NT-proBNP臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)文檔

1、NT-proBNP臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)、尸,、前言1988年日本學(xué)者TetsujiSudoh首次從豬腦內(nèi)分離得到一種具有強(qiáng)力的利 鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽,命名為腦鈉肽或稱(chēng)鈉尿肽（ BrainNatriuretic Pep tide, B NP1）。以后的研究表明，包括 BNP在內(nèi)的一組多肽在 生物進(jìn)化的過(guò)程中逐漸發(fā)展產(chǎn)生（ANP,BNP,CNP,DNP,VN和 Urodilatin等），稱(chēng) 為利鈉肽（NP）家族。其功能是維持循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓和壓力調(diào)節(jié)的穩(wěn) 態(tài)。BNP主要存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴(lài)于心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù) 荷增加。作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標(biāo)，BNP具

2、有重要的臨床意義。最早在ESC慢性心力衰竭指南2（2001年），繼而在美國(guó)ACC/AHA慢性心力衰 竭指南3（2005年）中推薦將血液BNP水平測(cè)定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指 標(biāo)。2008年ESC勺急性和慢性心力衰竭指南 4和2009年AHA心力衰竭指南5 對(duì)此作了進(jìn)一步的推薦。NT-proBNP和BNP同屬利鈉肽家族，均用于臨床檢測(cè)。雖然兩者有相同的 生物學(xué)來(lái)源，但生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義不完全相同。心肌細(xì)胞受刺激后，產(chǎn)生 含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體（Pre-proBNP）,隨后形成含108個(gè)氨基酸 的BNP前體（ProBNP）,后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有 76個(gè)氨基酸、無(wú)生 物活性

3、的N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP和含有32個(gè)氨基酸、有活性的B 型利鈉肽（ BNP）。BNP的清除主要通過(guò)與BNP清除受體結(jié)合，而NT-proBNP則主要由腎小球 濾過(guò)，因此其血濃度受腎功能影響大于 BNP。BNP半衰期短（22分鐘），體外穩(wěn) 定性差，而NT-proBNP半衰期較長(zhǎng)（120分鐘），體外穩(wěn)定性強(qiáng)，在心衰患者中 的濃度較BNP高,在有些情況下更有利于心衰的診斷。在應(yīng)用基因重組技術(shù)產(chǎn)生 的重組人B型利鈉肽（rhBNP）進(jìn)行治療時(shí)，測(cè)定NT-proBNP不受干擾。美國(guó)在 2004年和2008年分別發(fā)表了 BNP臨床應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)和國(guó)際 NT-proBNP專(zhuān)家 共識(shí)6,系統(tǒng)闡述了

4、 BNP和NT-proBNP的生物學(xué)和臨床應(yīng)用特點(diǎn)。BNP和NT-proBNP檢測(cè)在本世紀(jì)初先后進(jìn)入我國(guó)，十年來(lái)已經(jīng)為各級(jí)醫(yī)院和醫(yī)師廣泛用于臨床實(shí)踐，成為心血管病尤其是心力衰竭診斷十分有用的生物 標(biāo)志物。我國(guó) 2007 年慢性心力衰竭診斷治療指南 20 和 2010 年急性性心 力衰竭診斷治療指南21也推薦將NT-proBNP和BNP用于心衰的診斷和預(yù)后判 斷。有關(guān)NT- proBNP的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)尚無(wú)系統(tǒng)的專(zhuān)家共識(shí)，2008年12月16日由 胡大一教授和黃峻教授主持在上海舉行了 NT -proBNP共識(shí)的專(zhuān)家研討會(huì)，就國(guó) 內(nèi)外有關(guān)資料和觀點(diǎn)進(jìn)行了交流和討論。本建議書(shū)系在此次專(zhuān)家研討會(huì)的基礎(chǔ) 上

