國內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例

1、國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件?；仡欉@些歷史，可時 時提醒我們密切關(guān)注藥品的安全問題 ，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的 危害，使這些悲劇不再重演。1 .含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有 1000多年的歷史，在阿拉伯國家應(yīng)用含 汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等。哥倫布遠(yuǎn)航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑 成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有 汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼 痛病，同時還有口腔發(fā)炎、牙齦月中脹、流

2、涎、脫發(fā)、牙齒脫落等臨床癥狀和體 征。經(jīng)過長期的流行病學(xué)調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在19391948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2 .磺胺鼬劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公 司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酉也劑，供應(yīng)該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年910月問，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰 竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這種磺胺酉也劑而發(fā)生腎功能衰竭的有 358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，究其原因，主要是

3、 二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3 .氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進(jìn)入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國 等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨 床檢驗結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終 證實，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于 氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國參考材料這種病人迅速減少。在

4、丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在19511957年間 調(diào)查時，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復(fù)方 氨基比林（含烏拉坦）針劑和復(fù)方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4 .二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的 抗感染藥物，治療化膿性感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、 虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀 ，死亡110多人。這是一起未經(jīng)毒理試驗 評價所帶來的嚴(yán)重教訓(xùn)，錫本身無毒，但當(dāng)與有機(jī)碘結(jié)合后，就會變成劇毒物 質(zhì)。5 .三苯乙醇與

5、白內(nèi)障三苯乙醇是20世紀(jì)50年代后期，美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥 物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮 膚干燥、頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報告。在強(qiáng)大的輿 論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應(yīng)潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發(fā)病，估計在幾十 萬服藥者中，發(fā)生白內(nèi)障的約有1000多人。6 .氯碘羥唾（Clioquinol）與SMON病氯碘羥唾是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉， 迅速風(fēng)行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急

6、性脊髓視神經(jīng)病（簡稱SMON?。?，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明 等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多 ，日本厚生省于1967年撥出專款，成立 專門委員會對該病的病因進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。委員會里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及其它臨床學(xué)科等方面的專家 64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥唾與 SMON病的因果關(guān)系。據(jù)統(tǒng) 計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟 ，據(jù)不完全統(tǒng)計，受理此 案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡 管這是在質(zhì)量檢

7、驗合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應(yīng)，有關(guān)制藥企業(yè) 仍要適當(dāng)進(jìn)行賠償。由于這個事件有關(guān)企業(yè)共賠償患者l195億日元，按當(dāng)時匯 參考材料率計算約7億多元人民幣。7 .孕激素與女嬰外生殖器男性化許多地方曾廣泛應(yīng)用孕激素來防治流產(chǎn)。1950年，美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一些女性患兒的外生殖器像男孩，但化驗?zāi)蛑袥]有男性激素，手 術(shù)探查時腹腔內(nèi)卻是女性的內(nèi)生殖器。這個現(xiàn)象報告以后，別的醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)類似情況。經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查證明，這是由于患兒母親懷孕期間曾應(yīng)用孕激素保 胎。1939年1950年在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多例。8 .己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物。1

8、9661969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間里遇到8個十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十 世紀(jì)以來報道的陰道癌總數(shù)還多。通過流行病學(xué)調(diào)查，證明這種情況與患者的 母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關(guān)，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險性比 不服此藥的大132倍。在這8個病例以后，其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報道。到1972年，各地共收集到91 名825歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌 酚。這個案例說明，己烯雌酚的這種不良反應(yīng)要在幾年、十幾年甚至二十年后 在下一代身上才暴露出來。9 .黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年，美國軍隊里曾普遍接種黃熱病疫苗 ，結(jié)果在接受預(yù)防注射的300

9、萬軍人中，有28000多人發(fā)生傳染性肝炎，死亡62人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在177批黃熱 病疫苗中有9批疫苗的血清中混進(jìn)了患傳染性肝炎已痊愈的志愿者的血清 。10 .沙利度胺（反應(yīng)停）與海豹肢畸形反應(yīng)停是1957年首先在德國上市的，因它能治療孕婦的妊娠嘔吐，上市后 不久就被推廣到十幾個國家。1961年10月，三位德國醫(yī)生在當(dāng)時西德的婦產(chǎn)學(xué) 科會議上報告了一些海豹肢畸形兒的病例，引起了大家的重視，以后其它地方 也有報告。通過長時間的流行病學(xué)調(diào)查，證明這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反應(yīng) 停有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥在17個國家里共引起海豹肢畸形1萬多人，僅當(dāng)時的 西德就有6000多人,日本在1981年前發(fā)現(xiàn)3

