多組分串聯(lián)反應(yīng)合成雜環(huán)化合物的研究

1、最新資料推薦多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究揚州大學碩士學位論文多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究 姓名：陳嬌申請學位級別：碩士專業(yè)：有機化學指導教師：顏朝國20220501陳嬌：多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究中文摘要雜環(huán)化合物是一類具有生物活性、醫(yī)學價值的重要物質(zhì).對其合成方法的研究一直是人們關(guān)注的重要課題.最近這些年來, 多組分反響MC RS 由于其過程簡單, 高效且具有較高的原子經(jīng)濟性而得到廣泛的研究.這種由3個或3個以上的起始原料一鍋煮反響的合成方法, 為快速合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和復雜性的雜環(huán)化合物提供了一個強有 力的工具.為此,我們課題組也開展了一系列以多組分反響合成雜環(huán)化合 物

2、的研究.1、在甲醇和水的混合體系中,通過芳醛, 丙二睛和脂肪胺的 三組分反響我們順利得到了一系列多取代的咄咤和1 , 4 .二氫 吐匕咤衍生物.脂肪胺的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物有很大的影響.1 / 19所有產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都通過I R、 NMR、 L C . MS等方 法的鑒定,并用單晶衍射方法測定了其中1 個毗咤衍生物的單晶結(jié) 構(gòu).2、以D AB C O做堿,通過芳醛與環(huán)己二酮衍生物包 括1 , 3 .環(huán)己二酮和5 , 5 .二甲基.1 , 3 .環(huán)己 二酮的一鍋煮反響我們順利得到了一系列味喃,毗喃衍生物.同樣所有的化合物也都經(jīng)過了 I R、NMR、 L C . MS 等方法的鑒定,并用單晶衍射方法測定了其中2

3、 個化合物的單晶結(jié) 構(gòu).3 、通過乙酰基毗咤季鏤鹽,芳醛和丙二酸亞異丙酯或1 , 3 一甲基巴比妥酸在室溫攪拌下,以三乙胺為堿的多組分反響得到 一系列未經(jīng)報道的內(nèi)鹽化合物.所有化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過了 I R、NMR、 L C . MS的 確證,并用單晶衍射方法測定了其中1個化合物的單晶結(jié)構(gòu).關(guān)鍵詞：多組分反響, 雜環(huán)化合物, 多取代毗咤,1 , 4 .二氫 咄咤,味喃,毗喃,內(nèi)鹽化合物.2 揚州大學碩士學位論文 College o f Chemi s t ry and Chemical Engi n e e r i n g , Y a n g z 1 1 o u U n i v e r s i

4、ty,Yangzhou, C h i n a The si s for Ma s t e r最新資料推薦Degree The study 0f mul tic 0mp 0n ent t andemrea ct ions for Hetercyclic compounds Author:Jiao Chen Supervise) r :Chao. Guo Ya n Date:May, 2 0 10 Ab s 訂 ac t s He tercyclics represent a 11 important class 0f c 0mpounds for their bio logical act iv

5、i ty and me dical value. The sy 11the sis 0f these compounds remains a hot topic 0fp e 0Ple S attention. 1n r ecent years mu 1tic0mp o nent react ions (MC Rs ) h a ve beenextensively st udied for their simple procedures, efficie 11c3 / 19 y and superior at 0me co 110my. Th i s react i 0n wh i ch ref

6、erred to as 011cp o t synthes is 0f three or more thanthree starti n g materials provides a powerful tool toward s the rapid synthes is o fdiverse and comp lex h eterocycl ic compound s.1n this work we develo ped a series 0fmu 1t ico mp 011clit reactions for synthesis 0f hetercyc lie compounds and 0

7、bta i 11cd some interesting results. 1. Poly subs ti tuted pyridines and 1, 4 dihydropyridines we re prepared in athree component react ion 0f aromatic aldehyde,malo最新資料推薦no nitrile and aliphat ic amine in amixed s 01V ent 0f methanol and wat er. The structures 0f a mine play a determining factor fo

8、r the forma t i 0n 0f different pr 0d uc ts.Al 1 products we re ch aracterized by I R, H NMR, C NMR,L C MS spect r 0s copy . T h e 蟲息棕睿紓煨f one poly sub s t i t u t e d 陳嬌：多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究 3 p y r i d i ne was determined by Xr ay diffraction metho d. 2.Aseries 0f furans 0r pyrans as well as so me te

9、traketones were sy 11the sized viaonepot reaction 0f aromatic a 1 dehydesWt 115, 5d ime t5 / 19hy 1cyc 1ohexane1,3 dione andcyclohexane _i1, 3 -* d i0n eintheprese 11ce 0 f1,4 D iazabi eye 1 o2.2.2octane(D AB C O ) . A lithe products were ch aracterized by I R, 1 H NM R, 13 C NMR, L C MS spectrosc o

