最新環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用

1、環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用環(huán)孢素在腎病綜合征中的應(yīng)用內(nèi)內(nèi) 容容n 腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)概述 特點(diǎn)及分類 發(fā)病機(jī)制 流行病學(xué) 預(yù)后n 環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用 機(jī)制探討 微小病變腎病(MCD) 局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS) 膜性腎病(MN) 新山地明使用方法NS的特點(diǎn)及分類的特點(diǎn)及分類n 腎病綜合征(Nephrotic Syndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白3.5g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白30g/L)、水腫、高脂血癥為臨床表現(xiàn)的一組綜合征；n NS可以是原發(fā)性的，是腎臟的某種特定疾??；也可以是繼發(fā)性的，是某種全身性疾病在腎臟上的表現(xiàn)。無論是原發(fā)性

2、還是繼發(fā)性NS，均表現(xiàn)有腎小球損傷特點(diǎn)，發(fā)病原因如下：原發(fā)原因繼發(fā)原因微小病變腎病局灶節(jié)段腎小球硬化膜性腎病遺傳性腎病糖尿病腎病系統(tǒng)性紅斑狼瘡淀粉樣變性病和副蛋白血癥病毒感染(如乙肝病毒、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒)先兆子癇http:/ Haraldsson B, et al. Physiol Rev. 2008;88:451-87. 2. 何文兵, 劉光陵. 中國全科醫(yī)學(xué). 2010;13(30):3461-3. 3. 張敬京, 楊霽云. 中華兒科雜志. 2004;42(10):753-5.腎小球基底膜尿液足細(xì)胞血液腎小球屏障示意圖1有孔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層腎小球?yàn)V過率=125ml/min白

3、蛋白=4mg/L血漿流率=700ml/min白蛋白=40g/Ln NS的致病因素涉及免疫、環(huán)境、遺傳等，其中免疫因素是主要的致病因素，包括體液免疫機(jī)制、細(xì)胞免疫機(jī)制和腎臟固有細(xì)胞參與的免疫機(jī)制2NS的流行病學(xué)特點(diǎn)的流行病學(xué)特點(diǎn)兒童青少年成人3g/d的患者所占百分比(%)3M001051203M001051203NS的預(yù)后的預(yù)后- MCD：以自行緩解和反復(fù)復(fù)發(fā)為特點(diǎn)；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及時(shí)控制蛋白尿，應(yīng)用抗生 素控制感染，10年生存率可達(dá)95%2- FSGS：5年生存率為70%，10年為40%；兒童病例5年有21%進(jìn)展為腎衰竭，23%有 腎小球?yàn)V過功能受損，31%腎功能正常，11%臨床完全緩解2-

4、MN：緩慢發(fā)展、預(yù)后相對較好；未經(jīng)治療的成人自然緩解率為20-30%，10年生存率 約為80%21. http:/ 2. 張艷玲, 段惠軍. 臨床薈萃. 2000;15(23):1104, F003.n 抗生素出現(xiàn)以前，感染是影響NS患者病死率的一個(gè)主要因素1n 對NS及其并發(fā)癥的治療已經(jīng)大大降低了患病率和病死率，目前NS患者的預(yù)后主要取決于導(dǎo)致NS的原因2內(nèi)內(nèi) 容容n 腎病綜合征(NS)概述 特點(diǎn)及分類 發(fā)病機(jī)制 流行病學(xué) 預(yù)后n 環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用 機(jī)制探討 微小病變腎病(MCD) 局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS) 膜性腎病(MN) 新山地明使用方法M001051203M001051203

5、CsA治療治療NS具有雙重作用機(jī)制具有雙重作用機(jī)制n 雙重作用機(jī)制- 免疫機(jī)制：選擇性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴細(xì)胞活化(T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是NS發(fā)生機(jī)制之一)- 非免疫機(jī)制：可能通過影響腎小球的通透性而減少蛋白尿，包括對孔徑選擇性、電荷選擇性及腎小球?yàn)V過率的影響Cattran DC, et al. Kidney International. 2007;72:1429-47. Canaud G, et al. Transplantation Reviews. 2010;24:121-8.CsAT細(xì)胞足細(xì)胞免疫機(jī)制非免疫機(jī)制B細(xì)胞循環(huán)因子機(jī)制探討M001051203M001051203足細(xì)

