阿司匹林合成工藝改進(jìn)的立項(xiàng)書

1、化藥 1221李楠楠2012項(xiàng)目五 解熱鎮(zhèn)痛類藥阿司匹林合成工藝改進(jìn)立項(xiàng)書2013常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院2013/11/5040504第二組 目錄一、立項(xiàng)依據(jù)和目標(biāo) 1、目標(biāo)化合物的基本資料 2、國(guó)內(nèi)外該產(chǎn)品的現(xiàn)狀 ，水平 及發(fā)展趨勢(shì) 3、市場(chǎng)供求及競(jìng)爭(zhēng)情況 4、研究目的及意義 5、研究的技術(shù)目標(biāo)及經(jīng)濟(jì)目標(biāo)二、項(xiàng)目的技術(shù)可行性1、知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬情況2、具體工作流程，寫清關(guān)鍵技術(shù)三、項(xiàng)目研究已具備的基礎(chǔ)和條件 1、現(xiàn)有的工作基礎(chǔ) 2、實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備條件四、資金預(yù)算及投入周期一、立項(xiàng)依據(jù)和目標(biāo)1、目標(biāo)化合物的基本資料產(chǎn)品名稱拼音： Asipilin英文名：Aspirin2-（acetyloxy）-Be

2、nzoic acid 俗名： 乙酰水楊酸，阿司匹林系統(tǒng)命名法：2-（乙酰氧基）苯甲酸結(jié)構(gòu)式OCOCH3COOH分子式C9H8O4分子量180.16外觀 本品為白色潔晶或白色結(jié)晶性粉，無(wú)臭或微帶醋酸臭，味微酸穩(wěn)定性遇濕氣即緩緩水解純度（標(biāo)準(zhǔn)）含C21H30BrNO4不得少于99.5%熔點(diǎn)135140溶解性本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或無(wú)水乙醚中微溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解CAS號(hào)50-78-2市場(chǎng)售價(jià)純度>97% 18000-20000元/噸純度>99% 23000-25000元/噸 純度>99.5% 25000-30000元/噸鑒別（標(biāo)

3、準(zhǔn)）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液一滴， 即顯紫黃色。取本品約0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘，放冷，加過(guò)量稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸的臭氣。（3）本品的紅外吸收光譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集209）一致。含量測(cè)定（標(biāo)準(zhǔn)）取本品0.4克，精密測(cè)定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml溶解后，加酚酞指示液三滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H804類別或用途解熱鎮(zhèn)痛非緇體抗炎藥，抗血小板聚集藥安全與貯藏密封，在干燥處保存制劑類型（1）阿司匹林片（2）阿司匹林腸溶片（3）阿

4、司匹林泡騰片（4）阿司匹林栓（5）阿司匹林腸溶膠囊化學(xué)性質(zhì)酸的通性（2）酯化反應(yīng)（3）水解反應(yīng)來(lái)源：早在1853年夏爾，弗雷德里克·熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒(méi)能引起人們的重視；1897年德國(guó)化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼又進(jìn)行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林（Aspirin）。阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，1899年3月6日上市。用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病，還能抑制血小板聚集，用于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應(yīng)用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也

5、有效。國(guó)外市場(chǎng)；20世紀(jì)80年代，阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的50-60，其中13用于抗風(fēng)濕治療。90年代初，由于其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場(chǎng)份額，使其市場(chǎng)占有率有所下降，但最近幾年又不斷回升。目前阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)銷售額的2527，撲熱息痛占45左右，布洛芬占2325，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5左右。  據(jù)零售額統(tǒng)計(jì)顯示，近幾年美國(guó)市場(chǎng)上阿司匹林是惟一個(gè)銷售額增長(zhǎng)的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國(guó)阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀(jì)末，銷售額達(dá)到5.8億美元左右，年均增幅約為0.91.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：長(zhǎng)

6、期以來(lái)，我國(guó)阿司匹林年消費(fèi)量一直在3000t左右徘徊，僅占世界消費(fèi)量的7，明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家。最近幾年我國(guó)消費(fèi)量有所增長(zhǎng)，達(dá)到每年4000t。特別是阿司匹林制劑的市場(chǎng)銷售額有了較快的增長(zhǎng)，2000年我國(guó)阿司匹林片劑產(chǎn)量達(dá)到100多億片。但是，增長(zhǎng)的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的阿司匹林消費(fèi)量增長(zhǎng)幅度不大。  近年來(lái)，由于美國(guó)生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少，轉(zhuǎn)而向國(guó)際市場(chǎng)上購(gòu)買，使我國(guó)阿司匹林出口美國(guó)的數(shù)量大幅增加。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，隨著我國(guó)加入世貿(mào)組織，以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高，我國(guó)企業(yè)在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。今后我國(guó)將成