10、09人。此外，該藥還引起有時能威 脅生命的多發(fā)性神經(jīng)炎1300多例。11 .二硝基酚致眼及骨髓損害20世紀(jì)30年代初期美國流行 藥物減肥”，在美國、歐洲部分國家、巴西等 國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年，人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內(nèi)障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚 。二硝基酚致白內(nèi)障失明 占總用藥人數(shù)的1%,致骨髓抑制177人，死亡9人。12 .醋酸鎧中毒20世紀(jì)20年代，兒童頭癬特別多，當(dāng)時尚無抗真菌藥物。皮膚科醫(yī)生使用 醋酸鎧治療。鎧是最毒的金屬之一,服用后可引起脫發(fā)，嘔吐、痙攣、癱瘓、 昏迷甚至死亡。19301960年在各國一些患者用藥后近半數(shù)慢性中毒 ，死亡萬

11、余人。13 .非那西丁致嚴(yán)重腎損害非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當(dāng)時的 西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加，經(jīng)過調(diào)查證實主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了 2000例，美國報告了 100例，加拿大報告了 45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關(guān)國家政府采取緊 急措施，限制含非那西丁的藥物出售。此后，這類腎臟損害病人的數(shù)目就明顯 下降。但是也有證據(jù)表明，有的病人即使停用非那西丁長達(dá)8年以后，還可因腎 功能衰竭而死亡。14 .心得寧事件心得寧為抗心律失常藥。19681979年在美國至少有2257人因服用心得寧 而出現(xiàn)毒性反應(yīng)，致眼-皮膚

12、-粘膜綜合征。1974年Helix等人在英國醫(yī)學(xué)雜志上 發(fā)表關(guān)于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報道，隨后不久，各地陸續(xù)報 道類似的病例，在明確了因果關(guān)系后，終于在1975年停止出售心得寧。這是在 100萬/年病人的世界范圍內(nèi)廣泛用藥多年后才發(fā)現(xiàn)，給人類帶來了深刻的教訓(xùn)I 015 .替馬沙星事件替馬沙星是第三代唯喏酮類藥物,由美國Abbott公司生產(chǎn),經(jīng)過大量研究 認(rèn)為無嚴(yán)重不良反應(yīng)，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國上市。截止 1992年6月FDA收到了 318例不良反應(yīng)報告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi) 凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)于其它

13、唾喏酮類藥物的4倍。該品種在美國上市僅4個月，收到8例肝肝損傷、低血糖 休克報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布 停止銷售替馬沙星。該事件暴露出該藥開發(fā)時受試的人群樣本太少，許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)；同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗；管理過程不嚴(yán)的問題等。16 .拜斯亭事件2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場 （除日本外）主動 撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他?。０荻咀龀鲞@一決定的主要原 因是因為有越來越多的報告證實，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯(lián)合使用時，出現(xiàn)了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應(yīng)。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅 生命的不良反

14、應(yīng)，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴(yán)重的可能引起腎臟損害。拜斯亭于1997年上市，1999年進(jìn)入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世 界80多個國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫 紋肌溶解導(dǎo)致死亡的報告，其中在12例報告中患者聯(lián)合使用了吉非羅齊。全球 共有52例因服用拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據(jù)FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應(yīng)顯著多于已經(jīng)上市的其它同類產(chǎn)品，且多發(fā)生在大劑量及和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯(lián)合使用中。國內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例我國是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，每年約有5001000萬住院病人發(fā)生藥品 不良反應(yīng)，其中嚴(yán)重的事件可達(dá)25

15、50萬件，約19.2萬人死于藥品不良反應(yīng)。 以下是幾例發(fā)生在我國的影響較大的事件。1 .四咪唾（TMS）引發(fā)遲發(fā)性腦病20世紀(jì)70年代以后，全國各地相繼出現(xiàn)一種病因未明腦炎 。至80年代，該 腦炎發(fā)病數(shù)猛增，人群發(fā)病率達(dá)11.35/10萬（福州市，1981年），遍布全國（見圖 1）。至1986年全國報告病例已逾2萬，但僅福州市1981年發(fā)病率就達(dá)11.35/10 萬，可見實際發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)超出報告病例數(shù)，估計受害人數(shù)上百萬，并一度成為神 經(jīng)科的主要危重癥，僅次于中風(fēng)。1976年該病被命名為 散發(fā)性腦炎”散腦）。1982年全國 腦炎”座談會認(rèn) 為該病可能為一組多病因的腦炎綜合征，涉及原發(fā)性病毒性腦炎和

