥品的生產(chǎn)水平、加強(qiáng)對藥品質(zhì)量的可控性為目標(biāo)，對藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行由全員參與的質(zhì)量管理，并結(jié)合企業(yè)的質(zhì)量方針對藥品生產(chǎn)實施全面的質(zhì)量管理，即TQM管理。 &#

16、160;   對藥品監(jiān)管部門而言，應(yīng)依據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險評估的級別以及已發(fā)生的藥品不良反應(yīng)的記錄調(diào)整監(jiān)管力度與頻次，防患于未然。 質(zhì)量風(fēng)險集中于兩個方面     藥品生產(chǎn)企業(yè)常遇到的質(zhì)量風(fēng)險集中于兩個方面，即工藝變更和供應(yīng)鏈的變更。 藥品生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險     任何一個批準(zhǔn)實施并經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝在變更時都會或多或少影響產(chǎn)品質(zhì)量，這就要求對工藝變更進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的管理，確定其對質(zhì)量產(chǎn)生的影響，并進(jìn)行有效的驗證，以確保藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能嚴(yán)格執(zhí)行。    &

17、#160;(1)生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險評估可分主要變更和次要變更兩種形式評估，如表3所示。 表3 主要變更和次要變更兩種形式評估    (2)在新版GMP中提出“對影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估管理”，評估其變更對質(zhì)量的影響，可能影響的范圍有4種：對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生潛在的影響、對產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生影響（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、對產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)的可控性影響、對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，這些在GMP第10章第4節(jié)中有詳細(xì)的表述。評估后按控制、溝通、評審的步驟進(jìn)行有效管理。 供應(yīng)鏈變動引起的質(zhì)量風(fēng)險的管理     原輔、包材在藥品

18、生產(chǎn)過程中若發(fā)生變更也會對藥品產(chǎn)生質(zhì)量缺陷。新版GMP中對供應(yīng)商的資質(zhì)審批有明確的規(guī)定，在供應(yīng)鏈發(fā)生變化時要進(jìn)行驗證并做好穩(wěn)定性考察，確保藥品質(zhì)量不受影響，對不符合要求的原輔、包材應(yīng)拒絕使用。 其他     當(dāng)然，還有其他因素會影響藥品質(zhì)量，但只要從源頭把控，對供應(yīng)、生產(chǎn)、流通、使用幾個環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險的管理，完全可以杜絕藥害事件的發(fā)生。     4新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)聯(lián)的條款     新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)聯(lián)的條款有下列幾個方面：（1）引入了“藥品

19、質(zhì)量問題的分析”：事先分析，預(yù)測防患，監(jiān)督檢查；（2）引入了“質(zhì)量授權(quán)人制度”：明確責(zé)任，避免干擾，重點突現(xiàn)“授權(quán)”；（3）引入了“質(zhì)量風(fēng)險管理”：對藥品整個生命周期進(jìn)行管理。     (1)對質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險管理，確保用藥安全，防止類似“齊二藥”和“欣弗”事件等藥害事件發(fā)生。     中華醫(yī)藥在藥品質(zhì)量風(fēng)險管理方面就有“修合無人見，存心有天知”的執(zhí)業(yè)古訓(xùn)，其終極目的也是為了維護(hù)患者的利益；“懸壺濟(jì)世，普救蒼生”，質(zhì)量的風(fēng)險管理與制藥企業(yè)誠信體系的建立也是息息相關(guān)的。     (

20、2)企業(yè)要做好質(zhì)量風(fēng)險管理工作就要建立起獨立的質(zhì)量自檢體系和進(jìn)行質(zhì)量審計的制度。主管質(zhì)量的部門能獨立、細(xì)致和有效地自檢，監(jiān)控企業(yè)執(zhí)行、實施GMP的狀況，有針對性地提出必要的整改措施，評估潛在的質(zhì)量風(fēng)險，防止質(zhì)量缺陷的產(chǎn)生。     (3)認(rèn)真貫徹執(zhí)行GMP是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理不可缺少的一個環(huán)節(jié)。在新版GMP中突出了幾個問題與質(zhì)量風(fēng)險管理息息相關(guān)不可分割：1)異常情況的分析與調(diào)查(OOS)；2)產(chǎn)品放行責(zé)任人制度；3)變更控制；4)偏差處理；5)糾偏與預(yù)防措施（CAPA）；6)回顧性分析。     (4)企業(yè)建立藥品不

21、良反應(yīng)的監(jiān)管制度，重視質(zhì)量投訴是進(jìn)行風(fēng)險管理最直觀的手段?！巴对V”也是GMP規(guī)定的條款，投訴可以使藥企及早發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的質(zhì)量缺陷和潛在風(fēng)險，為風(fēng)險的評估與控制提供直接的素材。     (5)把風(fēng)險管理植入企業(yè)日常GMP管理中，使其成為GMP中一個必不可少的環(huán)節(jié)，可以最大程度降低質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生，使企業(yè)生產(chǎn)的藥品安全有效，質(zhì)量可控。 5質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿于藥品的整個生命周期 藥品整個生命周期中3個環(huán)節(jié)     藥品整個生命周期中的3個環(huán)節(jié)（見圖2）不可缺少，不可分割。3個環(huán)節(jié)中，易被企業(yè)忽視的是后面兩個環(huán)節(jié)，在儲運流通時需防止環(huán)境對藥品的污染，確保藥品在流通過程中的安全。進(jìn)入終端使用環(huán)節(jié)，規(guī)范用藥安