幽門螺旋桿菌以及根除適應(yīng)癥

1、幽門螺旋桿菌以及根除適應(yīng)癥第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報第一部分：幽門螺桿菌根除治療適應(yīng)證一、背景 （一）根除Hp的益處1 .消化性潰瘍：是根除Hp最重要的適應(yīng)證， 根除Hp可促進潰瘍愈合，顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率 和并發(fā)癥發(fā)生率。根除Hp使絕大多數(shù)消化性潰 瘍不再是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，而是可徹底治 愈。2 .胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT ）淋巴瘤： 是一種少見的胃惡性腫瘤， 約80%以上Hp陽性 的早期（病變局限于黏膜和黏膜下層）、低級別 胃MALT淋巴瘤根除Hp后可獲得完全應(yīng)答， 但病灶深度超過黏膜下層者療效降低。根除 Hp 已成力Hp陽性低級別胃MALT淋巴瘤的一線 治療。3 .Hp陽性

2、慢性胃炎伴消化不良：可等同于 Hp陽性的非潰瘍性消化不良（non-ulcer dyspepsia, NUD）或功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）,這是因為Hp感染者幾乎均有 慢性胃炎。NUD和FD在診斷標準上存在差異（癥狀、病程），但在臨床實踐巾常將NUD作為 廣義FD,未嚴格區(qū)分。一些國際性共識多將 NUD作為Hp根除指證。根除Hp可使1/121/5 的Hp陽性FD患者的癥狀得到長期緩解，這一 療效優(yōu)于其他任何治療。止匕外，根除 Hp還可預(yù) 防消化性潰瘍和胃癌。4 .慢性胃炎伴胃黏膜萎縮或糜爛5 .早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下忸除或手術(shù)胃次 全切除：早期胃癌手術(shù)或內(nèi)鏡

3、下切除后 5年乃至 10年生存率均很高，因此仍存在再次發(fā)生胃癌的 風(fēng)險，根除Hp可顯著降低這一風(fēng)險。不僅胃癌， 高級別上皮內(nèi)瘤變（異型增生）內(nèi)鏡下切除者根 除Hp預(yù)防胃癌也是有益的。6 .長期服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）: Hp感染 者長期服用PPI可使胃炎類型發(fā)生改變，從胃竇 為主胃炎發(fā)展為胃體為主胃炎。這是因為服用 PPI后胃內(nèi)pH上升，有利于Hp從胃竇向胃體 位移，胃體炎癥和萎縮進一步降低胃酸分泌。胃 體萎縮為主的低胃酸或無酸型胃炎發(fā)生胃癌的 危險性顯著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究 顯示，PPI可加速或增加胃癌發(fā)生率。7.胃癌家 族史：除少數(shù)（約1% -3%）遺傳性彌漫性胃癌外，絕大多

4、數(shù)胃癌的發(fā)生是 Hp感染、環(huán)境因素 和遺傳因素共同作用的結(jié)果。胃癌患者一級親屬 的遺傳易感性較高，雖遺傳易感性難以改變，但 根除Hp可以消除胃癌發(fā)病的重要因素， 從而提 高預(yù)防效果。8 .計劃長期服用非備體消炎藥（NSAIDs ） （包括低劑量阿司匹林）：Hp感染和服用NSAIDs包括阿司匹林是消化性潰瘍發(fā)病的兩個 獨立危險因素。Hp感染、服用NSAIDs和（或） 低劑星阿司匹林者發(fā)生胃十二指腸潰瘍的風(fēng)險 增加；在長期服用NSAIDs和（或）低劑量阿司 匹林前根除Hp可降低服用這些藥物者發(fā)生胃十 二指腸潰瘍的風(fēng)險。然而，僅根除 Hp不能降低 已在接受長期NSAIDs治療患者胃十二指腸潰 瘍的發(fā)

