探討骨髓間質(zhì)干細(xì)胞與心臟病的治療

1、探討骨髓間質(zhì)干細(xì)胞與心臟病的治療摘要：心血管疾病導(dǎo)致的心功能障礙廣泛分布并為成人發(fā)病率和死亡率增加的 重要因素。一般認(rèn)為，機(jī)體缺少心肌修復(fù)和再生的有效的內(nèi)在機(jī)制，心肌細(xì)胞無增殖分化能力，受損后不能再生，只能由成纖維細(xì)胞填充，最終為瘢痕組織替代， 并逐步發(fā)生心室重構(gòu)形成慢性心力衰竭。 傳統(tǒng)的藥物、介入治療等雖然保護(hù)了心 功能，患者生活質(zhì)量亦提高，但并不能從根本上逆轉(zhuǎn)心血管疾病引起的心肌細(xì)胞 數(shù)量減少；心臟移植則由于供體來源少、風(fēng)險(xiǎn)大、排斥反應(yīng)等難以廣泛開展。干 細(xì)胞移植有可能取代受損心肌細(xì)胞， 增加有功能的心肌細(xì)胞數(shù)量，并建立新的血 管來供應(yīng)血運(yùn)，為心肌梗死（Ml）的治療開辟了一條新途徑。骨髓間

2、質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell ，BMSC是存在于骨髓中的非造血干細(xì)胞，具有 來源廣、取材方便、免疫原性低、易于分離和體外培養(yǎng)擴(kuò)增、易于外源基因的導(dǎo) 入和表達(dá)、可進(jìn)行基因修飾、能分化為心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等優(yōu)勢(shì)，成為心血管疾病細(xì)胞移植治療的理想種子細(xì)胞。關(guān)鍵詞：心血管疾病1 BMSC向心血管組織細(xì)胞分化大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，BMS&旦暴露于多種生理或非生理性刺激下，進(jìn) 一步分化的細(xì)胞顯示心肌樣細(xì)胞的幾種特征。在這些條件下，體外分化的BMSC顯示出肌管樣結(jié)構(gòu)和時(shí)間依賴性同步跳動(dòng)特性； 電子顯微鏡分析揭示這些細(xì)胞具 有心肌細(xì)胞樣超微結(jié)構(gòu)包括典型的肌小

3、節(jié)，中心位核和心房顆粒；并呈現(xiàn)發(fā)育心 肌細(xì)胞的幾種功能特征包括肽類物質(zhì)的產(chǎn)生、多重結(jié)構(gòu)收縮性蛋白的表達(dá)；它們 也顯示出至少具有竇房結(jié)樣和心室樣細(xì)胞興奮能力1-3。已明確介質(zhì)和直接的細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸均可誘導(dǎo)BMS（分化為心肌細(xì)胞。通過與人類心肌細(xì)胞共培養(yǎng)，已經(jīng)證實(shí)干細(xì)胞可以獲得心肌細(xì)胞樣的表型 特征為表達(dá)重鏈肌球蛋白、P Mt和及肌鈣蛋白T。然而，當(dāng)BMS（在心肌細(xì)胞 條件培養(yǎng)基下培養(yǎng)時(shí)，僅能觀察到 P dCT.iri表達(dá)。因此，細(xì)胞與細(xì)胞之間的 直接接觸對(duì)于促使BMS（分化為心肌細(xì)胞基因譜系的心肌環(huán)境或微環(huán)境的信號(hào)傳 遞是必須的。而且，人BMSd現(xiàn)出細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互偶聯(lián)并通過特殊的縫