6、胞在腎小球疾病中的地位足細(xì)胞在腎小球疾病中的地位DAgati VD. Kidney Int. 2008;73(4):399-406.n 足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整是維持腎小球?yàn)V過屏障正常功能的重要條件n 足細(xì)胞主要的骨架蛋白 P-cadherin Nephrin Podocin Synaptopodin -actin 4等足細(xì)胞損傷結(jié)構(gòu)完整結(jié)構(gòu)消失可逆持續(xù)損傷二次打擊不可逆性足細(xì)胞應(yīng)激足細(xì)胞剝離或凋亡腎小球硬化濾過膜窗孔機(jī)制探討M001051203M001051203CsA對足細(xì)胞骨架蛋白的穩(wěn)定作用對足細(xì)胞骨架蛋白的穩(wěn)定作用Faul C, et al. Nat Med 2008;14:931-8.

7、 n CsA通過抑制足細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白synaptopodin去磷酸化，減少其降解 而穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減輕足細(xì)胞損傷SynaptopodinSynaptopodinPCsASyna pto podin腎小球?yàn)V過膜完整蛋白尿CaN14-3-314-3-3Cathepsin機(jī)制探討KDIGO原發(fā)性腎小球腎炎的治療初步意見原發(fā)性腎小球腎炎的治療初步意見 改善全球腎臟病預(yù)后組織()，通過促進(jìn)和協(xié)調(diào)世界范圍內(nèi)的大合作，整合已有的相關(guān)工作，制定出適用于慢性腎臟病人的臨床實(shí)踐指南，并在世界不同地區(qū)加以推廣，達(dá)到改善全球腎臟疾病患者醫(yī)療水準(zhǔn)和預(yù)后的目的 王偉銘. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電

8、子版). 2011;3(2):18-21.成人微小病變腎病成人微小病變腎病n 反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD 建議口服CTX (2C) 對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者或育齡期患者，建議使用CNI類藥物CsA 3-5mg/kg/d (2C) 建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF (2D)n 激素抵抗MCD 對患者進(jìn)行再評估，是否有其他引起NS的原因 (未分級) 考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢n 對于初治的NS患者，推薦采用激素治療 (1C)n 建議對大劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物 (2D)CsA在MCD中的應(yīng)用王偉銘. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.

9、CsA單藥或聯(lián)合激素對單藥或聯(lián)合激素對MCD完全緩解率達(dá)完全緩解率達(dá)75%以上以上前瞻性研究：36例入選患者中包括26例新診斷患者，10例復(fù)發(fā)患者M(jìn)atsulnoto H, et alIntern Med. 2004;43:668-73 CsA劑量為2-3mg/kg/d，血藥濃度維持在150ng/ml以下，治療12個(gè)月，每2個(gè)月減量25mg直至停藥 平均觀察43個(gè)月后，CsA單藥組42%患者無需進(jìn)行藥物治療，CsA聯(lián)合激素組66.7%患者無需進(jìn)行藥物治療020406080完全緩解率 (%)75%100100% CsA單藥 n=12CsA+激素 n=12激素 n=1292%CsA在MCD中的應(yīng)用

10、基線復(fù)發(fā)6例基線復(fù)發(fā)2例基線復(fù)發(fā)2例M001051203M001051203CsA聯(lián)合激素更快更有效緩解復(fù)發(fā)型聯(lián)合激素更快更有效緩解復(fù)發(fā)型MCD前瞻性、隨機(jī)、平行、開放性研究：52例使用激素治療后首次復(fù)發(fā)的成年MCD患者療效結(jié)果Aya Eguchi, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:124-9.CsA在MCD中的應(yīng)用CsA+潑尼松組：CsA C2為600-800ng/ml，平均劑量1.80.4mg/kg/d；潑尼松起始劑量0.8mg/kg/d潑尼松單藥組：起始劑量1.0mg/kg/d，每4周減量10mg直至劑量減至10mg潑尼松 n=26CsA+