5、生率，此類患者除根除 Hp外，還需要持 續(xù)PPI維持。9 .其他：許多證據(jù)表明，Hp感染與成人和 兒童不明原因的缺鐵性貧血相關(guān)， 根除Hp可增 加血紅蛋白水平；根除Hp可使50%以上特發(fā)性 血小板減少性紫瘢（idiopathicthrombocytopemc purpura , ITP ) 患者血小板 計數(shù)上升。隨機對照研究證實，根除 Hp對淋巴細胞性胃炎、胃增生性息肉有效。多項病例報道 稱根除Hp對Menetrier病治療有效。這些疾病 臨床上少見或缺乏其他有效治療方法，根除Hp顯示有效，值得推薦。其他一些胃外疾病與Hp感染的相關(guān)性尚待更多研究證實。10 .個人要求治療：情況和獲益各異，治療

6、 前應(yīng)經(jīng)過醫(yī)生嚴格評估。年齡 45歲且無報警癥 狀者，支持根除Hp；但年齡4歲或有報警癥狀 者則不予支持根除Hp ,需先行內(nèi)鏡檢查。在治 療前需向受治者解釋清楚這一處理策略潛在的 風(fēng)險，包括漏檢上消化道癌、掩蓋病情和藥物不 良反應(yīng)等。（二）尚存在爭議的問題1 .Hp檢測和治療”策略：不少Hp感染處理 的共識推薦對新發(fā)生或未調(diào)查的消化不良患者 實施 檢測和治療”策略口。具體方法為：年齡小 于45歲（年齡應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厣舷滥[瘤發(fā)病率調(diào) 整），而且無報警癥狀（包括消化道出血、持續(xù) 嘔吐、消瘦、吞咽困難、吞咽疼痛或腹部腫塊等） 的患者可先用非侵入性方法（尿素呼氣試驗或糞 便抗原試驗）檢洌Hp,如陽性即

7、行根除治療。 這一策略的益處是可以減少消化不良處理巾的內(nèi)鏡檢查，適用于內(nèi)鏡檢查費用高而上消化道腫 瘤發(fā)病率低的國家和地區(qū)。但我國的現(xiàn)實是內(nèi)鏡 檢查費用低、普及率高，上消化道腫瘤發(fā)病率高， 實施這一策略漏檢腫瘤的風(fēng)險大，因此不予推 薦。2.胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease, GERD）:根除 Hp 是否增加 C。ERD 發(fā)生危險性的問題尚有爭議，東、西方國家的研 究結(jié)果存在差異。在西方國家，根除 Hp不增加 GERD發(fā)生危險性，也不加重已存在的GERD ; 但在東方國家（中國、日本和韓國等），根除Hp 可能會增加GERD發(fā)生危險性。推測其原因可 能是：

8、這些東方國家胃癌發(fā)病率高，因此胃體為 主胃炎的發(fā)病率也比西方國家人群高，胃體胃炎 者根除Hp后，胃酸分泌從低酸恢復(fù)至正常（增 加），從而增加GERD危險性。胃體為主胃炎者 根除Hp可能會增加GERD發(fā)生危險性，不根 除Hp長期PPI治療會增加胃癌發(fā)生危險性。 兩 害相權(quán)取其輕”，長期服用PPI者還是應(yīng)該根除Hp二、根除Hp治療適應(yīng)證表1為推薦的根除Hp適應(yīng)證表1推薦的根除幽門螺桿菌（坨“適應(yīng)證和推薦他度Hp RI性疾病強烈推薦推薦消化性演瓊不論是否活動和行無并發(fā)癥史1V巖耕膜相關(guān)淋巴組織淋巴椅V慢性H炎伴消化不R癥狀7慢性胃炎伴胃黏膜妾縮、糜爛V早期胃腫螭已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除長期服用

