注射用洛鉑在原發(fā)性肝癌TACE治療中的專家共識2016版

1、注射用洛鉑在原發(fā)性肝癌TACE 治療中的專家共識（2016版）中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會A 普皇1 背景原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellularcarcinoma, HCC,以下簡稱肝癌）約占原發(fā)性肝癌的90%,其發(fā)病率在實體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤1-2。 2014年最新的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， 肝癌每年的新發(fā)病例和死亡病例中，發(fā)展中國家分別占83.7%和 83.4%3。而中國更是發(fā)展中國家肝癌發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，每年新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)一半以上 4。因此，肝癌是一種嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的疾病。由于起病隱匿，80% 以上的肝癌患者確診時已是

2、中晚期。根據(jù)國際權(quán)威的巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer, BCLC） ，能夠早期發(fā)現(xiàn)并接受外科手術(shù)切除或肝移植的患者不足20%。 文獻(xiàn)報道，即使符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植術(shù)后1 年也有 10% 的復(fù)發(fā)率，HCC 直徑大于5cm 合并門脈癌栓肝移植術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率更是高達(dá)50%5。外科切除和射頻消融治療小肝癌（W3cm術(shù)后 4 年的累計復(fù)發(fā)率分別為56% 和57.1%6。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（ transcatheter arterial chemoembolizatio，n TACE） 利用 HCC 主要由肝動脈供血的特點， 通過導(dǎo)管經(jīng)肝動脈途徑

3、向腫瘤供血動脈注入化療藥物和栓塞材料，達(dá)到腫瘤缺血壞死和局部高濃度藥物化療的目的，具有療效肯定，創(chuàng)傷小、 可重復(fù)治療等優(yōu)點，是目前中晚期HCC 首選的治療方法7-8。隨機對照研究表明TACE能夠使無法手術(shù)切除的HCC患者生存獲益9-10。臨床試驗Meta分析證實：TACE可獲得 15%55% 的有效率，能夠?qū)CC 患者的整體生存期延長4 個月，并可明顯延緩腫瘤進(jìn)展，減少血管侵犯11-13。得益于高效低毒的抗腫瘤藥物不斷的發(fā)展更新，TACE 術(shù)中化療藥物的選擇逐漸增多，如：抗生素類、植物類、鉑類等，療效也得以進(jìn)一步提升14，第三代鉑類藥物洛鉑就是其中之一。洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成

4、Pt-GG 和 Pt-AG 鏈內(nèi)交叉連接來阻礙DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運行，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、與其他鉑類無交叉耐藥性及毒副作用低等優(yōu)點15-18。 注射用洛鉑是一種我國完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型鉑類抗腫瘤藥物，自 2004年上市以來已經(jīng)積累了110， 000多例肝癌患者的臨床用藥經(jīng)驗。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用注射用洛鉑，更好的為肝癌患者服務(wù)， 中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會組織全國專家，結(jié)合我國多個肝癌診療規(guī)范和指南制定本專家共識，以供臨床實踐中參考應(yīng)用。2 依據(jù)2.1 洛鉑具有明確的抗肝癌細(xì)胞活性體外細(xì)胞實驗表明洛柏對肝癌細(xì)胞株HepG2、SMMC2

5、7721和Bel27402有良好的抑制作用19。 洛鉑以時間依賴性方式，將 SMMC27721 阻滯在 G1 和 G2/M期； P21、 P27 分子可能通過抑制CDK4 的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G1 期；cyclinB/CDK1 、 CDC25C 表達(dá)的顯著下調(diào)，以及CDK1 磷酸化水平的降低，與G2 期阻滯有關(guān)。洛鉑對肝癌細(xì)胞克隆形成的抑制作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性；在增殖抑制作用、 誘導(dǎo)凋亡和克隆形成分析等指標(biāo)上，洛鉑對于多種肝癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出明顯的抗癌活性20；不同的國人肝癌細(xì)胞系對洛鉑的敏感性呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性?？傮w而言，洛鉑對肝癌細(xì)胞的敏感性高于順鉑，是治療肝癌的有效藥物。2.2 洛鉑

6、毒副作用低肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代償。洛鉑幾乎不經(jīng)肝臟代謝，因此不會進(jìn)一步加劇肝實質(zhì)的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以與阿霉素/表阿霉素，5-氟尿嘧啶，絲裂霉素等化療藥物聯(lián)合用藥。2.3 洛鉑具有良好的溶解度和pH 值與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，其溶解度高達(dá)26mg/ml。洛鉑可以完全溶解于4.5ml 歐乃派克和0.5ml 水中，且易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒，便于術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積。洛鉑PH 值 6-8， 接近人體正常生理PH 值， 經(jīng)肝動脈導(dǎo)管注射不會引起動脈刺激性痙攣，給藥方便。以上研究結(jié)果為洛鉑應(yīng)用于肝癌介入治療提