7、為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó)，產(chǎn)量和出口量都會(huì)不斷增加，發(fā)展前景看好。3、市場(chǎng)供求及競(jìng)爭(zhēng)情況阿司匹林行業(yè)供給分析：市場(chǎng)供給量不等于生產(chǎn)量，因?yàn)樯a(chǎn)量中有一部分用于生產(chǎn)者自己消費(fèi)，作為貯備或出口，而供給量中的一部分可以是進(jìn)口商品或動(dòng)用貯備商品，供小于求。阿司匹林是指統(tǒng)計(jì)分析同上時(shí)期內(nèi)阿司匹林行業(yè)進(jìn)出口量、進(jìn)出口結(jié)構(gòu)、以及進(jìn)出口價(jià)格走勢(shì)分析。市場(chǎng)情況：今后若干年，隨著老齡人口的增多，心腦血管病患者將不斷增加。阿司匹林以其對(duì)心腦血管病的較好療效，以及服用方便、副作用小、價(jià)格低廉（目前50mg/片的小劑量阿司匹林每片市場(chǎng)價(jià)格為0.030.04元，以每天服用26片計(jì)算，每日的治療費(fèi)用僅為0.10.

8、2元）等特點(diǎn)，其市場(chǎng)增長(zhǎng)狀況必成強(qiáng)勢(shì)。生產(chǎn)情況：目前我國(guó)阿司匹林主要生產(chǎn)廠家有山東新華制藥廠、南京制藥廠、吉林藥業(yè)等，此三家企業(yè)的產(chǎn)量占全國(guó)產(chǎn)量的90以上。多年來(lái)，我國(guó)阿司匹林原料藥均有一定數(shù)量出口國(guó)外，主要出口地為美國(guó)、德國(guó)、加拿大、荷蘭、古巴、俄羅斯等國(guó)家和地區(qū)。20世紀(jì)80年代，我國(guó)年出口量在1000噸左右；進(jìn)入90年代，出口量逐年增加，到了90年代中期，達(dá)到30004000噸/年，近幾年達(dá)到50006000噸/年；2000年我國(guó)阿司匹林產(chǎn)量達(dá)到10500噸，出口6280噸，出口量占產(chǎn)量的60；2001年19月，我國(guó)阿司匹林出口量達(dá)4374噸，出口創(chuàng)匯800多萬(wàn)美元。4、研究目的及意義：

9、阿司匹林(aspirin)是水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表，用于臨床已有近100 年的歷史，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)阿司匹林為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧醚抑制劑，還能抑制血小板中血栓素A2 (TXA2)的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用，因此，現(xiàn)在阿司匹林已經(jīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療.最近研究還表明: 阿司匹林和其它非甾體抗炎藥對(duì)結(jié)腸癌也有預(yù)防作用.而且其應(yīng)用范圍還在不斷被拓展。同時(shí)，其稀溶液用于澆滋果樹，有減少落花、落果，增加結(jié)果率等功效。阿司匹林是一個(gè)療效好、毒性小、價(jià)格低、適合我國(guó)國(guó)情的好品種，從

10、我國(guó)13億人口的現(xiàn)狀和即將實(shí)行非處方藥的形勢(shì)來(lái)看，今后我國(guó)阿司匹林市場(chǎng)將有較大發(fā)展。5、研究的技術(shù)目標(biāo)和經(jīng)濟(jì)目標(biāo):對(duì)舊工藝的催化劑進(jìn)行改變，將濃硫酸改成檸檬酸。檸檬酸是實(shí)驗(yàn)室甚至是工廠常用的有機(jī)酸，經(jīng)濟(jì)、易得，保管、運(yùn)輸、使用方便、安全。隆金橋等以檸檬酸為催化劑制備阿司匹林，其最優(yōu)的方案是：n(水楊酸)：n（乙酸酐）=1：3，催化劑用量為10g，反應(yīng)溫度為70，時(shí)間只需30-40min即可反應(yīng)完全，產(chǎn)率可以達(dá)到91%。發(fā)表于化學(xué)試劑第8卷第4期的245-246頁(yè)。經(jīng)紅外光譜測(cè)定后，結(jié)果滿意，含量也較高。相對(duì)于用濃硫酸作催化劑，其中的主要雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐更少。二、 項(xiàng)目技術(shù)的可行性1、知識(shí)產(chǎn)權(quán)

11、歸屬情況：藥品專利不能無(wú)限期壟斷，阿司匹林只壟斷17年 。  來(lái)自有關(guān)醫(yī)藥、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等方面的專家表示，對(duì)藥品授予專利權(quán)，并且設(shè)定保護(hù)期，保護(hù)期過(guò)后即可解密。初衷是吸引和鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行開發(fā)；也是在給予企業(yè)合理的保護(hù)條件下，確保這種權(quán)利不會(huì)被濫用。中國(guó)的專利法從1993年開始保護(hù)原料藥和制劑的專利,發(fā)明專利的保護(hù)期為20年。也就是說(shuō)最早到2013年藥品專利開始全面到期，而美國(guó)的專利保護(hù)期最長(zhǎng)為14年，并且嚴(yán)格限制大型制藥公司延長(zhǎng)專利藥品的專利保護(hù)期限，以加速通用藥的流通。事實(shí)上，著名藥品阿司匹林從被發(fā)明到1917年專利權(quán)到期，只壟斷了17年美國(guó)市場(chǎng)，并且專利權(quán)沒(méi)有延