10、py. Thes ingle crystal structures 0ftwo prod ucts we re determined by Xray diffract ion meth od. 3. The interest ing z wi t te r ion i c c 0mp o u 11ds were synthesized by th e mu 1 t icomp onent react ions 0f Npyridy 1a 悖澹簽 i d iniumsalt, aromatic a 1 dehydes, Me drumacid 0r 1,3d ime thyl barb i tu

11、r i c acid at room temp er at ure using trie thyl ami最新資料推薦ne as base catalyst. Al 1the products we re ch a racter ized by I R, 1 H NMR, 13c NMR, L C . MS spectrosc opy.Thes ingle crystal structure 0f one repre sentat ive zwi tterioni c salt was determined b y Xmy di ff rac t ion me thod. Keywo rds:

12、mu 1 t i c 0mp 0nent r eac tion, heterocyclic comp ound, Polysubsti tuted pyridine, 1,4d i hydropyri dine, furan, pyran, zwi tt er i0ni c comp oun多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究7 5揚州大學學位論 文原創(chuàng)性聲明和版權(quán)悖潁蟲息簽幔 ？structll reo ? p y r使用授權(quán)書 學位論文原創(chuàng)性聲明 本人聲明：所呈交的學位論文是在導師指導下獨立進行研究工作所取得的7 / 19 研究成果.除文中已經(jīng)標明引用的內(nèi)容外,本論文不包含其他個人或集體已經(jīng)

13、發(fā)表的研究成果.對本文的研究做出奉獻的個人和集體,均已在文中以明確方式標明.本聲明的法律結(jié)果由本人承當.學位論文作者簽名：鴨蛹f 簽字日期：a 口 1 口年f月日 學位論文版權(quán)使用授權(quán)書 本人完全了解 學校有關(guān)保存、 使用學位論文的規(guī)定, 即：學校有權(quán)保存并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交學位論文的復印件 和電子文檔, 允許論文被查閱和借閱.本人授權(quán)揚州大學可以將學位論文的全部或局部內(nèi)容編入有關(guān) 數(shù)據(jù)庫進行檢索,可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、 匯 編學位論文.同時授權(quán)中國科學技術(shù)信息研究所將本學位論文收錄到 ?中國學 位論文全文數(shù)據(jù)庫?,并通過網(wǎng)絡(luò)向社會公眾提供信息效勞.學儺文儲虢了撕 I

14、導師徘藹藐傭 一簽字日期：如J a年r月日簽字日期：力口年歹月以日4 揚州大學碩士學位論文第一章前言雜環(huán) 化合物是以含有一個或多個雜原子m, .或S 的五元或六元環(huán) 系或稠環(huán)系為主的一類化合物.最新資料推薦從最早被發(fā)現(xiàn)的毗咯開始, 到本世紀三十年代拜耳斯坦有機化 學手冊記載的雜環(huán)化合物數(shù)目, 約占當時的數(shù)十萬種有機化合 物的1 / 3 ,而開展至今有一半以上的有機物為雜環(huán)化合物.而對于它的制備研究, 人們也給予了很大的關(guān)注.在多種合成雜環(huán)化合物的方法中,多組分反響 MC RS 因其簡單,高效而被廣泛運用.它是由幾種簡單易得的組分通過一步合成得到一個單一的化合物.與傳統(tǒng)的分步反響相比,它具有很多

15、優(yōu)勢, 包括原子經(jīng)濟性1環(huán)境友好性【2】,步驟簡化,資源有效利用【3】等 等.本文總結(jié)了近年來關(guān)于多組分反響合成雜環(huán)化合物的研究進展.1 .1氮雜環(huán)化合物的合成1.1.1五元含氮雜環(huán)化合物的合成五元含氮雜環(huán)化合物主要包括咄咯及咪噪類衍生物,其中毗咯環(huán)在生命科學領(lǐng)域中起著重大作用,它是許多天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元,如：亞鐵血紅素、葉綠素、咄咯雙烷類生物堿和維他命B1 2等.合成這類物質(zhì)的方法很多,其中1 , 3 一偶極環(huán)加成, 就是一種普遍而有效的方法.Garner 4 tj、組就通過A 91催化下9 / 19 的三組分反響,一步合成了不對稱的多取代毗咯衍生物.反響過程中,首先由醛與胺反響形成亞胺