11、潑尼松 n=262周患者完全緩解率 (%)76.9%42.3%020406080100p0.0513.120.50510152025至完全緩解的時(shí)間 (天)0.51.8012 2周24小時(shí)尿蛋白 (g/d)p=0.02p=0.006CsA聯(lián)合激素對兒童激素抵抗性聯(lián)合激素對兒童激素抵抗性MCD有效率達(dá)有效率達(dá)93.8%對照研究： CsA和CTx在28例兒童激素抵抗型MCD中的療效比較CTx：500mg/m2，1次/月，連續(xù)6-8次，累積量150 mg/kg；CsA：部分為CTx無效后轉(zhuǎn)為CsA治療，初始劑量3-5mg/kg/d，維持血藥谷濃度100-200g/L，起效6-9個(gè)月減量，1年后1-3

12、mg/kg維持血藥谷濃度在40-70g/L，總療程2年。兩組均聯(lián)合潑尼松龍1mg/kg/d，并隨后減量，共隨訪12個(gè)月饒佳等. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2007;32:958-63p0.0593.8%36.3%02040608010012個(gè)月治療有效率 (%)CsA n=16CTx n=22CsA在MCD中的應(yīng)用成人局灶節(jié)段腎小球硬化成人局灶節(jié)段腎小球硬化n 推薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者：臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的，特發(fā)性FSGS患者 (1C)n FSGS初始治療 建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg(最大劑量為80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量為120mg) (2C)

13、 建議使用大劑量激素，至少4 周；若耐受最長16周，或直至獲得完全緩解 (2D) 獲得完全緩解后，建議在3-6個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量 (2D) 對使用大劑量激素有相對禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神疾病和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者)，建議CNI作為一線治療選擇 (2D)n 激素抵抗性FSGS 建議CsA 3-5mg/kg/d，分兩次服藥，至少使用4-6個(gè)月 (2B) 如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量 (2D)CsA在FSGS中的應(yīng)用王偉銘. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.CsA聯(lián)合激素對激素抵抗性聯(lián)合激素對激素抵抗性FSGS有效

14、率近有效率近70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松0.15mg/kg/d，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；CsA 3.5mg/kg/d，26周后遞減，4周停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用安慰劑 (部分緩解)Cs

15、A (部分緩解)CsA (完全緩解)49例激素抵抗性FSGS患者的隨機(jī)對照研究p0.001p0.0512 26 52 78 104 (周)緩解率 (%)020408060M001051203M001051203CsA聯(lián)合激素顯著降低激素抵抗性聯(lián)合激素顯著降低激素抵抗性FSGS患者患者腎功能惡化危險(xiǎn)達(dá)腎功能惡化危險(xiǎn)達(dá)70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑

16、量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松0.15mg/kg/d，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；CsA 3.5mg/kg/d，26周后遞減，4周停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用Ccr降低50%的患者比例 (%)(周)p20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(未分級)n對初始治療方案抵抗IMN的治療，如對以烷化劑為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者， 建議使用CNI治療 (2C)CsA在MN中的應(yīng)用王偉銘. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.n 推薦表現(xiàn)為NS (1C)且

17、具備以下條件之一的MN患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 治療： - 至少經(jīng)過6個(gè)月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降 趨勢 (1B) - 存在NS相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀 (1C) - 6-12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高30%，但估算腎小球?yàn)V過率不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改變非 NS并發(fā)癥所致 (2C)CsA可有效緩解高?？捎行Ь徑飧呶N患者腎功能患者腎功能Cattran DC et al. Kidney Int. 1995 Apr;47(4):1130-5. 前瞻性、安慰劑對照研究：CsA有效改善進(jìn)行性MN患者腎

