免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體副作用的處置

1、免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體副作用的處置Michael A. Postow, 醫(yī)學(xué)博士概述免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能正成為各類惡性腫瘤患者抗腫瘤治療的重要組成部分。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的靶點(diǎn)，CTLA-4靶點(diǎn)抑制劑易普利姆瑪（ipilimumab），被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體之一PD-L1，在治療惡性腫瘤的新靶標(biāo)顯示了巨大潛力。FDA已批準(zhǔn)Nivolumab和Pembrolizumab用于治療惡性黑色素瘤，這類治療也有望能得到特殊審批。使用CTLA-4抗體和PD-1 / PD-L1阻

2、斷抗體產(chǎn)生的副作用稱為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs）。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)會(huì)涉及皮膚，胃腸道，肝臟，內(nèi)分泌和其他器官系統(tǒng)?？墒褂枚绦庖咭种苿┤缣瞧べ|(zhì)激素，TNF-受體拮抗劑，麥考酚酸酯或其他藥物得到有效治療。本文針對CTLA-4和PD-1 / PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑副作用做介紹，并就如何處理免疫相關(guān)性不良反應(yīng)提供建議。免疫系統(tǒng)在癌癥的控制與消除中起著重要的作用。近期通過阻斷T細(xì)胞上叫做檢查點(diǎn)的負(fù)調(diào)控部分的策略來增強(qiáng)T細(xì)胞功能，在患有不同腫瘤的病人身上取得顯著效果。CTLA-4抗體易普利姆瑪（ipilimumab）被美國FDA批準(zhǔn)治療惡性黑色素瘤，患者的總生存期獲益。第二個(gè)免疫檢查點(diǎn)PD-1與

3、其配體之一PD-L1，作為治療靶點(diǎn)也顯出了很好的應(yīng)答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻斷抗體）已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗體，也都對其他腫瘤如非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。雖說這些抗體可以通過增加免疫系統(tǒng)的功能產(chǎn)生確切的治療效果，然而免疫檢查點(diǎn)阻斷導(dǎo)致的炎癥副作用稱為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs）。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能會(huì)影響任何器官系統(tǒng)，但通常他們會(huì)影響皮膚，胃腸道，肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)。臨時(shí)使用免疫抑制藥物減弱這些副作用，可能不會(huì)減弱抗腫瘤效應(yīng)。本文專注于免疫檢查點(diǎn)

4、CTLA-4、PD-1和PD-1配體PD-L1阻斷抗體引起的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，在黑色素瘤患者中這些藥物被廣泛研究，經(jīng)驗(yàn)和建議主要依據(jù)黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)。然而隨著這些抗體的應(yīng)用量增長，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的診斷與處置原則在腫瘤學(xué)范疇中顯得日益重要。關(guān)鍵點(diǎn)：免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體可引起的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)累及皮膚，肝臟，胃腸，內(nèi)分泌，神經(jīng)和其他器官系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行免疫抑制治療可以從免疫相關(guān)性不良反應(yīng)中完全恢復(fù)使用免疫抑制方法治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)不會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷療效免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的發(fā)生與使用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的遠(yuǎn)期療效之間不存在很強(qiáng)的相關(guān)性患者因副作用而停止免疫治療仍會(huì)有良好的遠(yuǎn)期效果常見的

5、免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的類型與處理皮疹和粘膜刺激最常見也是最早發(fā)生的（圖1）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)聯(lián)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪（ipilimumab）使用者會(huì)發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，與檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的皮疹常表現(xiàn)為網(wǎng)狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發(fā)生于軀干與四肢。有一例中性粒細(xì)胞侵潤被診斷為Sweets Syndrome的報(bào)道。也會(huì)引起有皮膚白斑/白癜風(fēng)，通常在檢查點(diǎn)抑制劑使用數(shù)月后出現(xiàn)。外用糖皮質(zhì)激素乳膏可以治療檢查點(diǎn)抑制劑引起的皮疹，口服止癢藥物（(hy-droxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療檢查點(diǎn)抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴(yán)重皮疹（3級以上）需口服糖皮質(zhì)激