16、過敏反應(yīng)性 脫髓鞘腦炎。但由于缺乏流行病學(xué)群體性研究的論證，既難以肯定，又無切實有效的預(yù)防對策。為查明原因不明脫髓鞘腦炎”的病因，溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科鄭 榮遠(yuǎn)領(lǐng)導(dǎo)的 腦炎研究組”，運用流行病學(xué)方法，開展了溫州市該腦炎的病因研 究；歷時十多年時間，在較大規(guī)模的人群中，實施了多項目的系列流行病學(xué)研 究,最終確認(rèn)服用驅(qū)蟲藥TMS和LMS （左旋咪陛）是該腦炎的病因，為該病的 預(yù)防與控制找到了對策。2 .藥物性耳聾據(jù)二。年三月第一次全國 愛耳日”宣傳材料，我國有聽力語言殘疾人 1770萬，占全國人口的16.77%,其中七歲以下聾兒達(dá)80萬，老年性耳聾有949 萬，每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙

17、嚴(yán)重影響著這一人群的社會交往和生活 質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，在全國1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當(dāng)造成的約 占據(jù)20%,并以每年2 4萬人的速度遞增。目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經(jīng)損害、導(dǎo) 致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應(yīng)和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會 的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國的下一代和國家的未來。3 .乙雙嗎咻誘發(fā)白血病乙雙嗎咻通過抑制人體細(xì)胞的分裂繁殖 ，從而達(dá)到治療牛皮癬的目的。自 20世紀(jì)80年代初批準(zhǔn)生產(chǎn)以來，由于治療牛皮癬見效很快，價格也便宜，有不 少廠家在生產(chǎn)。乙雙嗎咻是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引

18、發(fā)白血病，是 一種極強(qiáng)烈的致白血病的細(xì)胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時，除了對表皮細(xì)胞具有抑制作用外，對骨髓的造血細(xì)胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為： 白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長，一般為3個月到 15年，所以患者一般察覺不到它的危害，等真的得了白血病時，為時已晚。我國牛皮癬患者數(shù)千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎咻導(dǎo)致白血病，這是一個數(shù)量驚人的群體。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院月中瘤中心的張茂宏教授曾聯(lián)合省 內(nèi)18家醫(yī)院建立協(xié)作組，總結(jié)了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎咻治療銀 屑病引起的相關(guān)性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統(tǒng)計結(jié)果竟然有140例 之多，其中男性90例

19、、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎咻早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物 。國家衛(wèi)生部從上 世紀(jì)80年代初開始收集不良反應(yīng)報告，乙雙嗎咻是近20年來報告例數(shù)最多的5種藥品之一。從1999年開始，國家藥監(jiān)局每半年就對列入 黑名單”的藥物組織 專家進(jìn)行審核，由于乙雙嗎咻等藥物因上報資料不全故在此前未被列入禁藥。2001年12月，乙雙嗎咻被列入國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心第一期通報名 單。由于使用乙雙嗎咻治療銀屑病可能會引起白血病的信息被通報后，經(jīng)專家們進(jìn)一步評價，SFDA于2002年10月正式發(fā)文，決定停止使用該品種。4 .龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含馬兜鈴酸，馬兜

20、鈴酸造成的腎損害，醫(yī)學(xué)上最初 報道于1964年，因其只是個例，所以未引起醫(yī)務(wù)界的重視。1993年，比利時醫(yī) 學(xué)界發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病，國外將其稱為 中草藥腎病”。北京中日友好醫(yī)院 腎內(nèi)科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人 ，此后共有100多例此類患者 入院，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報告。針對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，自2003年3月1日起對含 關(guān)木通的 龍膽瀉肝丸”嚴(yán)格按處方藥管理，后于4月2日取消了關(guān)木通的藥用標(biāo) 準(zhǔn)，要求將含關(guān)木通的藥品采用木通代替。5 .酮康晚引發(fā)中毒性肝損害酮康晚又稱里素勞，為廣譜抗

21、真菌藥之一，但可明顯引發(fā)中毒性肝損害： 口服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振，皮膚及鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅 月中、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發(fā)生此現(xiàn)象者 以大于40歲的女性居多，療程越長發(fā)病率越高，病死率也很高。19861992年 酮康口坐治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6 . 20世紀(jì)80年代乙亞胺治療月中瘤，誘發(fā)白血病66例。7 .上世紀(jì)8090年代，蝮蛇抗栓酶臨床應(yīng)用后引起過敏反應(yīng)、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。8 . 19891991年，環(huán)抱霉素引起肝臟毒性30余例。9 . 90年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國內(nèi)外類似的藥品不良反應(yīng)危害事件還有不少 。限于當(dāng)時的歷史條件，這 些事件的產(chǎn)生，有