美沙拉嗪合成

1、美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的簡介： 美沙拉嗪由瑞典Pharmacia AB開發(fā)，英國Tillots Labs于1985 年六月首先在英國上市（劑型主要為片劑和栓劑），隨后引起各國研究人員的普遍關(guān)注，尤其是 其在潰瘍性結(jié)腸炎治療方而的效果。美沙拉嗪可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性 介質(zhì)白三烯的形成，從而對腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用。對有炎癥的腸壁的結(jié)締組織 效果更佳。廣泛用于潰瘍性結(jié)腸炎。美沙拉嗪與柳氮磺胺毗嚨SASP治療效果相似，且毒副作用 小，病人更易耐受，治療效果更好?！净瘜W(xué)名】5-氨基-2-疑基-苯甲酸【別名1馬沙拉嗪 美沙拉嗪 艾迪莎5-氨基水楊酸5-氨基水楊醇頗得斯安【英文名】

2、 Mesa amine , 5-Amino Salicylic Acid【CAS號】89-57-6【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【物理性質(zhì)】灰白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末，無臭或有輕微臭味，在空氣中顏色變深。微溶于冷水、 在乙醇，丙酮及甲醇中不溶?！旧唐沸琛堪仙拘誀睢勘酒窞榘咨??！居梅ㄓ秒m:】潰瘍性結(jié)腸炎急性期:1 g qid ：緩解期:0.5 g tid - qido克羅恩病 緩解期:2 g/天，分3-4次口服?！静涣挤磻?yīng)】可能引起輕微胃部不適。偶有惡心、頭痛、頭暈:等。【禁忌癥】對水楊酸類藥物及本品的賦形劑過敏者忌用。二、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、掌握硝化、還原反應(yīng)原理2、熟悉硝化、還原反應(yīng)的基本操作技能三、實(shí)驗(yàn)原理合成路

3、線:HNOjAcOH Zn HCI. Na2S2O4HOOC優(yōu)點(diǎn)：合成路線僅兩步反應(yīng)，工藝流程簡單 缺點(diǎn)：由于水楊酸的硝化反應(yīng)很不穩(wěn)立，反應(yīng)溫度過低時，不易進(jìn)行，反應(yīng)溫度過高時，因反 應(yīng)放熱，溫度不易控制而致使反應(yīng)急劇升溫、猛烈，極易發(fā)生沖料和爆炸的現(xiàn)象，且收率較低, 硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下一步反應(yīng)，成品難以純化四、實(shí)驗(yàn)用品1. 主要實(shí)驗(yàn)儀器：冷凝管、溫度計、恒壓滴液漏斗、三頸瓶（100ml）、集熱式磁力攪拌器、電熱套、燒杯、 抽濾瓶、布氏漏斗、導(dǎo)氣管、量簡2. 主要實(shí)驗(yàn)試劑及規(guī)格：原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比水楊酸CP14g0. 12濃硝酸CP12ml0. 295.8冰醋酸CP3ml0.

4、051保險粉CP1. 5g0. 0090. 77鹽酸CP3. 4ml0. 0881.76鋅粉CP7. 5g0. 1152.3試劑物理性質(zhì):需稱分子式分子量熔點(diǎn)°C相對密度沸點(diǎn)°C水楊酸CHOs13816014. 4211冰醋酸CcH.O：60. 5.16.61. 04921175-硝基水楊酸CHObN183. 12233-2351.653-硝基水楊酸CtHbObN183. 123. 5-硝基水楊酸CtHOt228. 12濃硝酸hno5631.4-83連二亞硫酸鈉Na：SO182300五、實(shí)驗(yàn)方法1.實(shí)驗(yàn)步驟1.15-硝基-2-輕基苯甲酸的合成在裝有冷凝器（附有空氣導(dǎo)管和氣體