6、素來處理。很少有因檢查點(diǎn)抑制劑引起的如Stevens-Johnson綜合征/毒性導(dǎo)致皮膚壞死而考慮永久停藥的報(bào)道。這種情況需要住院并用糖皮質(zhì)激素靜脈給藥，并監(jiān)測體液與電解質(zhì)PD-1和PD-L1阻斷抗體也可以引起皮膚/粘膜毒性，已有經(jīng)PD-1/PD-L1治療的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎和口干癥狀的描述，Nivolumab大規(guī)模的一期臨床試驗(yàn)中，6.5%患者出現(xiàn)口干的癥狀，1例患者出現(xiàn)了3度口干癥狀，口服糖皮質(zhì)激素或含漱利多卡因可有效治療這種癥狀。一些患者反饋有口腔念珠菌感染時(shí)有可能在使用免疫抑制劑治療其他的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，故還需要作出鑒別診斷。腹瀉與結(jié)腸炎腹瀉是接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)的常見癥狀。

7、而使用CTLA-4靶點(diǎn)抑制劑腹瀉發(fā)生率比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)抑制劑腹瀉發(fā)生率要高得多，在研究這個(gè)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時(shí)，區(qū)別腹瀉（排便頻率增加）和結(jié)腸炎（腹痛，影像學(xué)或內(nèi)窺鏡診斷為結(jié)腸炎）很重要。使用易普利姆瑪（ipilimumab）進(jìn)行CTLA-4阻斷的黑色素瘤患者中，約30%會(huì)發(fā)生不同程度的腹瀉，不到10%患者發(fā)生嚴(yán)重（3/4級）腹瀉。約5%的接受治療的患者受到3/4級結(jié)腸炎的影響。應(yīng)告知患者腹瀉與結(jié)腸炎并不發(fā)生在檢查點(diǎn)抑制劑治療初期，而一般發(fā)生在大約治療后的6周（圖1）。使用CTLA-4靶點(diǎn)抑制劑治療引起腹瀉與結(jié)腸炎的發(fā)生率比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)抑制劑的高，使用PD-1/P

8、D-L1制劑引起3/4級腹瀉概率很低（1%2%）確切的安全性仍在評估，曾有過明顯腹瀉與結(jié)腸炎患者，接受PD-1治療后又使用CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑治療期間，也沒有引起腹瀉與結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。盡管如此，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)及已掌握的臨床經(jīng)驗(yàn)對全面了解PD-1/PD-L1靶點(diǎn)抑制的安全性是必要的。當(dāng)患者出現(xiàn)輕度腹瀉，臨床醫(yī)生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如難辨性梭狀孢芽桿菌感染或其他細(xì)菌/病毒病原體感染。應(yīng)告知患者多喝水的重要性，一些醫(yī)生發(fā)現(xiàn)美國飲食協(xié)會(huì)的結(jié)腸炎飲食和抗動(dòng)力藥（口服鹽酸地芬諾酯和硫酸阿托品，每日4次）會(huì)有所幫助。若癥狀持續(xù)超過3天，或癥狀加重，或/和沒有識(shí)別到感染病因，那需要口服或靜脈

9、給予糖皮質(zhì)激素。病情或情況嚴(yán)重，口服糖皮質(zhì)激素不見好轉(zhuǎn)時(shí)，必須住院靜脈給予皮質(zhì)類固醇并進(jìn)行補(bǔ)水和保持電解質(zhì)平衡，除非診斷不明，結(jié)腸鏡檢查不是必要的。若靜脈給予糖皮質(zhì)激素（甲基強(qiáng)地松龍2次/天，上限2mg/kg）不能緩解，Infliximab (類克；Janssen生物技術(shù)，霍舍姆，賓夕法尼亞)以5mg/kg的劑量每2周給藥1次可有所幫助，用Infliximab處置基于患者患有炎性腸道疾病。在極罕見的情況下，結(jié)腸炎可導(dǎo)致結(jié)腸穿孔，需進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù)。很遺憾，還沒有成熟的方法可防止腹瀉的發(fā)生。一項(xiàng)研究中使用布地奈德預(yù)處理也沒有被發(fā)現(xiàn)有效，但是一些臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)布地奈德對經(jīng)飲食調(diào)整和使用腸動(dòng)力拮抗劑后仍

10、持續(xù)輕度非感染性腹瀉的患者有效。肝臟毒性在接受檢查點(diǎn)抑制劑患者中肝炎發(fā)生，常由谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高來判斷，總膽紅素的升高很少見。但多數(shù)患者無癥狀僅實(shí)驗(yàn)室檢查異常，部分患者會(huì)引起發(fā)熱。在CTLA-4抑制劑臨床試驗(yàn)中ALT和AST升高的發(fā)生率在變化，但通常報(bào)告的發(fā)生率不足10%。PD-1靶點(diǎn)抑制劑大規(guī)模臨床試驗(yàn)中肝炎發(fā)生率同樣較低（不足5%），3/4級嚴(yán)重肝毒性更為罕見。接受治療的患者中，肝炎的發(fā)生大部分在治療開始的812周后，當(dāng)然也會(huì)有提早或延遲出現(xiàn)的情況（圖1）影像學(xué)檢查表現(xiàn)不典型，但在嚴(yán)重的情況下，CT掃描顯示輕度肝腫大，門靜脈周圍水腫或門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大。肝活檢