16、后與金屬鹽相連形成 偶極體再與不飽和雙鍵化合物發(fā)生1, 3 .偶極環(huán)加成,最終得到目標產(chǎn)物(S c h e me 1 .1 ).R C HO +NH 2 C H 2 CO X + YH:c :一Z 三XIZ + 22 + p = q / L、/ H、,.V 一一.-1人次年,他們又選擇了醋酸銅【51催化同樣取得了不錯的效果.M a g e d ov等6 1發(fā)現(xiàn)在堿性條件下將以下三種物 質(zhì)放在一起在乙醇中加熱回流僅1. 5 h就可以 陳嬌：多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究5 一?蚩H:繇R 1 +H:餐R 1 R 1 +R2 c HO +R 3 m意冒 A A , Mg 1 2 R 1 當然,

17、除了三組分反響, 四組分反響同樣也可 以生成這類化合物.2001年,Ro 1 an d : 8 1等人將芳基鹵化物, 含末端快的快丙醇、 醛、胺一鍋煮反響, 得到了 1 ,2,3, 5 .四取代的叱咯衍生物.整個反響經(jīng)歷了交叉偶聯(lián)反響,S t e t t e r反響,Kn o o r反響,最終得到理想的產(chǎn)物(S c最新資料推薦h e me 1 4 ).Ar 1 甜駐 N 1 Ha 1 + 氣枷 1 c HO +R2NH2 匠副.?乏、昭,O H值得一提的是K n o o r反響也是合成 咄咯環(huán)的經(jīng)典反響.自從18 84年Kn o r r提出由伊二?；衔锱ca .氨基酮合成3 , 5 .二甲基

18、.2 , 4 7 ,酯 基毗咯以來, 大量的毗咯二酯衍生物都是通過此法合成的f 9 - 111.比方用于嚇咻合成中的咄咯,也是利用此法制備的, 只不過改變不同的取代基而已.除了咄咯環(huán)的合成, 關(guān)于它的修飾人們也做了大量研究f12出】.李永霞【1 5】等人就以咄咯與二倍摩爾量的四氫毗咯和甲醛在6 揚州大學碩士學位論文溫和條件下一步反響, 以9 3 %的 產(chǎn)率合成了一系列2,5 一取代的口比咯衍生物 (Sc h e me 1 -i 5 ). +29 HHScheme 15 除口比咯外咪嚏,三氮噪也是五元含氮環(huán)的代表,目前工業(yè)上合成咪噪常用的方法還是D e b u s合成法, 但合成的效率很低, 氨

19、水刺激性 也強,使得環(huán)境污染很大, 許多人【1岳18 1對此作出改良.11 / 19m a小組【1 9 1將聯(lián)苯酰,醛,醋酸鏤在I n C 1 3 3 H 2 0催化下,反響8 . 1 2 h ,可一步合成2 ,4,5.三取代的咪嚏,同樣條件下的四組分反 應(yīng)也以較高產(chǎn)率獲得了1,2,4,5 四取代的咪噪衍生物(Sc heme 1 6 )后來,很多人對這個反響條件進行了改善,有人剛改用不同的催化劑,有人采用微波加熱【2, 都取得了不錯的效果.P h PhY 夕 Ph 乓父一 1 0 m 01 % I nC 1 3 3 H 2 0 上 +R 1 C HO +R 2 NH 2 +NH 4 0 A c

20、 P h 分沁 Me O H, RT 、R2 S c h e m e 1 .60 9年,王喜存【2 2 1等人以P E G-400為反響介質(zhì),不加催化劑的條件下加熱到 1 1 0 0 C ,反響1 .2 h ,同樣獲得產(chǎn)率高達88 %咪噪衍生物.最近研究發(fā)現(xiàn)室溫下將這 三組分在離子液體中超聲一段時間 后,無需任何催化劑, 無需高溫,就可以以9 0 %以上的產(chǎn)率 得到2 .芳基4 , 5 .二苯基的咪噪衍生物2 3 ( S c h e me 17 )擴鏟2 H 5 一月 7cH3 co O Ph量園R H1 C X+R向肚 ultrasonic S c h e me 17 Dghaym2 4 1

21、 等人通過 P d催化亞胺,苯酰氯,一氧化碳,也成功的合成了多取 代的咪噪鹽最新資料推薦(Scheme 1-8).陳嬌：多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究7 A, /幾NC HH3 +P h / 0 k c.+ c o竺 P h /疊 N H3C,E)Ar 3)abd(2 dPOrCA2, Scheme 1 8 三氮口坐化 合物在自然界中并不多見,但它在工業(yè)醫(yī)藥農(nóng)業(yè)方面卻有廣泛的應(yīng)用2 5 1 .工業(yè)上常用的多組分合成法是甲酸法,將氨氣通到甲酸中, 升溫后再參加水合月井, 產(chǎn)率較高但甲酸,氨氣等強污染源的存在也是 不可無視的弊端.0 6年S r e e dha r2 61 等報道了 一i種在