5、吸取國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家的意見(jiàn)多次修改而形成,旨在為國(guó)內(nèi)同道提供目前有關(guān) NT- proBNP臨床應(yīng)用的背景和現(xiàn)狀，旨在進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化這一生物標(biāo)志物的臨床 應(yīng)用。.NT-proBNP檢測(cè)方法及其參照值1.1NT- proBN P檢測(cè)方法及其注意點(diǎn)目前臨床上用于NT-proBNP測(cè)定的方法有多種，其中FDA批準(zhǔn)使用的檢測(cè)系統(tǒng)包括：Roche ProBNPI Elecsys E170; RocheproBNPn Elecsys E170, 601, 2010;Siemens(Dade)DimensionRxl,StratusCS,DimensionVISTA; Ortho Clinical Diagno

6、stics Vitros EC;i Response Biomedical RAM;P bioMerieuxVIDAS; MitsubishiKagakuIatron Pathfast; Nanogen LifeSign DxpressReader 等。國(guó)內(nèi)電化學(xué)發(fā)光法采用 Roche公司的Elecsys2010電化學(xué)全自動(dòng)免疫分析儀 和相應(yīng)試劑盒。與其它測(cè)定方法相比，其檢測(cè)線(xiàn)性范圍更寬，精密度更好，測(cè) 定結(jié)果在各種不同的溫度下都有良好的穩(wěn)定性，可以適合臨床不同的需求。對(duì)于床旁檢測(cè)（PointofCaretesting, POCT測(cè)定NT-BNP而言，因其方便快 速地提供可靠的檢驗(yàn)結(jié)果，能幫助

7、醫(yī)生更早制訂治療策略并節(jié)省治療費(fèi)用；作 為中心實(shí)驗(yàn)室的擴(kuò)展,能夠增加檢測(cè)能力并減輕實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員的壓力；管理 人員也能更合理地使用資源。NT- proBNP的檢測(cè)基本不受體位改變和日?；顒?dòng)影響，且不存在日間生理學(xué) 波動(dòng)，故無(wú)需固定體位和時(shí)間，但要避免劇烈運(yùn)動(dòng)。既可以選擇血清也可以選 擇血漿（POCT方法還可用全血），但 EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測(cè)結(jié)果低10%13%抽血后宜盡快送檢、盡快檢測(cè)，但 NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠(yuǎn)好于BNP。25C可穩(wěn)定3天，4C穩(wěn)定5天，-20C或以上至少可以穩(wěn)定 6個(gè) 月。1.2.正常人NT-proBNP的影響因素及其參考值性別、肥75 歲以下者研究

8、顯示，影響正常人血NT- proBNP水平的生理因素包括年齡、 胖和腎功能。美國(guó)FDA和Roche公司建議正常人群NT-proBNP的參考值為: 125pg/ml,75 歲或以上者v 450pg/ml。歐洲對(duì)健康女性的NT-proBNP水平明顯高于健康男性，其機(jī)制尚不清楚。 男、女性有不同的參考值，即男性:50歲以下者 84pg/ml,50 歲以上者194pg/ml;女性，50 歲以下者 155pg/ml,50 歲以上者 222pg/ml。NT- proBN P水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低，其機(jī)理尚有爭(zhēng)議，但其差 別程度尚不足以影響正常參照范圍的界定。隨著腎功能的減退，血中 NT- pro

9、BNP水平逐漸升高。普通人群的 NT- proBNP水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈相反關(guān)系，此與NT- proBNP主要通過(guò)腎臟清除有關(guān)。伴隨增齡而產(chǎn)生的腎小球?yàn)V過(guò)率下降是年齡與NT- proBN P關(guān)系的主要機(jī)制之一，其對(duì)NT-proBNP正常參照值的作用已經(jīng)在年齡校正的參照值中得到體 現(xiàn)。這些生理學(xué)的影響因素在NT -p roBNP用于心血管病的臨床診斷、預(yù)后判 斷，以及藉以指導(dǎo)治療時(shí)必須加以考慮。除了生理因素之外，地域和種族差異也可能影響NT- proBNP的參照值，在分析檢測(cè)結(jié)果的意義時(shí)也需要注意。目前有研究顯示中國(guó)正常人群的參考值略 低于歐美人群的水平。北京、上海和青島體檢健康人群的調(diào)查顯示8