9、原子漿抑制劑VH梯家族史7汁劃長期服出非鑿體消炎的（位拈低劑量阿司v匹林）不明原因的缺鐵性貧血7待發(fā)性血小板減少性紫娥V其他HP相關(guān)性疾?。ㄈ缌馨图毎晕秆?、靖生7性W息肉.MfaiHrier?。﹤€人要求治療 V三、實施中需注意的問題治療所有Hp陽性者。但如無意治療，就不要進行檢測”，這是世界胃腸病組織制定的發(fā)展中國家Hp感染臨床指南”中提出的良好實踐要點（good practice point）。因此應(yīng)該根據(jù)根除適應(yīng)證進行Hp檢測，不應(yīng)任意地擴大檢測對象。第二部分：幽門螺桿菌感染的檢測一、背景（一）Hp感染的檢測方法包括侵入性和非侵入性兩類。侵入性方法依 賴胃鏡活檢，包括快速尿素酶試驗（RU

10、T）、胃 黏膜直接涂片染色鏡檢、胃黏膜組織切片染色（如 HE、Warthin-Starry 銀染、改良 Giemsa 染色、甲苯胺藍染色、口丫咤橙染色、免疫組化染 色等）鏡檢、細菌培養(yǎng)、基因方法檢測（如PCR、 寡核甘酸探針雜交、基因芯片檢測等）。非侵入 性檢測方法不依賴胃鏡檢查，包括13C或14C尿 素呼氣試驗（UBT）、糞便Hp抗原檢測（HpSA）（依檢測抗體分為單克隆和多克隆抗 體檢測兩類）和血清Hp抗體檢測等。（二）各種檢測方法的特點1 .RUT:檢測結(jié)果受試劑pH值、取材部位、 組織大小、細菌量、觀察時間、環(huán)境溫度等因素 影響。同時取2塊組織進行檢測（胃竇和胃體各1 塊），可以提高檢

11、測敏感性。本方法檢測快速、 方便；應(yīng)用良好試劑檢測，準確性高?；颊呓邮?胃鏡檢查時，建議常規(guī)行RUT。2 .組織學(xué)檢測：檢測Hp的同時，可對胃黏 膜病變進行診斷（HE染色）。不同染色方法的 檢測結(jié)果存在一定差異。免疫組化染色特異性 高，但費用亦較高；HE染色可同時作病理診斷； 熒光原位雜交（FISH）檢測Hp感染具有較高 敏感性，也被用于Hp對克拉霉素耐藥的檢測。3 .細菌培養(yǎng)：復(fù)雜、耗時，需一定實驗室條 件，標本轉(zhuǎn)送培養(yǎng)需專門的轉(zhuǎn)送液并保持低溫。 培養(yǎng)檢測特異性高，可進行藥敏試驗和細菌學(xué)研 究。4 .UBT:檢測準確性高，易于操作；可反映 全胃Hp感染狀況，克服因細菌呈 灶性”分布而 造成的

12、RUT假陰性。但UBT檢測值處于臨界值 附近時，結(jié)果不可靠，可間隔一段時間后再次檢 測或用其他方法檢測。5 .糞便抗原檢測：經(jīng)過驗證的單克隆抗體法 檢測具有較好的敏感性和特異性；可用于Hp治 療前診斷和治療后復(fù)查；操作安全、簡便；不需 要口服任何試劑，適用于所有年齡和類型的患 者。國際共識認為該方法的準確性可與呼氣試驗 媲美，但國內(nèi)目前尚缺乏相應(yīng)的試劑。6 .血清抗體檢測：檢測的抗體是IgG,反映 一段時間內(nèi)Hp感染情況，部分試劑盒可同時檢 測CagA和VacA抗體。不同試劑盒檢測的準確 性差異較大；與其他細菌抗原有一定交叉反應(yīng)。 Hp根除后血清抗體，尤其是 CagA抗體可以維 持很久（數(shù)月至