4、隙連接與心室肌細(xì)胞偶聯(lián)4 ,5 0實(shí)驗(yàn)觀察到培養(yǎng)的心房和心室肌心肌細(xì)胞與從 BMS（分化而來的心肌細(xì)胞樣細(xì)胞具有驚人的細(xì)胞及分子相似性，為更好地理解 原始成體細(xì)胞和BMS（源性心肌細(xì)胞之間的細(xì)胞對(duì)話邁出了重要的一步。已證實(shí) BMS（不僅可分化為心肌細(xì)胞，同時(shí)還可以分化為血管平滑肌細(xì)胞或其前提細(xì)胞（vSMC/P）祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。這些細(xì)胞類型均與血管系統(tǒng)發(fā)生有關(guān)， 包括血管的生成和擴(kuò)張。研究表明，新vSMC/P（形成出現(xiàn)在血管周圍間質(zhì)干細(xì)胞分化后， 呈現(xiàn)血小板源性生長(zhǎng)因子l?（ITCK依賴性過程；隨后又發(fā)現(xiàn)，在心肌內(nèi)注射BMSC后，組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)分析揭示注入的細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞、 vS

5、MC/PC和內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)可觀察到血管密度的增加。 與此相似，給慢性缺血的 狗心肌內(nèi)注射BMS（可產(chǎn)生血管供應(yīng)增加的效應(yīng)并改善心功能。免疫熒光分析揭 示，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)共區(qū)域化，與肌細(xì)胞卻不存在共區(qū)域。因此，這 些數(shù)據(jù)表明BMSC成為心梗后病人大量心血管組織細(xì)胞成分的一個(gè)理想的供體來 源。BMS（分化為心肌細(xì)胞繼發(fā)新生血管形成和心功能改善的機(jī)制與BMSCH起的生長(zhǎng)因子的旁分泌有關(guān)8-10。已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)GF2 種主要的有絲分裂蛋白，是 由BMS（產(chǎn)生，并分別刺激定型和未定型的BMSC寺續(xù)休眠和增值11。未定型的 BMSC代表休眠前體的少數(shù)細(xì)胞群，而定型和成熟的BMS（產(chǎn)生大量的終末分化

6、的 間質(zhì)細(xì)胞系12。以上闡述BMSCM有分化為幾種心臟表型細(xì)胞的潛能，多數(shù)情況是根據(jù) 冰凍組織樣本的免疫組織學(xué)分析顯示固定細(xì)胞的細(xì)胞系的特殊細(xì)胞標(biāo)志的共區(qū) 域化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)為基礎(chǔ)。到目前為止，還沒有證實(shí) bmsc注入后在受體心臟檢測(cè) 到的已明確的免疫表型是肌原性和（或）血管細(xì)胞系分化的真正顯示且不是假象。 在骨髓干細(xì)胞可塑性研究方法學(xué)進(jìn)一步發(fā)展后，相似的觀點(diǎn)已引起廣泛爭(zhēng)議。因此，目前有必要借助一種合適的可確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、 可重復(fù)及穩(wěn)定的方法學(xué)檢 測(cè)進(jìn)行BMS（分化為心肌細(xì)胞的研究。此將有助于避免不必要的爭(zhēng)議諸如骨髓造 血干細(xì)胞橫向分化為心臟表型細(xì)胞繼而影響心肌再生 13，14。2 臨床前研究嚙

7、齒動(dòng)物如羊、狗、豬或猴梗死模型的實(shí)驗(yàn)研究表明，多種類型細(xì)胞進(jìn) 行心臟移植是可行的且有助于改善梗死心肌的收縮功能 15。這些細(xì)胞類型包括 自體同源的未純化的骨髓、骨髓單核細(xì)胞、純化的骨髓來源的細(xì)胞（CD34+和（或） CD113+）心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌原細(xì)胞。雖然可以變更移植方法（經(jīng)心肌 內(nèi)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)或靜脈）、移植細(xì)胞的數(shù)量和受體的心臟狀態(tài)，但移植后的免疫 或毒性反應(yīng)仍然不能檢測(cè)。bmsc也已被認(rèn)為是心臟疾病細(xì)胞治療的潛在的備選細(xì)胞。BMS（移植的有效效應(yīng)取決于它們具有呈時(shí)間依賴性和特殊的組織親和性的方式植入受體組 織。由于心臟組織是BMS最先的目的地，因而提出BMS注入可能在心梗后重塑、

