放射性核素治療概論

1、放射性核素治療概論l1936：Lawrence用用32P治療白血病治療白血病l1942：Hertz & Roberts用用131I治療甲亢治療甲亢l分子生物學與分子核醫(yī)學的發(fā)展，促使分子生物學與分子核醫(yī)學的發(fā)展，促使靶向核素治療已成為核醫(yī)學治療的主要靶向核素治療已成為核醫(yī)學治療的主要特色特色l治療核醫(yī)學（治療核醫(yī)學（Therapy of Nuclear Medicine）是是核醫(yī)學發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的核醫(yī)學發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導地位。治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導地位。l在腫瘤治療方面，核素治療主要用于較彌散分在腫瘤治療方

2、面，核素治療主要用于較彌散分布的實體瘤，或已有全身多部位轉移、不適合布的實體瘤，或已有全身多部位轉移、不適合手術或外照射治療的實體瘤及非實體腫瘤（如手術或外照射治療的實體瘤及非實體腫瘤（如白血?。┗颊?。白血病）患者。 l核素治療的原理：核素治療的原理：l利用載體或介入方法將放射性核素靶向運送到利用載體或介入方法將放射性核素靶向運送到病變組織或細胞，或病變組織與細胞能主動攝病變組織或細胞，或病變組織與細胞能主動攝取放射性藥物，使放射性核素與病變細胞緊密取放射性藥物，使放射性核素與病變細胞緊密結合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，結合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，通過輻射通過輻射能的直接和間接作用，使機體

3、生物活性大分子能的直接和間接作用，使機體生物活性大分子的結構和性質遭到損害，導致細胞繁殖功能喪的結構和性質遭到損害，導致細胞繁殖功能喪失、代謝紊亂失調、細胞衰老或凋亡，從而達失、代謝紊亂失調、細胞衰老或凋亡，從而達到治療的目的。到治療的目的。 l1. 利用器官組織的利用器官組織的生理功能生理功能主動攝?。褐鲃訑z取： 甲亢、甲癌的甲亢、甲癌的131I治療。治療。 l2.利用病變細胞或組織的某些利用病變細胞或組織的某些病理特性病理特性攝?。簲z?。恨D移性骨腫瘤組織具有骨質代謝活躍的特性，因此能轉移性骨腫瘤組織具有骨質代謝活躍的特性，因此能聚集于骨的放射性藥物聚集于骨的放射性藥物89SrCl、153S

4、m-EDTMP等用于等用于治療轉移性骨腫瘤及其骨痛。治療轉移性骨腫瘤及其骨痛。放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細胞上某些受體或基因的高表達。胞上某些受體或基因的高表達。l1傳能線密度（傳能線密度（linear energy transfer, LET ）l 是最常用和最重要的指標。是指直接電離粒子在其單是最常用和最重要的指標。是指直接電離粒子在其單位長度徑跡上消耗的平均能量。高位長度徑跡上消耗的平均能量。高LET射線的電離能射線的電離能力強，能有效殺傷病變細胞。力強，能有效殺傷病變細胞。l粒子和俄歇電子都是高粒子和俄歇電子都是高LET射

5、線，而射線，而粒子是低粒子是低LET射線。如使用射線。如使用射線，僅需射線，僅需12個個粒子穿過細胞核，就粒子穿過細胞核，就可致死細胞，如用可致死細胞，如用射線，則需射線，則需20003000個個粒子穿過粒子穿過細胞核才能致死細胞。細胞核才能致死細胞。l2相對生物效應（相對生物效應（relative biological effectiveness, RBE）l常用低常用低LET X射線或射線或射線外照射為參照，測射線外照射為參照，測定放射性核素的生物效應，使不同核素或射定放射性核素的生物效應，使不同核素或射線之間有可比性。線之間有可比性。RBE主要決定于主要決定于LET、腫瘤、腫瘤細胞生長狀