10、-10，年齡、性別和腎功能對(duì)NT- proBN P水平的影響與國(guó)外結(jié)論相似。1.3 小結(jié)與摘要電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT- proBNP的線(xiàn)性范圍寬，精密度好，測(cè)定結(jié)果在各種 不同的溫度下都有良好的穩(wěn)定性，可以適合臨床不同的需求。NT- proBNP的檢測(cè)基本不受體位改變和日?；顒?dòng)影響，一日之中和日間生理 波動(dòng)小，故無(wú)需固定體位和檢測(cè)時(shí)間（但要避免劇烈運(yùn)動(dòng)）。隨著年齡的增長(zhǎng)，NT- proBNP逐漸增高。健康女性的 NT- proBNP水平明顯 高于健康男性。NT- proBNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低。因此，在確定 正常人群的參考值要加以考慮。我國(guó)正常人群正常參考值略低于國(guó)外人群數(shù)值。2.

11、 NT-proBNP在急性呼吸困難鑒別診斷、預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療中的應(yīng)用臨床研究證實(shí)，無(wú)論是新發(fā)的急性心力衰竭，還是慢性心衰的病情惡化，NT- proBN P水平均會(huì)顯著上升，其幅度與心衰的嚴(yán)重程度平行；病情緩解或有效 治療后回降，但難以完全恢復(fù)到健康人水平。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了NT- proBNP檢測(cè)在心力衰竭患者鑒別診斷、預(yù)后評(píng)定和指導(dǎo)治療中的應(yīng)用依據(jù)。2.1. NT- proBNP在急性呼吸困難鑒別診斷中的應(yīng)用在早期臨床觀察發(fā)現(xiàn)心衰患者血中 NT- proBN P水平升高后，隨后的臨床研 究側(cè)重觀察因急性呼吸困難到急診就診的患者側(cè)重觀察 NT- proBNP水平在心衰 鑒別診斷中的作用。NT-肺

12、癌（1）新西蘭Christchurch研究11 （2003年）顯示，急性心衰患者的 proBNP水平明顯高于其它原因所致的急性呼吸困難（COPD肺炎，哮喘 并發(fā)癥，肺栓塞，間質(zhì)性肺病等）患者。顯示NT-（2）西班牙Barcelona研究12（2004年）與新西蘭的研究結(jié)果相同， NT- proBNP檢測(cè)用于診斷急性心衰病因很有意義。并提出雙截點(diǎn)策略，即 proBNP值253pg/ml以下可 排除”急性心衰（即測(cè)值低于此則急性心衰所致呼吸 困難的可能性很?。约癗T-proBNP值973pg/ml以上可 診斷”急性心衰（即測(cè) 值高于此則急性心衰所致呼吸困難的可能性很大）。（3）PRIDE研究1

13、3（2005年）進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，指出急性心衰患者的 NT-proBNP水平遠(yuǎn)高于非急性心衰引起的呼吸困難者（4,435pg/ml比131 pg/ml）, NT-proBNP水平與心衰嚴(yán)重程度相平行，NT-proBNP是急性心衰最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究得出用于評(píng)價(jià)急性心衰的最佳截點(diǎn)，300mg/L以下用于排除診斷，陰性預(yù)測(cè)值 99%；超過(guò) 900pg/ml 可診斷急性心衰，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 79%。與表面 健康人群的情況不同，用于急性呼吸困難人群時(shí)，NT- proBNP的最適截定點(diǎn)不受性別的影響。（4）為了進(jìn)一步明確與年齡相關(guān)的最佳截點(diǎn)，ICON研究14（2006年）將上 述研究綜合分析，指出N