11、提示包括肝竇內(nèi)外浸潤重癥小葉性肝炎或原發(fā)性膽汁樣膽小管口周邊單核細(xì)胞浸潤的病理改變。肝功能（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）應(yīng)在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）前進(jìn)行監(jiān)測，如果AST和ALT升高，則需排除病毒和其他藥物引起的肝炎的因素。就像治療其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)一樣，如果沒有其他明顯因素所引起，那么使用糖皮質(zhì)激素干預(yù)是必要的。少數(shù)情況下，激素難治性ALT和AST升高可以每12h使用500mg麥考酚嗎乙酯(驍悉；Genentech公司，南舊金山，加利福尼亞州)可能會(huì)有效，抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療也被一個(gè)案例報(bào)告提及。針對不同的腹瀉/結(jié)腸炎患者，infliximab不應(yīng)使用有肝炎的病人，因?yàn)閕nflix

12、imab有肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。肝炎有可能會(huì)持續(xù)相當(dāng)長的時(shí)間，并且需要長期或反復(fù)遞減使用糖皮質(zhì)激素，也可單獨(dú)或疊加使用免疫抑制劑。內(nèi)分泌失調(diào)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)影響到垂體，腎上腺和甲狀腺，常會(huì)出現(xiàn)非特異性癥狀如惡心，頭痛和疲勞。各臨床試驗(yàn)評估、診斷和監(jiān)控方式的差異，使得內(nèi)分泌不良反應(yīng)發(fā)生率很難被精確計(jì)算。盡管如此，垂體炎（腦垂體炎癥）和甲狀腺功能減退是最常見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，通常認(rèn)為在接受CTLA-4阻斷的病人中發(fā)生此不良反應(yīng)人數(shù)達(dá)10%。當(dāng)被疑似有垂體炎，全部或部分由垂體分泌的激素（促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH，促甲狀腺激素TSH，卵泡刺激素，促黃體激素，生長激素，催乳素等）會(huì)降低。通常垂體炎通過疲勞和

13、頭痛等臨床癥狀，影像學(xué)檢查（垂體增大或腫大），垂體功能低下（ACTH和TSH低下）的生化指標(biāo)來診斷，垂體相關(guān)性生化指標(biāo)均不同于腎上腺功能低下（低皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇激發(fā)試驗(yàn)異常，高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功能減退（低游離T4，高TSH）當(dāng)疑似有垂體炎，據(jù)說有些臨床醫(yī)生在急性期使用大劑量糖皮質(zhì)激素（每天1mg/kg強(qiáng)的松）療程來逆轉(zhuǎn)炎癥而不進(jìn)行必要的長期激素補(bǔ)充。然而就大多數(shù)患者而言，因?yàn)槔^發(fā)性的甲減（左旋甲狀腺激素治療）或繼發(fā)性腎上腺功能減退（替代劑量的氫化可的松治療，一般每天晚上20mg每天早晨10mg）長期激素補(bǔ)充是必要的。也有作者表示患者可以隨時(shí)成功戒斷糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充治療，但這有可能是個(gè)例。垂

14、體炎免疫學(xué)機(jī)制尚不明確，可能與體液（抗體）免疫的形成損傷垂體或后續(xù)的補(bǔ)體激活有關(guān)。在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）前都要進(jìn)行常規(guī)甲狀腺功能檢測（TSH），患者常被診斷出檢查點(diǎn)阻斷引起的甲狀腺功能異常（甲亢或甲減）。普遍認(rèn)為甲減的發(fā)生遠(yuǎn)多于甲亢，當(dāng)患者被認(rèn)為疲勞的癥狀是內(nèi)分泌失調(diào)引起的時(shí)候，把甲減（低游離T4，高TSH）與垂體炎區(qū)分開很重要，垂體炎可能會(huì)繼發(fā)甲減（低游離T4低TSH）。甲減的處理涉及甲狀腺激素的補(bǔ)充（左旋甲狀腺激素）。最緊急的內(nèi)分泌失調(diào)是與腎上腺危象相關(guān)的脫水，低血壓及電解質(zhì)紊亂如高鉀血癥與低鈉血癥。如果出現(xiàn)這樣的情況，必須住院并且靜脈給予糖皮質(zhì)激素治療，要與內(nèi)分泌專