6、態(tài)和病灶大小等。細胞生長狀態(tài)和病灶大小等。l3半衰期（半衰期（T1/2）l 放射性藥物在體內(nèi)的有效放射性藥物在體內(nèi)的有效T1/2必須足夠長，必須足夠長，使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可能多的放射性核素在特定靶部位衰變。能多的放射性核素在特定靶部位衰變。lT1/2過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。l4作用容積（作用容積（volume of interaction）l射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用容積為指標評的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用

7、容積為指標評價射線的作用，或進行幾種射線間的比較，更能反價射線的作用，或進行幾種射線間的比較，更能反映真實情況。映真實情況。l作用容積越小，射線殺傷病變細胞的效率越高。作用容積越小，射線殺傷病變細胞的效率越高。射射線的作用容積比線的作用容積比射線小。射線小。 l5腫瘤大小與核素的選擇腫瘤大小與核素的選擇l根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素l根據(jù)腫瘤不同時期選擇不同的核素根據(jù)腫瘤不同時期選擇不同的核素lAlpha emitters l粒子射程粒子射程5090m，約為約為10個細胞直徑的距離。個細胞直徑的距離。粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量，使其在內(nèi)粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量

8、，使其在內(nèi)放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿?。其放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿?。?LET 約為約為粒子的粒子的400倍倍l 211At（砹）和砹）和212Bi（鉍）作為鉍）作為射線發(fā)射體用于射線發(fā)射體用于治療已受到了極大的關注。治療已受到了極大的關注。lBeta emittersl如如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于標記有機物等。碘是用于標記有機物和生物大分子物質的首選核素，可通過體外顯和生物大分子物質的首選核素，可通過體外顯像測定藥代動力學和在病灶內(nèi)的滯留時間。像測定藥代動力學和在病灶內(nèi)的滯留時間。 lAuger/Internal Conversion Electron Emitters

9、l射程多為射程多為10nm，只有當衰變位置靠近只有當衰變位置靠近DNA時，時，才產(chǎn)生治療作用。如才產(chǎn)生治療作用。如125I衰變位置在衰變位置在DNA附近比附近比在細胞膜上殺死細胞的效率要高在細胞膜上殺死細胞的效率要高300倍。倍。125I-IUdR（碘苷）可通過俄歇電子打斷碘苷）可通過俄歇電子打斷DNA鏈。鏈。 分子刀分子刀Auger/Internal conversion electron 10 nmAlpha50-90 mBetaShort range 200m1mm 123I 125I 67Ga 71Ge 77Br 131Cs211At212Bi223Ra225Ac33P121Sn177

10、Lu191Os199Au131I186Re153Sm105Rh47Sc67Cu32P89Sr90Y114mIn188Rel1. 由于核素載體的特異性和結合力等問題，由于核素載體的特異性和結合力等問題，造成靶組織造成靶組織/非靶組織的比值低，如放免治療，非靶組織的比值低，如放免治療，僅低于僅低于1%ID能達到靶組織。能達到靶組織。l2. 常用核素多是常用核素多是射線發(fā)射體，射線發(fā)射體，射線是低射線是低LET，對細胞的殺傷力弱。對細胞的殺傷力弱。l3.射線在生物組織內(nèi)的射程為射線在生物組織內(nèi)的射程為110 mm，對微，對微小病灶和非實體瘤，其病灶或細胞的直徑遠遠小病灶和非實體瘤，其病灶或細胞的直徑

11、遠遠小于小于射線的射程，射線的射程，粒子的大量能量釋放到周粒子的大量能量釋放到周圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療的發(fā)展和應用。的發(fā)展和應用。l4.腫瘤組織中的乏氧細胞對射線敏感性低，細腫瘤組織中的乏氧細胞對射線敏感性低，細胞周期不同階段的細胞對射線的敏感性不同。胞周期不同階段的細胞對射線的敏感性不同。l1. 改進載體的生物學性能，或研制新的載體，改進載體的生物學性能，或研制新的載體，使其具備更理想的特異性、結合力、穿透力和使其具備更理想的特異性、結合力、穿透力和運載能力。（運載能力。（liposome, 納米技術）納米技術）l2. 改進標記方法，