14、T- proBNP用于診斷心力衰竭的最佳截點(diǎn)為1,243pg/ml。由于年齡對(duì)其有明顯的影響，隨后據(jù)對(duì)不同年齡組分層，分別采用 450pg/ml、900pg/ml 和 1,800pg/ml 為截點(diǎn)（表 1），可以將總體陽(yáng)性預(yù)測(cè)值提高至 88%，并不降低總的敏感性或特異性。這樣雖然比單一截定點(diǎn)策略更復(fù)雜，但使 NT- proBN P用于年輕心衰患者的敏感性增高，老年心衰診斷的特異性提高。應(yīng)用 年齡分層后，存在腎功能損害時(shí)無(wú)需再作進(jìn)一步的調(diào)整，除非偶爾有年輕患者 存在顯著的慢性腎臟疾病。體重對(duì) NT- proBNP診斷截點(diǎn)的影響在采用年齡分層 的截點(diǎn)后也無(wú)需再作調(diào)整。表1.鑒別急性呼吸困難者心衰病

15、因的 NT-proBNP的最佳截點(diǎn)14 （按年齡分 層）應(yīng)注意以上研究有特定的適用范圍，由于鑒別的對(duì)象不同，此截點(diǎn)也不能 直接用于慢性心力衰竭的鑒別診斷（見(jiàn)后文）。目前尚無(wú)適合我國(guó)患者的 NT- proBNP最佳截點(diǎn)。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)告15-16最 佳 排除”截點(diǎn)（分別為300 pg/ml和50pg/ml）和較合適的診斷截點(diǎn)（900pg/ml），但都強(qiáng)調(diào)排除截點(diǎn)比診斷截點(diǎn)更可靠。國(guó)內(nèi)對(duì)NT-proBNP截點(diǎn)的研究尚未作過(guò)年齡分層研究和其它因素對(duì)截點(diǎn)影響的研究，急需大樣本的前 瞻性觀察。NT-proBNP介于 排除”和 診斷”急性心衰截點(diǎn)之間的區(qū)域?yàn)?灰區(qū)”或中間 值”雖然按年齡分層的NT-proB

16、NP截點(diǎn)可減少灰區(qū)值出現(xiàn)的可能，但仍有 20% 左右的急診呼吸困難患者難以避免。許多心衰以外的疾?。ㄈ缧募∪毖⒎款?、感染 /炎癥性肺部疾病、肺癌和其它導(dǎo)致右心室壓力升高的心臟病包括肺動(dòng) 脈高壓或肺栓塞）都可能是檢測(cè)值處于 “灰區(qū)”的原因。在急性心衰引發(fā)的呼吸 困難，灰區(qū)值更多見(jiàn)于癥狀較輕的心衰（ NYHAII級(jí)）、舒張性心衰、以及體重指數(shù)增高者。對(duì) NT-proBNP處于灰區(qū)者時(shí), 應(yīng)當(dāng)結(jié)合傳統(tǒng)的臨床指標(biāo)，如有無(wú)咳嗽、是否已經(jīng)接受利尿劑治療、有無(wú)夜間 陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈怒張、既往心衰史等。22 NT-proBNP在急性呼吸困難患者預(yù)后判斷中的作用對(duì)以急性呼吸困難來(lái)急診就診的患者，NT-

17、proBNP的檢測(cè)有助于判斷其近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，對(duì)心源性和非心源性呼吸困難均有幫助。（ 1）住院期預(yù)后國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院報(bào)告17采用奧地利Biomedica公司生產(chǎn)的ELISA式劑盒和美 國(guó)BICTek、ELx800型自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)804名急性失代償性心衰患者（其中 366例為收縮性心衰）入院時(shí)的血漿 NT-proBNP濃度，以評(píng)價(jià)住院期間死亡風(fēng) 險(xiǎn)。結(jié)果顯示，血漿 NT- proBNP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。血漿 NT- proBNP是 失代償心衰患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。2）近期預(yù)后ICON研究14報(bào)告了 NT-proBNP對(duì)急性心衰近期預(yù)后的判斷能力。該研究 中 720 例就診于急診室的急性心