8、 血管發(fā)生及瘢痕形成的病理生理過程中起很重要的作用。關(guān)于這一點(diǎn)，臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)注入后， 移植的bmsc繼續(xù)存在于心肌內(nèi)并經(jīng) 過微環(huán)境依賴性的心肌基因型分化；移植入的細(xì)胞顯示心肌細(xì)胞表面標(biāo)志物的重 新表達(dá)，諸如P肌球蛋白重鏈、a肌動(dòng)蛋白、心臟肌鈣蛋白T和受磷蛋白。而 且，移植細(xì)胞發(fā)育為含紋狀肌原纖維肌球蛋白重鏈的肌纖維及細(xì)胞與細(xì)胞之間的 結(jié)點(diǎn)16，17。由于豬和人的心臟解剖結(jié)構(gòu)相似，因而用作 MI和全身心血管疾病研究 的模型。應(yīng)用此模型，可以獲取到注入的BMS（進(jìn)入正常和梗死的心肌組織的軌 跡和短暫及長(zhǎng)期移植的心臟效應(yīng)的有價(jià)值的信息。借助于磁共振熒光透視檢查技 術(shù)，研究者們

9、已經(jīng)確定梗死和正常組織界限的標(biāo)志性區(qū)域，指導(dǎo)心肌內(nèi)BMS（注射。除此以外，正常和梗死的心肌組織內(nèi)注入的鐵熒光粒子標(biāo)記的BMS（在移植后跳動(dòng)心臟已獲許檢測(cè)18，19。應(yīng)用豬的這種模型，已確定心肌內(nèi)移植后 2 周標(biāo)記的BMSC勺有效移植已經(jīng)出現(xiàn)并伴幾種肌特殊蛋白的共表達(dá)。這種現(xiàn)象意 味著BMSC®之分化為心肌樣細(xì)胞，2周后伴隨收縮功能不良的顯著緩解，同時(shí)， 心肌壁變薄顯著減輕。在心肌重塑期間，一個(gè)重要的問題是與細(xì)胞再生安全可行 的程序的優(yōu)化有關(guān)。應(yīng)用大動(dòng)物模型（如羊、狗、豬），大多數(shù)研究者證明心肌 內(nèi)注入祖細(xì)胞到梗死區(qū)域是安全和可行的。 在豬模型上進(jìn)行的有關(guān)BMSC勺實(shí)驗(yàn), 心肌內(nèi)注入細(xì)

10、胞（104108）被證實(shí)是安全的而且沒有檢測(cè)到免疫和其他的毒性 反應(yīng)18，19。心肌內(nèi)注入BMS（操作的安全性的進(jìn)一步證據(jù)在犬慢性缺血模型 上得到證實(shí)。證實(shí)犬接受心肌內(nèi)注入 BMSC總細(xì)胞數(shù)為1X 108）存活階段無并發(fā)癥且未顯示心率失常、心臟 ST T'波變化或Q波起始 變化等體征。而且，由于心肌激酶MR和肌鈣蛋白I水平在最初的輕度上 升后又下降到基礎(chǔ)水平，心肌損害亦可除外，組織病理學(xué)分析也顯示無MI存在。 然而，心肌內(nèi)注入BMSC勺安全性已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。最近的研究揭示正常犬冠脈動(dòng) 脈內(nèi)注入犬BMSC（1OX1O6）后出現(xiàn)急性心肌缺血和亞急性心肌微梗死 20;這 些進(jìn)一步的心臟變化發(fā)生

11、的原發(fā)損害是由于大量（1820卩I） BMSC引起的血管阻塞導(dǎo)致的缺血狀態(tài)所致。由于此項(xiàng)頗有影響的研究不包括插入導(dǎo)管但未接受細(xì)胞移植的對(duì)照組犬，因而很難確定是細(xì)胞大小、導(dǎo)管插入術(shù)本身還是其他因素 21是引起心肌缺血和微梗死的器質(zhì)性始動(dòng)因素。有關(guān)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入干細(xì)胞的安全性和有效性，Wollert ' s研究結(jié)果則得出與成長(zhǎng)期個(gè)體包括人體研究相反 的結(jié)論22。這些臨床前試驗(yàn)在MI病人上可能產(chǎn)生的影響難以估計(jì)。從操作安全性 看，任何人均可假定在豬身上進(jìn)行的研究所獲得的安全性數(shù)據(jù)都可能與人相關(guān)。 然而，毫無疑問的是，有必要進(jìn)行更多的研究 23。從功效看，結(jié)果顯示BMSC 時(shí)間依賴性的貯留、移