15、家會(huì)診，積極水化和敗血癥評估至關(guān)重要。接受PD-1/PD-L1阻斷治療的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)的幾率尚不明確，有可能不同于已發(fā)現(xiàn)的CTLA-4阻斷引起到的不良反應(yīng)，很少有公開報(bào)道晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制劑引起垂體炎，接受治療的患者引起甲狀腺疾病不足10%。一些病例不良反應(yīng)可能會(huì)加重。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內(nèi)分泌疾病的治療與CTLA-4阻斷引起的相似。不常受累及器官肺部患者接受易普利姆瑪（ipilimumab）治療引起的肺部炎癥已被發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)節(jié)病和組織炎癥性肺炎。使用PD-1抑制劑引起的肺炎在早期試驗(yàn)中有所陳述（10%），并偶有致命的后果。任何患者出現(xiàn)肺部癥狀，如上呼吸道感染，新

16、發(fā)咳嗽或氣短，應(yīng)考慮為肺炎并依據(jù)影像學(xué)評估。中度或嚴(yán)重的情況下，應(yīng)在使用免疫抑制劑前利用纖維支氣管鏡檢查以排除感染因素。在嚴(yán)重情況下，應(yīng)高劑量使用糖皮質(zhì)激素，如靜脈給予2mg/kg的強(qiáng)的松龍。附加其他類型的免疫抑制劑如infliximab，嗎替麥考酚酯，環(huán)磷酰胺都是可行的。眼已有描述使用CTLA-4阻斷引起的眼部炎癥，包括表層鞏膜炎，結(jié)膜炎以及葡萄膜炎。該發(fā)生率被認(rèn)為低于1%，癥狀為畏光，疼痛，眼睛干澀和視力模糊。征求眼科醫(yī)生的意見，并使用糖皮質(zhì)激素如1醋酸潑尼松龍混懸液局部治療可能受益。嚴(yán)重情況下（3/4級或難治性）可口服糖皮質(zhì)激素。使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療引起的眼毒性沒有清晰的描

17、述，這可能由于很少發(fā)生有關(guān)。腎臟一些病例報(bào)告中描述使用易普利姆瑪（ipilimumab）治療的患者患有腎功能不全被認(rèn)為與治療有關(guān)。腎臟組織病理學(xué)活檢描述了幾種不同的病理類型，包括肉芽腫型急性間質(zhì)性腎炎，膜性狼瘡性腎炎。這種情況下口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素來治療能改善腎功能。有報(bào)告部分病例接受PD-1抑制劑并同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1引起腎功能不全，極少數(shù)發(fā)生間質(zhì)性腎炎并對糖皮質(zhì)激素有應(yīng)答。胰腺接受檢查點(diǎn)阻斷治療的患者在無癥狀的情況下不建議對淀粉酶和脂肪酶作常規(guī)檢測。同樣的淀粉酶和脂肪酶升高而沒有其他胰腺炎癥狀無需用糖皮質(zhì)激素處理。然而，在有接受CTLA-4和PD-1阻斷的患者引起免疫相關(guān)性胰

18、腺炎的報(bào)道后，當(dāng)出現(xiàn)臨床疑似胰腺炎時(shí)都會(huì)作淀粉酶和脂肪酶檢測。接受CTLA-4和PD-1阻斷的臨床試驗(yàn)淀粉酶和脂肪酶升高的患者中大部分人無癥狀，這尚無明確的臨床意義，因?yàn)樗麄儾环弦认傺椎脑\斷標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥與檢查點(diǎn)抑制劑易普利姆瑪（ipilimumab）有關(guān)。這包括可逆性腦病綜合征，無菌性神經(jīng)炎，腸神經(jīng)病變和脊髓炎。格林-巴利綜合征需格外注意，有一起研究術(shù)后使用易普利姆瑪（ipilimumab）輔助治療引起死亡的案例。就如處理其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，使用糖皮質(zhì)激素可有效緩解，也應(yīng)考慮征求神經(jīng)學(xué)專家意見，進(jìn)行血漿置換術(shù)和靜脈注射免疫球蛋白。造血系統(tǒng)綜合癥在接受易普利姆瑪（ip