22、室溫下通過1 , 3 一偶極環(huán)加成反響來合成1 , 4 .二取 代.1,2,3 .三氮噪化合物的方法.通過 C u 1 催化 Bayl i s Hi 1 Ima n 乙酸乙酯,疊氮化鈉和苯乙快反響, 一步即可得到目標產(chǎn)品(S c heme 1 .9 ).這個反響是在P E G或H:0作為介質(zhì)的反響條件下進行, 平安,綠色,有效.Ho O Ac 0 Cul,H20,NEt313 / 198 1 2h. OMe +Na N3 + o r C u, PEGrL 6 8 h Scheme 1 9 最近 Ya d a v 2刀等發(fā)現(xiàn)己醛, 苯甲醇,疊氮化物和苯乙快這 四組分進行一鍋煮反響一樣可以方便的得

23、到三氮噪化合物.1.1. 2六元含氮雜環(huán)化合物的合成 六元含氮雜環(huán)中,毗 咤和相應(yīng)的1, 4 .二氫吐匕咤衍生物,由于特殊的藥理活性, 而被化學家們投注了很大的興趣.Hantzschll 1 = |:咤合成法也因此誕生.目前許多毗咤類藥物的合成f 28311就是運用該法.例如,拜耳公司推出的鈣離子拮抗劑硝苯地平f3 2 1就是其中一i種.通過鄰硝基苯甲醛, 乙酰乙酸甲酯和氨氣在乙醇中回流一段時 間后,就可以得到目標產(chǎn)品甲基4 . (3 一硝基苯基)3 , 5 一二甲氧?；?1,4.二氫毗咤即硝苯地平(S c h e me 1 10 ).但該方法存在反響時間長, 產(chǎn)率低,以及污染大等問題.8 揚

24、州大學碩士學位論文 Me q :+2 兒c oo 毗 Hn i f e di p i n e S cheme 1. 10 He yd 撕【3 3 1 等人用 醋酸鏤代替濃氨水反響也合成了一系列1 , 4 .二氫毗咤類化合最新資料推薦物(Sc heme 1n),反響時間縮短至3 小時,產(chǎn) 率大大提升.RC HO +2 八少.一.+NH 4 訛而.rFE O o ROR.ORoScheme 1 _1 Wo 1 fe 341 等用芳醛、 乙酰乙酸乙酯和氨經(jīng)微波輻射也合成了1 , 4 .二 氫口比咤衍生物,反響時間4 10 mi n , 產(chǎn)率59.4%77.9%.屠樹江等也報道了微波輻射下三組分一步合

25、成1 , 4 -二氫 咄咤類化合物, 并通過ND C作氧化劑實現(xiàn)了 1 4 .二氫毗咤 芳構(gòu)化過程, 最終獲得一系列多取代毗咤衍生物135,36 .同時,他們還報道了采用水溶劑法合成此類化合物.將芳醛、 乙酰乙酸酯、 醋酸鏤在T E B A存在下水中于90 * (2反響4 8 h ,即可一步合成得到4.芳基.1,4 氫口比咤衍生物【3 71,產(chǎn)率高,污染小.除了 Ha 11tzsc h 合成法外,Mi c h a e1加成也是合成口比咤環(huán)的一種有效的途徑.15 / 19Ev do k imo v3 s 1等人就利用堿催化下的 醛,丙二睛和硫醇反響獲得含航基的多取代毗咤.反響經(jīng)歷了 K n oe

26、venagel 縮合,M i c h e a 1加成,親核加成等一系列過程后最后環(huán)化脫氫得到最 終產(chǎn)物(Scheme 112).R R mO +c N+C N隅 H 魯N cC N NC CNOr re flux 2h H2NSR.H2NSRHScheme 1.12 陳嬌：多組分串聯(lián)反響合成雜環(huán)化合物的研究9 S r 1 d 11 ar 3 9 Fix組對這個反響進行了改良,他們改 用了路易斯酸(L A) Z n C 1 2催化醛,丙二睛和苯硫酚 反響,采用加熱回流和微波輻射兩種方法, 同樣高效的合成含航基 的多取代口比咤(S cheme lq3).R荊J.+?一 Nc f 篡H N廣弟h+?一用一 XH6 CN 乓 NI NLA1V:墩R:=2也：莖做R:最新資料推薦2 ：審 R c N一：審R:i :C N A ,幾 s、 R H o建等 OEt Scheme 1-1 4 Sili n d e 4 11等那么將芳醛、丙二睛,硫醇放在硼酸的