12、植、遷移和分化，強(qiáng)化了 MS®植是缺血性心力衰竭的一 種替代治療的觀念。3 臨床研究近幾年，開始了幾項(xiàng)臨床研究以評(píng)定急性 Ml后移植自體細(xì)胞在心肌再 生方面的影響。大部分研究中修復(fù)細(xì)胞來源為異體骨髓細(xì)胞成分，命名為骨髓源性單核細(xì)胞皿 恥（：3。閘呱山至少包含幾種細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞、早期骨 髓細(xì)胞、內(nèi)皮原始細(xì)胞及極低含量的造血干細(xì)胞和或BMSC除了該種來源的修復(fù)細(xì)胞外，骨髓細(xì)胞的大多數(shù)純化成分如含 CD34或CD133表面標(biāo)記的原始細(xì)胞 及骨肌原細(xì)胞也被用于嚴(yán)重的心梗后左心室機(jī)能障礙。在所有上述這些研究中， 自體修復(fù)細(xì)胞通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)、心肌內(nèi)或經(jīng)心外膜途徑施于。結(jié)果表明，從恢復(fù) 梗死心

13、肌灌注率方面而言，植入操作是安全、可行和有效的 22，24，后者大多 數(shù)情況歸因于rnCs中存在的內(nèi)皮原始祖細(xì)胞25和或分泌的血管源性生長(zhǎng) 因子引起的血管事件26-28。雖然在動(dòng)物模型中積累了大量關(guān)于 BMS（分化和應(yīng) 用的信息，但在心肌梗死的病人中進(jìn)行評(píng)定心臟功能效應(yīng)的臨床試驗(yàn)仍然很少。最近，Chen等29組織進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)性研究以觀察急性 Ml病人冠脈 內(nèi)注入BMSC后的效應(yīng)。在梗塞形成相關(guān)的冠狀動(dòng)脈阻塞后，自體BMSd懸液通過附有金屬絲的可膨脹的氣囊式導(dǎo)管直接注入目標(biāo)冠狀動(dòng)脈。心動(dòng)描記值顯示接受BMSC臺(tái)療組與對(duì)照組有顯著差異。治療組病人運(yùn)動(dòng)功能減退、運(yùn)動(dòng)不能及 運(yùn)動(dòng)障礙百分率下降，心梗

14、區(qū)周圍心室壁的運(yùn)動(dòng)速率和左心室射血分?jǐn)?shù)顯著提高。 Chen等29報(bào)告證明總的左室射血分?jǐn)?shù)顯著和持續(xù)提高，其強(qiáng)度甚至大于注入 造血細(xì)胞后，表明MSC勺注入在人心臟觸發(fā)了新的心肌細(xì)胞形成和新血管發(fā)生 16。另外，證實(shí)冠脈內(nèi)注入BMSC不會(huì)產(chǎn)生任何以前所報(bào)道的細(xì)胞大小相關(guān)的 不良反應(yīng)20,30。在一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)化I期臨床試驗(yàn)中，評(píng)定了冠脈搭橋術(shù) （CABG病人心肌內(nèi)注入自體BMSC和 MNCs混合物的可行性、安全性和有效性。 患MI及因持續(xù)缺血宜作CAB供的病人納入本研究范疇。骨髓從研究組病人中抽 取并且處理用于分離和擴(kuò)增BMSC第二次的骨髓抽取于手術(shù)當(dāng)天（研究組）并 用于制備MNC。一旦所有的冠