18、衰患者中，就診后 76 天內(nèi)死亡者的就診時(shí) NT- proBNP水平（中位數(shù)10,426pg/ml）顯著高于存活者 仲位數(shù)4,873 pg/ml）（pv 0.001）。預(yù)測(cè)76天內(nèi)死亡的 最佳截點(diǎn)為 5,180 pg/ml。3）遠(yuǎn)期預(yù)后PRIDE研究13顯示急性心衰患者中，就診后一年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)與就診時(shí)NT-proBNP水平相關(guān)（中位數(shù)3,277 pg/ml）,顯著高于存活者（299pg/ml, Pv0.001）。將此隊(duì)列按NT-proBNP的十分位數(shù)細(xì)分，發(fā)現(xiàn)患者病死 率于 972pg/ml處明顯上升。進(jìn)一步的 ROC曲線(xiàn)分析顯示，預(yù)測(cè)1年內(nèi)死亡的最佳 截點(diǎn)為 1,000 pg/ml （986

19、 pg/ml）。2.3. NT-proBNP在急性呼吸困難患者治療監(jiān)測(cè)中的作用NT- proBNP水平還可用于住院期間心衰治療的療效評(píng)價(jià)，有數(shù)據(jù)顯示18連續(xù)檢測(cè)NT-proBNP對(duì)判斷住院期預(yù)后有價(jià)值。NT-proBNP水平升高的各種病理 情況很不一致，同一個(gè)體也有顯著的生物學(xué)變異，建議用治療前后 NT-proBNP 水平變化的百分比作為是否有效的依據(jù)。急性心衰治療后 NT-proBNP較治療前下降達(dá)30%較為合理；如果沒(méi)有基線(xiàn)時(shí)NT-proBNP水平的 信息，也可將急性期治療的目標(biāo)定為 NT- Pr oBNP 4,000pg/ml19。如果治療后患者NT-proBNP水平未下降，貝U需加強(qiáng)治

20、療措施和出院后 監(jiān)測(cè)。2.4小結(jié)與建議無(wú)論是新發(fā)生的急性心衰，還是慢性心衰的急性加重，血中NT- proBN P水平均有非常顯著的上升，上升的程度與心衰的嚴(yán)重程度相平行，在病情緩解或 有效的治療后回降。對(duì)急性呼吸困難患者，結(jié)合患者的病史、癥狀、體征、胸片、超聲心動(dòng)圖 和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，就診時(shí)檢測(cè) NT- proBNP對(duì)鑒別呼吸困難的原因是否為急性 心衰有很大幫助。采用 雙截點(diǎn)”策略：如就診時(shí)測(cè)定NT-proBNP低于300pg/mL,則該患者急 性心衰的可能性很?。?“排除”截點(diǎn)）；如高于相應(yīng)年齡層次的截點(diǎn)（ 50 歲以 下,5075歲和75歲以上者分別為450、900和1,800pg/ml）

21、,則該患者急性心 衰的可能很大（ “診斷”截點(diǎn)） 。如檢測(cè)值介于上述兩截點(diǎn)之間（ “灰區(qū)”） ,可能 是程度較輕的急性心衰，或是非急性心衰原因所致的NT- proBN P輕增高，（如心肌缺血、房顫、肺部感染、肺癌、肺動(dòng)脈高壓或肺栓塞等）,此時(shí)應(yīng)結(jié)合其 它檢查結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的鑒別診斷。急性心衰患者就診時(shí)和治療后的 NT- proBNP水平具有重要的預(yù)后（預(yù)測(cè)近 期或遠(yuǎn)期心血管病死亡或心衰加重住院）價(jià)值， NT- proBNP越高，患者預(yù)后越 差。急性心衰治療有效者NT- proBNP水平迅速降低。因此，建議在患者就診時(shí)（治療前）和治療后病情穩(wěn)定時(shí)作 NT-proBNP的系列檢測(cè)，如治療后NT-p