5、吸收裝垃）、溫度計和恒壓滴液漏斗的100ml三口瓶中 分別加入水楊酸14g （O.lmol）.水30ml及冰醋酸3ml,電磁攪拌下升溫至50°C時滴加1-2滴濃硝 酸，繼續(xù)升溫至70C時，緩慢滴加剩余的濃硝酸（總的濃硝酸用疑12ml），保持反應(yīng)溫度在 7080°C,滴畢，在7080C條件下攪拌反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束，稍冷，倒入50ml冰水中，靜置30mino 抽濾，用適量水洗滌，得粗品，將粗品加入到300ml水中加熱至沸5min,趁熱抽濾，濾液水浴冷 卻至室溫，抽濾.得淡黃色結(jié)晶11. 2g （60%） , mp227230°C。1.25-胺基2-拜基苯甲酸（美沙拉嗪

6、）的合成在反應(yīng)瓶中加入水45ml,升溫至60°C,加入濃鹽酸6ml,鋅粉2. 5g （0. 038mol）,加熱至90°C 并每間隔5min交替加入5-硝基-2-羥基苯甲酸8g （0. 044moL分4次加入）和鋅粉5g （0. 076moL 分3次加入），加畢，繼續(xù)保持90°C以上反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)朿加水20ml,冷卻至65°C后，用20%氫 氧化鈉調(diào)節(jié)pH二10,過濾，適量水洗，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移至燒杯中，加入保險粉1.5g,室溫 攪拌，過濾，濾液用20$硫酸攪拌調(diào)節(jié)pH二2,析岀固體得粗品。將粗品置于250ml燒杯中，加入 80ml水和3. 2ml

7、濃鹽酸，加熱至全溶后再加入少戢活性炭，趁熱抽濾，母液用適量氨水（約2-3 滴）調(diào)節(jié)pH二3,析出固體，水洗干燥得精品4. （60%） mp274275C©2.實(shí)驗(yàn)流程圖2.1水楊酸的硝化looml三頸瓶=水楊酸14g水 30ml冰醋酸3ml ,攪拌升溫50°C稍冷反應(yīng)lh升溫至70C緩慢滴加剩余的濃保溫滴1-2滴濃硝酸k硝酸（總的濃硝酸用就 12ml）7080°C抽濾»倒入50ml冰水中»靜置30min粗品水洗加300m水趁熱抽濾抽濾加熱至沸5min k濾液水浴冷卻至室溫5硝基水楊酸（淡黃色結(jié)晶）2.2 5-硝基水楊酸還原100ml三頸瓶5 硝

8、基水楊酸45ml 水升溫至60°C加熱至90C加入濃鹽酸6ml,鋅粉2.5g 每間隔5min交替加入 5 硝基2 疑基苯甲酸 8g （分4次加入）和鋅 粉5g （分3次加入）保溫90°C以上反應(yīng)lh加水20ml 冷兒亍心.用20%氫氧化鈉 過池 .水洗合并濾液 和洗液轉(zhuǎn)移至燒杯中k加入保險粉1.5g室溫攪拌濾液用20%硫酸攪拌調(diào)節(jié)過濾 PH=2析出美沙拉嗪 固體粗品2-3精制趁熱抽濾母液用適量氨（約23滴）調(diào)節(jié)pH=3250ml燒杯 加熱至全溶美沙拉嗪粗品°加入少量活性炭80ml 水（3.2ml濃鹽酸 J抽濾析出固體k 干燥得美沙拉嗪精品水洗六、注意事項：1、硝化

9、反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱，以保持反應(yīng) 溫度在7080C為宜，否則會有二氧化氮?dú)怏w生成。2、熱過濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過濾速度應(yīng)可能快，以避免產(chǎn)物在漏斗上析岀。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2S204+2H20+022NaHS04+2H加熱或接觸明火會引起燃燒（自燃點(diǎn)250°C ）,與水接 觸能放岀大量的熱和易姻的氫和硫化氫氣體而引起劇烈燃燒，遇氧化劑，少量水或吸收潮濕空 氣，能發(fā)熱，引起冒黃煙燃燒，甚至爆炸。連二亞硫酸鈉有毒，對眼睛、呼吸道黏膜有刺激性, 所以在還原反應(yīng)操作時要注意。5、利用5-硝基水

