化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容要求20090825

1、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申報(bào)工藝撰寫格式和內(nèi)容指導(dǎo) 本指導(dǎo)目的旨在通過規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人藥品注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)工藝的撰寫，形成規(guī)范的文件格式和內(nèi)容要求，使其提交的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和相關(guān)參數(shù)能夠全面、準(zhǔn)確地反映從原輔料到最終成品的各個(gè)工藝步驟及其控制要求，以確保藥品注冊(cè)審評(píng)人員、藥品注冊(cè)現(xiàn)場檢查人員通過對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的合理性和工藝可控性做出基本的判斷，并為今后法規(guī)符合性檢查和變更控制提供依據(jù)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥品注冊(cè)法規(guī)和相關(guān)辦法的要求，結(jié)合具體產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇相對(duì)應(yīng)的藥品劑型和產(chǎn)品類別模板撰寫。本指導(dǎo)中涉及相關(guān)示例均以片劑進(jìn)行具體說明，其他劑型可以此為參考。1 概述1.1 產(chǎn)品名稱及劑型產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)

2、格、生產(chǎn)企業(yè)名稱和注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、申報(bào)品種生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線，按各劑型模板要求填寫。1.2 產(chǎn)品概述產(chǎn)品的一些基本特性，如性狀、適應(yīng)癥、用法用量等，按各劑型模板要求填寫。1.3 產(chǎn)品基準(zhǔn)處方按表格列出產(chǎn)品工藝中使用到的所有原料藥和輔料，包括生產(chǎn)過程中可能去除，不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中的輔料，如活性炭、工藝用水和溶劑等。已有我國法定名稱的物料應(yīng)采用法定名稱。所有相關(guān)物料均應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)所使用的物料。2原輔料和包裝材料生產(chǎn)過程中使用的所有原料、輔料，包括生產(chǎn)過程中可能去除但在成品中不出現(xiàn)的輔料（如活性炭），主要信息包括物料名稱、作用、生產(chǎn)商、批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。有關(guān)物料名稱要求同1.3。 質(zhì)量檢驗(yàn)如采

3、用法定標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)標(biāo)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的來源；如采用企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或其他，應(yīng)以PDF格式附件說明（應(yīng)有企業(yè)公章）。3批量生產(chǎn)工藝批量：應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備情況說明該注冊(cè)品種的批量范圍、常規(guī)的生產(chǎn)批量，并明確批生產(chǎn)驗(yàn)證的批量。如果因原輔料成本等原因難以在注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查階段進(jìn)行生產(chǎn)線最大批量生產(chǎn)驗(yàn)證，應(yīng)在符合藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范前提下，企業(yè)應(yīng)提供充分的數(shù)據(jù)支持所選擇批量的質(zhì)量安全代表性，并有承諾批準(zhǔn)后再作大批量驗(yàn)證的補(bǔ)充申請(qǐng)。3.1 批量生產(chǎn)處方完整列出批產(chǎn)品生產(chǎn)處方，內(nèi)容應(yīng)包括申報(bào)的批量和批量范圍、每種處方成分的準(zhǔn)確用量等信息。批生產(chǎn)處方應(yīng)源于產(chǎn)品基準(zhǔn)處方，具有合理的比例關(guān)系。如批量

4、生產(chǎn)處方中的用量比例與基準(zhǔn)處方有差異，企業(yè)應(yīng)說明理由。3.2 工藝流程圖及關(guān)鍵控制點(diǎn) 工藝流程圖可以運(yùn)用各種圖標(biāo)表示工藝各步驟，并標(biāo)明關(guān)鍵工序控制要點(diǎn)及相應(yīng)的潔凈級(jí)別。下面以濕法制粒普通包衣片為例，實(shí)際申報(bào)時(shí)企業(yè)應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際情況并按各劑型產(chǎn)品工藝要求提供。3.3工藝步驟描述 結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備描述各工序操作流程及相關(guān)參數(shù)，具體要求見3.4。3.4關(guān)鍵中間過程控制參數(shù)工藝步驟描述與關(guān)鍵中間過程控制參數(shù)可合并描述，也可分別描述。申報(bào)的工藝步驟應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)過程相符合符合。申報(bào)的關(guān)鍵中間過程控制參數(shù)為注冊(cè)工藝參數(shù)。工藝參數(shù)描述有兩種形式，即工藝參數(shù)范圍和單點(diǎn)控制工藝參數(shù)。工藝參數(shù)范圍即規(guī)定特定范圍的工

5、藝參數(shù)的上限和下限，而且該范圍應(yīng)大于該工藝參數(shù)的控制精確度。例如制粒工藝中，規(guī)定加入潤濕劑后攪拌5-15分鐘。該時(shí)間范圍比可精確到秒計(jì)的時(shí)間控制精度寬得多。單點(diǎn)控制工藝參數(shù)為一確定值，但通常表達(dá)為制藥工藝設(shè)備對(duì)該參數(shù)控制精確度能達(dá)到的合理范圍。例如規(guī)定某溶液溫度為80±3。由于通常就常規(guī)設(shè)備控制能力而言對(duì)液體溫度控制精確度保持在±3已相當(dāng)不易，顯然實(shí)際控制 目標(biāo)只能是80，并在77至83間波動(dòng)。工藝參數(shù)范圍（即參數(shù)的上下限）需要經(jīng)過產(chǎn)品開發(fā)階段的驗(yàn)證證明其可靠性，該驗(yàn)證通常為中試規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。企業(yè)應(yīng)能提供該階段的相關(guān)驗(yàn)證資料。而實(shí)際批量生產(chǎn)時(shí)常采用工藝參數(shù)范圍內(nèi)的某一

6、值（如中值）為控制目標(biāo)，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證只需對(duì)該目標(biāo)工藝值進(jìn)行驗(yàn)證。采用單點(diǎn)控制工藝參數(shù)的策略時(shí)，中試和批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證均采用同樣的工藝參數(shù)控制目標(biāo)，只需對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。產(chǎn)品工藝研發(fā)從工藝參數(shù)單點(diǎn)控制發(fā)展為工藝參數(shù)范圍控制已成國際趨勢。建議申報(bào)企業(yè)在有可靠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持的前提下首選確定工藝參數(shù)范圍的策略。經(jīng)批準(zhǔn)后企業(yè)可獲得在參數(shù)范圍內(nèi)不斷優(yōu)化和變更工藝參數(shù)。而采用申報(bào)單點(diǎn)控制工藝參數(shù)策略申報(bào)時(shí)，開發(fā)階段的工作量較小，但未來優(yōu)化變更工藝參數(shù)企業(yè)必須進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)。中間產(chǎn)品質(zhì)量控制策略，包括取樣方法和限度也是中間過程控制參數(shù)的組成部分，應(yīng)有詳細(xì)描述。企業(yè)應(yīng)根據(jù)相關(guān)的科學(xué)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定哪些屬于影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)。企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)可采用比注冊(cè)工藝參數(shù)更嚴(yán)格的內(nèi)控工藝參數(shù)。3.5 主要工藝設(shè)備一覽表如實(shí)填報(bào)主要工藝設(shè)備相關(guān)信息，所有接觸產(chǎn)品的設(shè)備或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的設(shè)備均應(yīng)填報(bào)，必要時(shí)企業(yè)應(yīng)聲明關(guān)鍵設(shè)備材質(zhì)，具體見列表。工序名稱設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)設(shè)備容量設(shè)備材質(zhì)設(shè)備生產(chǎn)商 4. 中間品、成品取樣及檢驗(yàn)要求 應(yīng)描述中間品、成品取樣方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。用于最終