15、狀動(dòng)脈 動(dòng)脈旁路吻合完成，BMSC和MNCS勺混 合物即沿著梗死邊緣四周注入。所有病人在此操作程序后都存活下來并且沒有出 現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。注入細(xì)胞后，血清標(biāo)記物的突然增高并未檢測(cè)到。手術(shù)后4個(gè)月， 心臟磁共振影像學(xué)分析揭示接受細(xì)胞注入治療的患者總的左室射血分?jǐn)?shù)較基礎(chǔ) 值及對(duì)照組病人增加。而且，細(xì)胞治療的病人 MI體積顯著減小。雖然研究的病 人有限而且從細(xì)胞移植效應(yīng)中分離出手術(shù)效應(yīng)也很復(fù)雜，但是這些結(jié)果仍然能夠 表明注入自體的BMSC和的混合物是可行、安全和極其有利的。應(yīng)用“修復(fù)細(xì)胞”混合物取代單一細(xì)胞類型的原理在于以下的依據(jù)。首先，MNCs是內(nèi)皮祖細(xì)胞的一個(gè)重要來源25。臨床數(shù)據(jù)表明植入MNC于

16、 MI和四肢缺血病人后，可有效促進(jìn)治療性血管新生。其二，正如前面闡述，BMSC具有分化為心肌細(xì)胞樣細(xì)胞的潛能。其三，BMSC產(chǎn)生血管生成性生長(zhǎng)因子如成 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞歸巢因子11,31。因此，BMSC 和MNCS的共同移植可能產(chǎn)生心肌再生和血管再生二者同時(shí)增強(qiáng)的效果。心肌內(nèi)共同移植BMS（合并其它細(xì)胞并非沒有先例；研究結(jié)果顯示心肌內(nèi)移植BMSC合并胚胎心肌細(xì)胞或骨髓細(xì)胞引起心肌再生的顯著增加，可能緣于觸發(fā)了與新心 肌發(fā)生和新血管發(fā)生和（或）神經(jīng)芽殖及前房交感神經(jīng)分布過多的細(xì)胞和分子事 件。4 問題和展望目前認(rèn)為BMSC臺(tái)療心血管疾病的機(jī)制主要有32,33:BMS（

17、能夠分 化為心肌細(xì)胞，修復(fù)壞死心肌；BMS（分化為內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管再生，重建梗死部位的血運(yùn)，增加缺血區(qū)的灌注，減少梗死范圍；BMSC的旁分泌作用，VEGF成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子BMS（能分泌多種細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白、2、白細(xì)胞介素（IL）、血管生成素等，而上述因子已被證實(shí)有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì) 胞和平滑肌細(xì)胞增殖，發(fā)揮促血管增殖的作用； BMSC勺其它作用。如植入的 BMS（能夠下調(diào)梗死心肌I型膠原酶、m型膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表 達(dá)，調(diào)節(jié)梗死局部膠原代謝，促進(jìn)膠原降解，減少膠原沉積，從而減輕梗死區(qū)瘢 痕的硬度及心肌纖維化程度，抑制心室擴(kuò)張和梗死后心室重構(gòu)， 改善心功能；植 入的BMS

18、（在心肌細(xì)胞的微環(huán)境中，與鄰近的心肌細(xì)胞產(chǎn)生電機(jī)械偶聯(lián)，與宿主心肌發(fā)生同步收縮。BMSC乍為基因治療的載體，轉(zhuǎn)入功能基因治療心血管 疾病。盡管基礎(chǔ)和臨床研究從不同的角度及其作用機(jī)制顯示出BMSC臺(tái)療心肌梗死的潛能；然而，BMSC、血管疾病移植治療還有許多尚未解決的問題及爭(zhēng)議 32，34, 35:至今尚無特異的BMS（標(biāo)記物以供分離鑒定；目前分離得到的 只是一個(gè)雜合細(xì)胞群。確定BMSC勺特異性分子標(biāo)記，尋找最適合細(xì)胞移植治療 心血管疾病的亞群仍有待更進(jìn)一步的探索。MSCS能否分化為成熟的心肌細(xì)胞與宿主心肌細(xì)胞形成功能上的合胞體達(dá)到生理上的再生修復(fù)；MSC形植對(duì)心肌梗死后電重構(gòu)的影響研究不多，以至