12、長(zhǎng)。1、具體工作流程，寫清關(guān)鍵技術(shù)舊工藝： 舊工藝采用濃硫酸做催化劑，濃硫酸具有一定的腐蝕性，對(duì)于反應(yīng)設(shè)備以及周圍環(huán)境造成的危害很大。因此必須尋找一種催化效果良好，簡(jiǎn)單易得，同時(shí)對(duì)環(huán)境污染較小的可以進(jìn)行工業(yè)化的新型催化劑。  反應(yīng)的度需要嚴(yán)格的控制，溫度過(guò)高會(huì)造成副產(chǎn)物的增加（如水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯）。溫度低則使產(chǎn)率降低。而采用不同的催化劑也可能對(duì)反應(yīng)的最佳溫度選定造成影響。改進(jìn)工藝：新工藝原料及配比：水楊酸、酸酐 1:1.5催化劑：濃硫酸反應(yīng)操作：加熱回流，85恒溫反應(yīng)15分鐘后處理：加水，冷卻，抽濾得粗產(chǎn)品，按照理論產(chǎn)品質(zhì)量計(jì)算，每1克理論產(chǎn)品加

13、水25毫升精制方法：乙醇重結(jié)晶溶劑，每克粗品加入1.5毫升乙醇重結(jié)晶產(chǎn)品收率：55（以原料水楊酸計(jì)算）產(chǎn)品純度：97.2，成色泛黑生產(chǎn)成本試劑名稱規(guī)格包裝價(jià)格（元）水楊酸AR1kg119.00乙酸酐AR500ml89.00檸檬酸AR500g13.00對(duì)甲苯磺酸AR500g69.00 原料價(jià)格表n(水楊酸)：n（乙酸酐）：n（檸檬酸）=1:3:0.2,可知：若以生產(chǎn)1mol的阿司匹林，共需24元。相對(duì)于其他方法生產(chǎn)的成本而言，較為便宜。若將檸檬酸改為苯甲酸，n(水楊酸)：n（乙酸酐）：n（對(duì)甲苯磺酸）=1:2:0.5.則若生產(chǎn)上述同樣的產(chǎn)品量，預(yù)計(jì)至少需30元，生產(chǎn)成本有所增加。例如其他類型的催

14、化劑所需的成本會(huì)更加高。因此，此法，試生產(chǎn)此類產(chǎn)品中，最經(jīng)濟(jì)劃算的三、 試劑及實(shí)驗(yàn)儀器 試劑：水楊酸、 乙酸酐、 檸檬酸 實(shí)驗(yàn)儀器：帶有攪拌的回流脫水裝置 （2）、實(shí)驗(yàn)方法： 反應(yīng)瓶中加入反應(yīng)物水楊酸、乙酸酐、催化劑檸檬酸，加熱使反應(yīng)開始，攪拌使其散熱均勻，待反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)混合物邊攪拌邊加入冷水中，冷至室溫，析出產(chǎn)物乙酰水楊酸，抽濾，干燥、重結(jié)晶純化。 原料配比： 水楊酸：酸酐（mol)=1：1-1:3 催化劑： 檸檬酸 水楊酸:檸檬酸（mol)=1:0.2-1:0.9 反

15、應(yīng)操作：水浴加熱，70恒溫下反應(yīng)30分鐘 后處理方法：加水(每1g理論產(chǎn)品加水20ml) ，冷卻，抽濾得粗品 精制方法：乙醇水按體積比1：1作混合重結(jié)晶溶劑 阿司匹林收率達(dá)91.0% 經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明： 檸檬酸是一種有機(jī)酸，是催化合成乙酰水楊酸的良好催化劑，以檸檬酸做催化劑代替濃硫酸，避免了硫酸的腐蝕性。這使得生產(chǎn)設(shè)備不被氧化，催化劑用量少，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，便于操作，污染少，產(chǎn)品易提純，收率高。三、項(xiàng)目研究已具備的基礎(chǔ)和條件舊工藝阿司匹林的合成是一個(gè)?；∣-酰化）反應(yīng)，濃硫酸是典型的Lewis酸，乙酸酐在酸性條件下，形成穩(wěn)定的中間體，增加了羰基碳離子的電正性，另外，由于濃硫酸的脫水性更有利于上述放應(yīng)的進(jìn)行。濃硫酸傳統(tǒng)方法所用的催化劑為濃硫酸，以水楊酸和乙酸酐為原料，濃硫酸為催化劑，進(jìn)行O-?；磻?yīng)，水浴加熱，冷卻后析出晶體，加入冷水結(jié)晶后抽濾，烘干即得乙酰水楊酸，產(chǎn)率一般在60%左右，而濃硫酸具有強(qiáng)氧化性、脫水性，對(duì)設(shè)備的腐蝕性較大，對(duì)環(huán)境污染較重，不能回收利用，且易發(fā)生副反應(yīng)而使產(chǎn)品色澤深，不利于提純。 通過(guò)對(duì)硫酸、草酸、檸檬酸、磷酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸、硫酸氫鈉等 21種不同催化