13、數(shù)年），因此不能用于治療后復(fù)查。本方法主要適用于流行病學(xué)調(diào)查，在消化性 潰瘍出血或胃MALT淋巴瘤等可作為現(xiàn)癥感染 的診斷手段。7 .分子生物學(xué)檢測：可用于檢測糞便或胃黏 膜組織等標本。適用于標本中Hp含量過少或因 含大量其他細菌干擾Hp檢測的情況，還可用于 Hp分型和耐藥基因突變的檢測。目前國際上已 有用于檢測Hp對克拉霉素和唾諾酮類耐藥基因 突變的商品化試劑盒，國內(nèi)研究和開發(fā)了可檢測 耐藥基因突變的基因芯片，已開始在臨床試用。（三）Hp耐藥性檢測的主要方法1 .通過細菌培養(yǎng)進行檢測：包括耐藥紙片 法、瓊脂稀釋法和E-test法等。2 .分子生物學(xué)檢測：對耐藥基因突變進行分 析，包括商品化的

14、試劑盒和基因芯片檢測等。二、Hp感染的檢測1 .Hp感染的診斷：符合下述三項之一者可 判斷為Hp現(xiàn)癥感染：（1）胃黏膜組織RUT、組 織切片染色或培養(yǎng)三項中任一項陽性；（2） 13C 或14C UBT陽性；（3） HpSA檢測（經(jīng)過臨床 驗證的單克隆抗體法）陽性。血浦 Hp抗體檢測 （經(jīng)臨床驗證、準確性高的試劑）陽性提示曾經(jīng) 感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。2 .Hp感染根除治療后的判斷：應(yīng)在根除治 療結(jié)束至少4周后進行，首選UBT。符合下述三 項之一者可判斷為Hp根除：（1）13C或14C UBT 陰性；（2） HpSA檢測陰性；（3）基于胃竇、 胃體兩個部位取材的RUT均陰性。三、實施中需

15、注意的問題1 .不同檢測試劑的準確性存在差異，應(yīng)用的 試劑和方法需經(jīng)過驗證。2 .檢測結(jié)果的準確性受到操作人員和操作 方法差異的影響。3 .避免某些藥物對檢測的影響。應(yīng)用抗菌藥 物、鈿劑和某些有抗菌作用中藥者，應(yīng)在至少停 藥4周后進行檢測；應(yīng)用抑酸劑者應(yīng)在至少停藥2 周后進行檢測。4 .不同疾病狀態(tài)對檢測結(jié)果會產(chǎn)生影響，消 化性潰瘍活動性出血、嚴重萎縮性胃炎、胃惡性 腫瘤可能會導(dǎo)致尿素酶依賴的試驗呈假陰性。不 同時間、采用多種方法或采用非尿素酶依賴試驗 的方法檢測可取得更可靠結(jié)果。5 .殘胃者用UBT檢測Hp結(jié)果不可靠，推薦 用RUT、組織切片方法或HpSA方法。6 .胃黏膜腸化生組織中Hp檢

16、出率低。存在 活動性炎癥時高度提示有Hp感染；活動性消化 性潰瘍患者排除NSAIDs及阿司匹林因素后， Hp感染的可能性95%,因此，在上述情況下， 如Hp檢測陰性，要高度懷疑假陰性。不同時間 或采用多種方法檢測可取得更可靠結(jié)果。第三部分：幽門螺桿菌根除治療一、背景1.流行病學(xué)和耐藥率調(diào)查：流行病學(xué)調(diào)查表 明，我國Hp感染率總體上仍然很高，成人中感 染率達到40% - 60%。推薦的用于根除治療的6 種抗菌藥物中，甲硝口坐耐藥率達到60% - 70% , 克拉霉素達到20% - 38% ,左氧氟沙星達到30% -38%,耐藥顯著影響根除率；阿莫西林、映喃 嘎酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低（1% -5

17、% ）。表2推薦的四聯(lián)方案中抗菌藥物的劑量和用法方案抗菌藥物1抗施藥物2I 阿莫西林100（） m”次.2次八1克拉密索5（X> 1叱次,2次/d2 阿莫西林1000叫/次.2次“ 左軾氟沙星500 噌次/次/a 或2M mg/ffcj次八3 阿莫西林1000 mg次.2次加 哄喻嗖陽100觸叱次,2次/d4a叫環(huán)素750 m步次,2次八1甲硝咪400舊少次,2次月或3次/44b四環(huán)素00嗎/次,2次/d”的啤胴100吸/義,2次4注”推薦的四聯(lián)方案為5標準劑值PPI +標準劑眼鐐劑（均為 2次/&餐前半小時膻）+2種抗破藥物（餐后即假h標唯劑埼PPI： 埃索莢拉嚶20噬、雷貝拉