18、功能64例MN患者 (近期(24個(gè)月)活檢證實(shí)，蛋白尿1g/d，18-65歲)經(jīng)過限制蛋白飲食密切隨訪12個(gè)月后，17例進(jìn)展性MN (Ccr下降8ml/min，以及持續(xù)NS范圍的蛋白尿)患者隨機(jī)分為CsA組與安慰劑組治療12月。CsA劑量3.5mg/kg/d，維持谷濃度110-170ug/L安慰劑，n=8Ccr斜率 (ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率 (ml/min/月)治療12月后，Ccr斜率的改變分別為CsA組 +2.1 vs. 安慰劑組 +0.5，p0.02CsA在MN中的應(yīng)用CsA聯(lián)合激素可有效緩解激素抵抗性聯(lián)合激素可有效緩解激素抵抗性MN前瞻性、單盲、隨機(jī)對照、多中心研究：

19、比較CsA或安慰劑聯(lián)合激素對51例激素抵抗性MN患者的療效Cattran DC et al. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1484-90. 020406080緩解率 (%)75%21.7%13%39.3%46.4%13%265278p=0.001p=0.004周CsA組 n=28安慰劑組 n=23p=0.007CsA 3.5mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度125-225mg/L；潑尼松0.15mg/kg/d，最大劑量15mg，26周后逐漸減量停藥，平均隨訪78周CsA在MN中的應(yīng)用CsA聯(lián)合激素較細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素治療聯(lián)合激素較細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素治療MN更高效安全更高效安全

20、回顧性研究：CsA或細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素對MN(腎功能良好，平均基線Scr為1.10.5mg/dl)的療效與安全性比較Goumenos DS, et al. Am J Nephml. 2007;27(3):226-31.CsA起始為2-3mg/kg/d，調(diào)整維持藥物谷濃度為1g/L達(dá)18個(gè)月，然后以0.5mg/kg/月的速度在6個(gè)月內(nèi)減量，同時(shí)聯(lián)合甲潑尼龍起始0.4mg/kg/d口服，12個(gè)月漸減量至4mg/d；細(xì)胞毒藥物組予甲潑尼龍1g/d靜脈注射，共3d，續(xù)以0.4 mg/kg/d口服，分別于第1、3、5個(gè)月進(jìn)行，苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d或CTx 1.5mg/kg/d則于第2、4、6個(gè)

21、月給藥。完全緩解：蛋白尿0.3g/24h，部分緩解：蛋白尿0.3-3g/24hCsA組 n=46 細(xì)胞毒藥物組 n=3185%55%020406080100完全+部分緩解率 (%)p0.01嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥發(fā)生率 (%)4%10%0246810CsA在MN中的應(yīng)用CsA治療特發(fā)性治療特發(fā)性NS之之17年文獻(xiàn)薈萃分析年文獻(xiàn)薈萃分析通過MEDLINE，ACP Journal Club，AHRQ計(jì)算機(jī)檢索系統(tǒng)檢索1987-2003年的相關(guān)文獻(xiàn)7篇，采用加權(quán)百分率法進(jìn)行薈萃分析n 治療期間CsA對不同病理或臨床類型的緩解率： 微小病變型(75.36%)顯著高于局灶節(jié)段硬化型(44.83%)，激素依賴型(82.74%)顯著高于 激素抵抗型(48.74%)，但停止治療6-10個(gè)月后不同病理或臨床類型的緩解率無明顯差別。治療期間 緩解率 (%)73.42%14.29%020406080停止治療12-21個(gè)月后 緩解率 (%)38.36%9.23%10203040p0.05p2.5mg/kg/d (成人血清肌酐200mol/L，兒童140mol/L時(shí)，禁用)n 藥物劑量應(yīng)根據(jù)療效(蛋白尿)和安全性(主要根據(jù)血清肌酐)作個(gè)別調(diào)整。成人不應(yīng)5mg/kg/d，兒童不應(yīng)6mg/kg/d；為維持療效，劑量應(yīng)逐漸減至最小有效量；n 若單用療效不佳，特別是耐皮質(zhì)激素的患者，推薦與小劑量皮質(zhì)