12、使核素改進標記方法，使核素-載體復合物在體內(nèi)載體復合物在體內(nèi)外均有高的穩(wěn)定性。外均有高的穩(wěn)定性。l3. 選擇射程短、高選擇射程短、高LET的核素用于治療，可提的核素用于治療，可提高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子或或射線的核素。射線的核素。l4. 使用藥物提高腫瘤細胞對射線的敏感性，如使用藥物提高腫瘤細胞對射線的敏感性，如對放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應用均已對放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應用均已取得進展。取得進展。l一、腫瘤放射免疫治療l二、受體介導放射性核素治療 l三、基因介導的核素治療l原理：用放射性核素標記腫瘤相關抗原的特異原理：用放射

13、性核素標記腫瘤相關抗原的特異性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應抗性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應抗原結合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，原結合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，并滯留較長時間。通過射線的輻射作用，起到并滯留較長時間。通過射線的輻射作用，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細胞的治療作用。抑制、殺傷或殺死腫瘤細胞的治療作用。lMcAb用于用于RIT，有望獲得突破性進展。有望獲得突破性進展。 l適應證適應證l非實體腫瘤（如白血?。?、術后殘留的較小病非實體腫瘤（如白血?。⑿g后殘留的較小病灶、復發(fā)或轉移形成的亞臨床微小病灶、全身灶、復發(fā)或轉移形成的亞臨床微小病灶、全身較廣泛轉移的

14、患者。腫瘤越小，其攝取率越高。較廣泛轉移的患者。腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶（微小病灶（1mm ）的攝取率比較大病灶高出）的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。幾個數(shù)量級。 l適應證適應證l腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶(1mm)的攝取率的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。比較大病灶高出幾個數(shù)量級。 1.較小腫瘤的細胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達的較小腫瘤的細胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達的一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。2.微小病灶血供的均勻與豐富有利于攝取微小病灶血供的均勻與豐富有利于攝取McAb；較大病灶

15、中心；較大病灶中心部分的缺血與缺氧，不但使攝取部分的缺血與缺氧，不但使攝取McAb降低和降低和McAb在瘤內(nèi)分布不在瘤內(nèi)分布不均勻，而且乏氧瘤細胞對射線的敏感性下降。均勻，而且乏氧瘤細胞對射線的敏感性下降。l評價：評價：RIT是近是近20多年腫瘤治療學最主要的進多年腫瘤治療學最主要的進展之一，是分子核醫(yī)學最主要內(nèi)容之一。展之一，是分子核醫(yī)學最主要內(nèi)容之一。l問題：腫瘤病灶濃聚問題：腫瘤病灶濃聚McAb量低量低。腫瘤腫瘤/非非腫瘤（腫瘤（T/NT）比值低，正常組織攝取的放射性比值低，正常組織攝取的放射性高，毒副作用大，限制給藥劑量。高，毒副作用大，限制給藥劑量。HAMA的的產(chǎn)生將影響產(chǎn)生將影響M

16、cAb在體內(nèi)的分布和代謝。在體內(nèi)的分布和代謝。 l解決措施：解決措施：l McAb的的Fab片段片段 l合成特異的多肽片段合成特異的多肽片段 l利用生物素利用生物素-親和素系統(tǒng)的預定位技術，可明顯提高腫親和素系統(tǒng)的預定位技術，可明顯提高腫瘤病灶攝取瘤病灶攝取McAb率，降低正常組織放射性，提高率，降低正常組織放射性，提高T/NT比值。比值。 l二、受體介導放射性核素治療二、受體介導放射性核素治療 l原理：腫瘤細胞的變異分化過程中，細胞膜某原理：腫瘤細胞的變異分化過程中，細胞膜某些受體的表達可明顯增高，利用放射性核素標些受體的表達可明顯增高，利用放射性核素標記的特異配體，通過配體與受體之間的特異