18、用Wm鼠M4底小t共識推薦20拄唱）、奧 史拉璀20 mg,米索拉啤30 m丸泮托拉哇40呷2次八七標推制計鋌 劑：何榜酸錘押220 tng/次,2次/d2 .標準三聯(lián)療法的根除率：隨著 Hp耐藥率 上升，報道的標準三聯(lián)療法（PPI+克拉霉素+阿 莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝n坐）根除率已低于 或遠低于80%。標準三聯(lián)療法的療程從7d延長 至10 d或14 d,根除率僅能提高約5%。3 .國際上新推薦的根除方案以及在我國的 根除率：為了提高Hp根除率，近些年來國際上 又推薦了一些根除方案，包括序貫療法（sequential therapy ）（前 5天 PPI+阿莫西林， 后5天PPI+克拉

19、霉素+甲硝n坐，共10 d）、伴同療 法（concomitant therapy（同時服用 PPI+克拉 霉素+阿莫西林+甲硝建）和左氧氟沙星三聯(lián)療法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）。序貫療法與標 準三聯(lián)療法相比在我國多中心隨機對照研究中 并未顯示優(yōu)勢。伴同療法缺乏我國的資料，鈿劑 四聯(lián)療法的療效可以與伴同療法媲美，而后者需 同時服用3種抗菌藥物，不僅有可能增加抗菌藥 物不良反應(yīng)，還使治療失敗后抗菌藥物選擇余地 減小。因此，除非有秘劑使用禁忌，否則不推薦 伴同療法。左氧氟沙星三聯(lián)療法在我國多中心隨 機對照研究中也未顯示優(yōu)勢，這與我國氟唯諾酮 類藥物耐藥率高有關(guān)。4 .在Hp高耐藥率背景下，鈿劑

20、四聯(lián)方案又 受重視：經(jīng)典的鈿劑四聯(lián)方案（鋅劑+ PPI+四環(huán) 素+甲硝建）的療效再次得到確認。在最新的 Maastricht4共識中，一線方案在克拉霉素高耐 藥率（ 15%20% ）地區(qū)，首先推薦鈿劑四聯(lián) 方案，如無秘劑，推薦序貫療法或伴同療法；在 克拉霉素低耐藥率地區(qū)除推薦標準三聯(lián)療法外， 也推薦秘劑四聯(lián)療法作為一線方案。 總之，面對 抗菌藥物耐藥率上升的挑戰(zhàn)，鈿劑四聯(lián)療法再次 受到重視。我國仍可普遍獲得鈿劑，要充分利用 這一優(yōu)勢。5 .錦劑的安全性：目前世界上不少國家和她區(qū)已不能獲得單獨的鈉劑（因劑型、劑量、療程 等原因，早年有較高不良反應(yīng)率而退出市場）， 但新的含鈿混合制劑（枸椽酸鈿鉀、

21、四環(huán)素和甲 硝n坐置于同一膠囊中，商品名為Pylera）又在試 驗和推廣中。銘劑安全性的薈萃分析表明，在根 除Hp治療中，含鈔劑方案與不含鈿劑方案的不 良反應(yīng)相比，僅糞便黑色（鈿劑顏色）有差異， 提示短期（1-2周）服用鈿劑有相對高的安全性。 臨床應(yīng)用時仍需注意鈉劑劑量、療程和禁忌證。6 .根除Hp抗菌藥物的選擇：在根除 Hp治 療的6種抗菌藥物中，阿莫西林、映喃嘎酮和四 環(huán)素的耐藥率仍很低，治療失敗后不容易產(chǎn)生耐 藥（可重復(fù)應(yīng)用）；而克拉霉素、甲硝n坐和氟唾 諾酮類藥物的耐藥率高，治療失敗后易產(chǎn)生耐藥 （原則上不可重復(fù)應(yīng)用）。在選擇抗菌藥物時應(yīng) 充分考慮藥物的耐藥特性。鈿劑、PPI與抗菌藥