10、楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。七、其它合成路線及改進(jìn)1、水楊酸經(jīng)硝化、還原制得MSNO2COOHCOOHNH2按文獻(xiàn)水楊酸硝化反應(yīng)用70%硝酸于70°C反應(yīng)，收率僅為33%,且所用硝酸濃 度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反應(yīng)，收率為 31 15%。笫二步還原反應(yīng)可用鐵粉、鹽酸進(jìn)行。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等 以氯化鋰催化氫化法還原，粗品收率達(dá)90%左右，且三廢污染少，操作簡便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反應(yīng)，成品難以純化。HONO2+2H2SO4、- H3O+2HSO4+NO2+HSO4 +rrN0

11、2+h2so42.加熱溶解5-硝基-2 輕基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水楊酸易溶于熱水，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。3. 水楊酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。 答：COOH水楊酸陰離子是活性必要結(jié) 構(gòu)；酸性降低，保持鎮(zhèn)痛活性，抗炎活性降低。置換竣基成酚基可以影響療效和-竣基與基處于鄰位時有活性；而處于間、對I位時活性消失。丿4. 為什么要控制反應(yīng)溫度？答：反應(yīng)溫度大于70°C時，會有棕色NO：氣體產(chǎn)生，所得產(chǎn)品呈淺褐色，生成其它 雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此需注意嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度附注1、連二亞硫酸鈉稱保險粉或次亞硫酸鈉，為活性強(qiáng)堿還原劑，有機(jī)物上還原含氮基團(tuán)如：硝基, 亞硝基

12、，疑胺基，偶氮基為氨基，并能還原釀為相應(yīng)的酚。有不穩(wěn)左性，在空氣中氧化，在受 熱、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效：連二亞硫酸鈉還原時，本身可能生成亞 硫酸氫鈉和硫酸氫鈉，水解產(chǎn)生的硫酸氫鈉與氨基物作用生成氨基磺酸鈉，為硝基還原時的副 產(chǎn)物，但加入堿或過疑的連二亞硫酸鈉可以防止此副反應(yīng)，而生成的氨基磺酸鈉水解后又可以 提高氨基物產(chǎn)疑。2、硝化反應(yīng)注意：A）反應(yīng)溫度影響：適當(dāng)溫度，反應(yīng)速率會升高因?yàn)樽饔梦锱c產(chǎn)物在酸中溶 解度大，溶液粘度降低，易擴(kuò)散，均有利硝化進(jìn)行。溫度太髙時，易發(fā)生氧化、斷鍵，多硝基 化，其它副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率升高。B）攪拌影響：大量熱與硫酸稀釋熱生成，加之混酸的熱容疑

13、 較小，局部熱大量聚集，使局部熱升髙。故應(yīng)控制溫度，攪拌速度。3、水楊酸：英文爼稱(salicylic acid;SA )、其他爼稱(鄰疑基苯甲酸) 外觀與性狀：白色針狀晶體或毛狀結(jié)晶性粉末。分子式：c：h6o3 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙聯(lián)、氯仿。水中溶解度：0. 22 (g/100ml) 化學(xué)性質(zhì)：常溫下穩(wěn)立。急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。保險粉：連二亞硫酸鈉CAS No. : 7775-14-6有含結(jié)晶水(Na:S;O:. 2H:0)和不含結(jié)晶水 (Na=S:O.)兩種。前者為白色細(xì)粒結(jié)晶，后者為淡黃色粉末。相對密度2. 3-2.4,赤熱時分 解，能溶于冷水，在熱水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性質(zhì)不安泄，有極強(qiáng)的還原性， 屬于強(qiáng)還原劑。九、參考文獻(xiàn)1 .鄭玉梅，金錫然美沙拉嗪的合成J.黑龍江醫(yī)藥，1999,12 (4)： 204-205.2 .朱志慶，呂自紅，周聰穎.馬沙拉嗪的催化氫解法制備J.中國醫(yī)藥工業(yè)， 1999, 30 (1)： 8-9.3 .莫芬珠，史益強(qiáng)，趙次英等.馬沙拉嗪的合成新方法J.中國醫(yī)藥工業(yè)， 1997, 28(8) : 341-342.4 .顏延仁，武引文，耿慧琳等.