19、ilimumab）治療的患者中引起紅細(xì)胞發(fā)育不全，粒細(xì)胞減少，獲得性A型血友病包括血小板減少都已有描述，類似上述免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，通常是使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行臨時(shí)免疫抑制，必要時(shí)，尤其在無法明確診斷的情況下可進(jìn)行骨髓穿刺。聯(lián)合使用CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)由于CTLA-4和PD-1阻斷的作用機(jī)制不同，故需要對患有不同惡性腫瘤的患者同時(shí)使用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行研究。晚期黑色素瘤患者聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的數(shù)據(jù)已公布。根據(jù)公布數(shù)據(jù)接受此療法的患者引起3/4級治療相關(guān)性不良事件發(fā)生率約為50%，比單獨(dú)使用CTL

20、A-4或PD-1/PD-L1抑制劑的引起的不良反應(yīng)率高。在此項(xiàng)試驗(yàn)中許多3/4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)并無癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。這包括高比例的無癥狀脂肪酶升高（超過10%），但無一人引發(fā)胰腺炎。在聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab時(shí)，也沒發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）或Nivolumab時(shí)沒發(fā)生過的新毒性。在其他晚期惡性腫瘤患者中聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的安全性仍在調(diào)查研究中。另有研究尋求試驗(yàn)類似CTLA-4和PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑組合的不同抗體。(NCT01975831, NCT02089685,

21、 NCT01928394).檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療發(fā)現(xiàn)抑制致癌基因蛋白使許多惡性腫瘤的療效得到提高。其中一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是靶向作用于黑色素瘤患者突變的BRAF和絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑。基于臨床證據(jù)顯示，RAF可以對免疫產(chǎn)生積極的影響，探索靶向作用于突變BRAF基因的藥物和檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)用將獲益很大。靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)封閉引發(fā)的毒性特征剛開始研究。僅有一份前瞻性研究顯示，已被叫停的聯(lián)合使用Vemurafenib和易普利姆瑪（ipilimumab）療法有較大比例導(dǎo)致3級轉(zhuǎn)氨酶升高，這類組合療法還需進(jìn)一步探索。當(dāng)使用易普利姆瑪（ipilimumab）不久后使用Vemurafenib，導(dǎo)

22、致皮疹也是這種組合的重要問題。易普利姆瑪（ipilimumab）與RAF抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)類型可能取決于不同的特定的RAF抑制劑。在我的一份獨(dú)立研究中，Dabrafenib與易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)合使用，初期還沒有發(fā)現(xiàn)有重大安全問題。易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)合Dabrafenib和 Trametinib使用或有更多的問題，因?yàn)橛谢颊呤褂么巳?lián)治療方案會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)腸炎并穿孔。下一步將靶向藥物聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體應(yīng)用于患有不同疾病的患者的研究還將繼續(xù)，使用劑量和方法是這種組合療法的安全和療效的關(guān)鍵。預(yù)計(jì)靶向藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體比聯(lián)用易普利姆

23、瑪（ipilimumab）副作用更小，當(dāng)然這個(gè)課題還在調(diào)查研究之中。易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)用粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）（莫拉司亭；Genzyme公司，里奇菲爾德，新澤西州）目前未顯示能預(yù)防或治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。但是，GM-CSF聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用是有益的，這基于前期臨床數(shù)據(jù)顯示腫瘤疫苗分泌GM-CSF能加強(qiáng)CTLA-4的封閉。在二期隨機(jī)研究中用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)用治療晚期黑色素瘤進(jìn)行測試(易普利姆瑪（ipilimumab） 10 mg/kg加GM-CSF和單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）10m

24、g/kg)，目前結(jié)果表明，聯(lián)用能延長患者生存期，較單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）10mg/kg引起的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)要少。副作用幾率降低的機(jī)制尚不清楚，但GM-CSF以涉及炎性腸病的發(fā)病機(jī)制。GM-CSF用于接受易普利姆瑪（ipilimumab）上市用量(3 mg/kg)治療的患者是否能達(dá)到類似的效果還尚不清楚。在建議患者常規(guī)聯(lián)合使用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）前有必要作進(jìn)一步的研究。免疫抑制患者的機(jī)會(huì)性感染由于偶爾延長免疫抑制來治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，患者會(huì)有不常見的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些感染，如已報(bào)告的極少數(shù)曲霉菌性肺炎，但確切的感染率現(xiàn)在還未明朗。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南對癌癥相關(guān)性感染的預(yù)防與治療（2B類推薦）