22、物聯(lián)合應(yīng)用可在較大程度上克服 Hp對甲硝嘎、 克拉霉素耐藥，但是否可克服氟唾諾酮類藥物耐 藥尚不清楚。7 .經(jīng)典秘劑四聯(lián)方案的拓展：除上述經(jīng)典鈿 劑四聯(lián)方案外，還可將鈿劑加入（1） PPI+阿莫 西林+克拉霉素，或（2） PPI+阿莫西林+吠喃n坐 酮，或（3） PPI+阿莫西林+氟唾諾酮類藥物， 組成四聯(lián)方案。（1）、（2）方案有不加秘劑的直 接對照研究，加入鈿劑后可使根除率提高約 8% 14%,鈿劑+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周療程 的方案可在較大程度上克服克拉霉素耐藥。PPI+ 阿莫西林+氟唾諾酮類藥物的方案缺乏加與不加 鈿劑的直接對照研究，但PPI+阿莫西林+氟喳諾 酮類藥物+鈿劑四

23、聯(lián)方案作為補救治療，已在多 項研究中顯示安全、有效。二、根除方案推薦（一）根除方案組成推薦秘劑+ PPI+2種抗菌藥物組成的四聯(lián)療 法（劑量及用法見表2）。抗菌藥物組成方案有4 種：（1）阿莫西林+克拉霉素；（2）呵莫西林+ 左氧氟沙星；（3）阿莫西林+映喃嘎酮；（4）四 環(huán)素+甲硝嘎或映喃嘎酮。這4種抗菌藥物組成的方案中，3種治療失敗 后易產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物（甲硝口坐、克拉霉素和 左氧氟沙星）分在不同方案中，僅不易耐藥的阿 莫西林、映喃嘎酮有重復(fù)。這些方案的優(yōu)點是： 均有相對較高的根除率；任何一種方案治療失敗 后，不行藥敏試驗也可再選擇其他一種方案治療。方案（3）和（4）療效穩(wěn)定，廉價，潛在

24、的 不良反應(yīng)率可能稍高；方案（1）不良反應(yīng)率低， 費用取決于選擇的克拉霉素；方案（2）費用和 不良反應(yīng)率取決于選擇的左氧氟沙星。青霉素過敏者推薦的抗菌藥物組成方案為： （1）克拉霉素+左氧氟沙星；（2）克拉霉素+味 喃口坐酮；（3）四環(huán)素+甲硝口坐或映喃口坐酮；（4） 克拉霉素+甲硝嘎。方案中抗菌藥物的劑量和用 法同含有阿莫西林的方案（表2）。需注意的是， 青霉素過敏者初次治療失敗后，抗菌藥物選擇余 地小，應(yīng)盡可能提高初次治療根除率。對鈿劑有禁忌者或證實Hp耐藥率仍較低的 地區(qū)，也可選用非秘劑方案，包括標準三聯(lián)方案、 序貫療法或伴同療法。（二）一線和二線療法問題上述4種為非青霉素過敏者推薦的方案均有 較高根除率，其他方面各有優(yōu)缺點，難以劃分一 線、二線萬案。具體操作可根據(jù)藥品的可獲得性、 費用、潛在不良反應(yīng)等因素綜合考慮，選擇其中 的1種方案作為初次治療（initial therapy ）。如 初次治療失敗，可在剩余的方案中再選擇 1種方 案進行補救治療（rescue therapy）。（三）根除治療的療程鑒于鈿劑四聯(lián)療法延長療程可在一定程度 上提高療效，故推薦的療程為10 d或14 d,放棄 7d方案。（四）兩次治療失敗后的再治療如果經(jīng)過上述四聯(lián)方案中