19、尚未明確 MSCs是否具有改善心肌梗死后 心律失常的作用，擬或增加心律失常的發(fā)生。臨床適應(yīng)證。移植治療的最佳時(shí)機(jī)、細(xì)胞數(shù)量和濃度、移植途徑及移植存活分化的機(jī)制。遠(yuǎn)期療效及安全 性，異基因的MSCSt梗死心肌內(nèi)可以存活6個(gè)月并且表達(dá)心肌特異性標(biāo)記物， 在第4周時(shí)可以觀察到實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組左室功能明顯改善。但是這種效應(yīng)是短暫的，到6個(gè)月時(shí)此效應(yīng)消失。目前常用的心肌缺血模型多為結(jié)扎或栓塞冠狀動(dòng)脈或心肌冷凍損傷， 在一定程度上模擬了心肌梗死， 但與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理狀態(tài)還存在一定差異， 更接近動(dòng)脈硬化的心肌梗死 模型有待進(jìn)一步探討。臨床研究中移植細(xì)胞的示蹤問題和分化鑒定問題， 動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的標(biāo)記物

20、常對(duì)供體細(xì)胞和受體都有一定毒性， 因此必須尋找對(duì)人體既無 損害，又便于跟蹤的細(xì)胞標(biāo)記物。移植細(xì)胞能否在心肌梗死后數(shù)周或數(shù)月形成 的瘢痕區(qū)域而不是僅在喪失血流后數(shù)小時(shí)的缺血區(qū)域再定居繁殖?？v觀目前研究，BMS（移植治療心血管疾病具有良好的應(yīng)用前景，結(jié)合 基因治療將可進(jìn)一步提高療效。隨著各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，多學(xué)科的交叉滲透研 究，BMS®臨的問題將不斷得以解決，其治療作用和不良反應(yīng)必將不斷地被人 們所掌握?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Shim WS,Jiang S,Wong P,et vivo differentiationof humanadult bonenicirrow sioin coils i

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29、lwase T,et administration of mesenchymal stemcells improves cardiac function in rats with acute myocardial infarction through an gioge nesis and myoge nesisJ.Am J P hysiol Heart CircPhysiol ,20XX,287:H267017 Hatta n N,Kawaguchi H,A ndo K,et cardiomyocytes from bone marrow mese nchymal stem cells p r

30、oduce stable in tracardiac grafts in miceJ.Cardiovasc Res,20XX,65:33418 Dick AJ,Guttma n MA,Rama n VK,et reso nance fluorosco py allows targeted delivery of mese nchymal stem cells to infarct borders inswi neJ.Circulatio n,20XX,108:289919 HillJM,Dick AJ,RamanVK,et cardiacmagnetic resonance imaging o

31、finjected mese nchymal stem cellsJ.Circulatio n, 20XX,108:10091201 Vuliict 卩 R, Grodcy VI, dial i or an SM, d coroiinry arterial inject ion of mesenchymalstromal cells and microinfarction in dogsJ.Lancet ，20XX, 363:783121 iKovaclc ,IC, Gralmni cell Lhorapy "oe Jiiyocardiai disocisosl J LLan cet

32、,20XX,363:173522 Wollert KC,Meyer GP 丄otz J,et al. I ntracoro nary autologous bone narrow ce 丨丨 iransfer after myocardial infarction:the BOOST ran domised con trolled cli nical ,20XX,364:14123 Jaquet K,Krause KT,De nschel J,et of myocardial scar size afterimp la ntatio n of mese nchymalstem cells in

33、 rats:what is the mecha nism?J. Stem Cells Dev,20XX,14:29924 Perin ECQohma nn HF,Borojevic R,et ,autologous bone marrow cell transplan tati on for severe, chronic ischemic heart failureJ.Circulatio n,20XX,107:229425 Tepper OM,Capla JM,Galiano RD,et vasculogenesis occurs through in situ recruitme nt, proliferati on,and tubulizati on of circulati ng bonederived cclisjj. Blood, 20XX. 105:106826 Presta M,Dell' Era P,Mitola S,et growth factor/fibroblast growthfactor rece ptor system in an gioge nesisJ.Cytok ine Growth Factor Rev,20XX,16:15927 G up ta K,Zh