17、結記的特異配體，通過配體與受體之間的特異結合，使大量放射性濃聚于病灶、達到內(nèi)照射治合，使大量放射性濃聚于病灶、達到內(nèi)照射治療的目的。療的目的。 如肝細胞癌胰島素受體密度為正常肝細胞的如肝細胞癌胰島素受體密度為正常肝細胞的1000倍以上，受體與胰島素的親和力是正常倍以上，受體與胰島素的親和力是正常肝細胞的肝細胞的1.4倍。倍。l三、基因介導的核素治療三、基因介導的核素治療 l利用放射性核素標記與腫瘤細胞利用放射性核素標記與腫瘤細胞DNA或或mRNA中中某些序列互補的某些序列互補的ASON，通過通過ASON與靶序列形與靶序列形成特異結合抑制癌基因的過度表達，又利用核成特異結合抑制癌基因的過度表達，

18、又利用核素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應殺傷素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應殺傷癌細胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的癌細胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的雙重作雙重作用用。 放射性核素反義治療放射性核素反義治療基因轉染介導核素治療基因轉染介導核素治療轉錄抑制：轉錄抑制：ASON在轉錄水平與在轉錄水平與DNA序列結合，阻斷基因的轉錄序列結合，阻斷基因的轉錄 翻譯抑制：翻譯抑制：ASON在翻譯水平與在翻譯水平與mRNA結合，阻斷翻譯結合，阻斷翻譯 l轉錄水平反義治療問題：轉錄水平反義治療問題：ASON須跨越胞膜、核膜才能到達靶須跨越胞膜、核膜才能到達靶DNA，所以真，所以真正能進入細胞核與靶序列

19、結合的正能進入細胞核與靶序列結合的ASON很少很少三螺旋形成機理還未闡明，要選擇較理想的能與三螺旋形成機理還未闡明，要選擇較理想的能與DNA序列形成三螺旋結構的序列形成三螺旋結構的ASON很困難很困難擔心擔心ASON有遺傳毒性有遺傳毒性l基本條件基本條件 l靶基因必須是腫瘤細胞過度表達的基因。靶基因必須是腫瘤細胞過度表達的基因。l靶序列不能在靶序列不能在mRNA的發(fā)夾結構區(qū)內(nèi)，靶序列應在能的發(fā)夾結構區(qū)內(nèi)，靶序列應在能被被ASON接近并能形成雙螺旋的部位。接近并能形成雙螺旋的部位。lDNA/ mRNA形成的雙螺旋結構融解溫度要足夠高，形成的雙螺旋結構融解溫度要足夠高，防止在防止在37發(fā)生堿基對的

20、解離。含發(fā)生堿基對的解離。含G-C越多的雙螺旋結越多的雙螺旋結構越穩(wěn)定。構越穩(wěn)定。l放射性核素標記不應影響或盡量小的影響放射性核素標記不應影響或盡量小的影響ASON與靶與靶序列的結合。序列的結合。 l存在問題：存在問題：1.細胞膜轉運；細胞膜轉運；2.ASON的體內(nèi)穩(wěn)定性；的體內(nèi)穩(wěn)定性；3.結合親和力；結合親和力；4.蛋白結合；蛋白結合；5.藥物動力學；藥物動力學；6.毒性；毒性；7.放射性核素標記放射性核素標記l三、基因介導的核素治療三、基因介導的核素治療l基因轉染介導核素治療基因轉染介導核素治療 ：基因轉染可使腫瘤細基因轉染可使腫瘤細胞過度表達某種抗原、受體或酶，利用放射性胞過度表達某種抗原、受體或酶，利用放射性核素標記的相應單克隆抗體、配體或底物，可核素標記的相應單克隆抗體、配體或底物，可進行放射性核素的靶向治療。進行放射性核素的靶向治療。 lNIS基因轉染介導基因轉染介導131