7、供了理論依據(jù)基礎(chǔ)。2.4 TACE 使用洛鉑可顯著提高生存期和降低復(fù)發(fā)率2009 年石明等 21報道了洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合用藥方案與表柔比星單藥方案TACE 治療 HCC 患者的臨床對比研究結(jié)果，單藥方案的中位生存期為 5 個月， 聯(lián)合用藥方案的中位生存期為15.9個月， 優(yōu)于單藥方案組。2010年，Zhou B 等 22對肝癌原位肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的28 例患者進(jìn)行隨機對照研究，證實洛鉑栓塞化療組有較高的有效率和較長的生存期。Wang N 等 23報道，173例肝癌患者分組研究，其中洛鉑TACE 組 90例，總體有效率為28.8%； 3、 6、 9、 12個月的生存率分別為94.4%、

8、86.7%、 80.0%、 74.4%，優(yōu)于吡柔比星組，后者的總體有效率為14.9%； 3、 6、 9、 12個月的生存率分別為90.4%、 80.7%、 73.5%、60.2%。 2012年張鵬等24對 20 例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行洛鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動脈熱灌注化療，然后行常規(guī)腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，獲得 55.0%的總有效率。AFP 下降大于50% 者 8 例，其中2 例恢復(fù)到正常水平，并得出肝動脈熱灌注以洛鉑為主的多種化療藥物聯(lián)合腫瘤供血動脈栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌安全有效的結(jié)論。進(jìn)一步證實了洛鉑應(yīng)用于肝癌TACE 治療安全有效，為本共識提供了更多的臨床參考依據(jù)。3 適應(yīng)證和

9、禁忌證3.1 適應(yīng)證（ 1） 外科手術(shù)不能切除，或雖能手術(shù)切除，但患者不愿接受外科手術(shù)；（ 2）巨塊型肝癌，腫瘤占整個肝臟的比例<70%； （ 3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；（ 4）肝癌手術(shù)前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為手術(shù)切除創(chuàng)造機會；（ 5） 肝功能 Child-Pugh分級A、 B 級； （ 6）門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成；（ 7） 外科手術(shù)失敗，或切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者；（ 8）肝癌破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成的門靜脈高壓出血；（ 9）肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性肝動脈灌注化療；（ 10）肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)。3.2 禁忌證肝癌患者有以下情況

10、：（ 1） 肝功能 Child-Pugh C 級； （ 2） 嚴(yán)重凝血功能障礙，且無法糾正；（ 3） 門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支血管形成少或門靜脈高壓伴離肝血流；（ 4） 嚴(yán)重感染；（ 5） 腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計患者生存期<3 個月； （ 6）患者惡液質(zhì)、多器官功能衰竭；（ 7）腫瘤占全肝的比例大于70%（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳劑分次栓塞）25-26。4 使用方法（1） 動脈內(nèi)灌注化療藥物后再進(jìn)行動脈栓塞（栓塞劑中加或不加化療藥物）；（2） 動脈栓塞前后分別進(jìn)行化療藥物灌注（“三明治 ”療法） ；（3） 化療藥物與顆粒性栓塞劑混合在一起進(jìn)行栓塞；（4） 單純用碘油化療藥

11、物乳劑進(jìn)行動脈栓塞或加用顆粒性栓塞劑。注射用洛鉑30mg/m2， 其中以 50% 劑量先用于腫瘤供血動脈灌注化療，另外50%劑量與碘化油充分乳化后經(jīng)導(dǎo)管注射到腫瘤供血動脈，最后使用栓塞顆粒行腫瘤供血動脈近端栓塞。注射用洛柏50 mg+注射用水2ml +造影劑8ml混懸，或注射用洛柏50 mg+ 表柔比星50mg +注射用水2ml +造影劑 8ml 混懸后+碘油510ml 充分混勻，腫瘤供血動脈注射后以栓塞顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。（5） 介入術(shù)后處理介入術(shù)后給予患者護(hù)肝、營養(yǎng)支持、止吐、鎮(zhèn)痛等對癥治療35d;酌情使用抗生素，靜脈應(yīng)用制酸藥 35d;對于介入治療后月中瘤壞死所致發(fā)熱，可用酚 咖片

12、或吲哚美辛等解熱藥物對癥退熱。（6） 小結(jié)綜上所述，洛鉑是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代鉑類藥物，使我國肝癌患者有了更好的治療選擇。目前的臨床資料顯示，洛鉑溶解度好、能形成穩(wěn)定的“油包藥 ”混懸顆粒、長時間放置不分層，是最適合TACE 治療的鉑類制劑；并且 TACE使用注射用洛鉑可顯著提高肝癌患者的生存期，同時并不明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。 但仍需多中心大樣本隨機對照臨床研究來進(jìn)一步證實其在TACE 治療中 的安全性和有效性，專家委員會將隨著研究結(jié)果的不斷增多，適時更新本共識參與制定專家 單鴻常鋼崔進(jìn)國顧建平何曉峰黃明李肖李選陸驪工 歐陽強 向華翟仁友 鄭傳勝 龐鵬飛執(zhí)筆專家單鴻龐鵬飛參考文獻(xiàn)

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