22、roBNP 下降30%以上，則考慮患者預(yù)后良好。如無(wú)治療前NT-proBNP檢測(cè)數(shù)據(jù)，則v4.000ng/ml 也可作為治療后預(yù)后得到改善的指標(biāo)。三.NT-proBNP在慢性心力衰竭診斷、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)中的作用3.1. NT-proBNP在有癥狀的初診患者中輔助診斷評(píng)價(jià)心力衰竭慢性心力衰竭是臨床常見(jiàn)的心血管癥候群，以往無(wú)理想的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，臨 床診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、胸片而綜合確立。九十年代 后，NT-BNP和BNP因其與心功能關(guān)系密切被認(rèn)為是心衰檢測(cè)中的客觀指標(biāo)。目 前認(rèn)為，慢性心衰患者NT-proBNP水平增高的程度與NYHA心功能分級(jí)和左心 室射血分?jǐn)?shù)存在相關(guān)性：NY

23、HA分級(jí)越高、LVEF越低，NT-proBNP增高越顯著。1 ）“排除 ”心衰國(guó)外一些研究22探討了應(yīng)用NT-proBNP水平評(píng)價(jià)來(lái)門(mén)診就診的有癥狀提示 心衰的患者的價(jià)值，一致認(rèn)為，NT- pr oBNP可作為排除心衰的指標(biāo)，對(duì)門(mén)診患者 有較高的陰性預(yù)測(cè)值。排除心衰的最佳范圍在100160 pg/ml之間，可以達(dá)到92%100%的陰性預(yù)測(cè)值，此時(shí)保留的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為15%76% （取決于該人群中心衰的患病率）。2）“診斷”心衰慢性心衰的診斷”截點(diǎn)難以確定，這是因?yàn)槁孕乃セ颊叩腘T-proBNP水平總體低于急性心衰，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 NT-proBNP 不同程度增高的非心

24、衰疾病，如慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、心房顫 動(dòng)等。臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其它檢查手段的結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步 提高診斷的準(zhǔn)確性。2008年ESC歐洲急性與慢性心衰診療指南提出，心衰診斷應(yīng)遵循相關(guān) 流程,推薦在臨床檢查、心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查的基礎(chǔ)上檢測(cè) NT-BNP 和 BNP,其中 NT-ProBNP< 400pg/ml 者可除外心衰，NT-proBNP>2,000pg/ml 者 可診斷，而NT-proBNP介于400pg/ml和2,000pg/ml之間者診斷不確定，需做進(jìn) 一步的鑒別診斷。3.2. NT-proBNP在慢性心衰預(yù)后判斷和危險(xiǎn)分層中的應(yīng)用NT-

25、proBN P對(duì)慢性心衰預(yù)后價(jià)值的證據(jù)首先來(lái)自澳大利亞新西蘭心衰研究 24,研究顯示NT-proBNP高于中位數(shù)者，意味這在以后18個(gè)月隨訪(fǎng)期間發(fā)生的 失代償性心衰事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。Val-HeFT試驗(yàn)中25發(fā)現(xiàn)，慢性心衰 患者入組時(shí)的NT-proBNP每增加500pg/ml，病死率增高3.8%,心衰住院率增加 3%。NT -proBNP是主要的獨(dú)立預(yù)后因素。我國(guó)的研究也顯示NT -proBNP對(duì)慢性心力衰竭患者的近期預(yù)后有預(yù)測(cè)作 用,是預(yù)測(cè)心力衰竭患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子27-29?；颊呷朐杭礄z測(cè)NT-proBNP還有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估30。血漿NT-proBNP濃度>

26、; 20,000pg/ml者死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性是v 20,000pg/ml者的48.8倍。對(duì)于慢性心衰患者，任何時(shí)間單次測(cè)定的 NT -p roBNP均有助于危險(xiǎn)分層。 但重復(fù)測(cè)定會(huì)提供更多的預(yù)后信息，還可監(jiān)測(cè)心衰的進(jìn)展。在慢性心衰患者中，NT- proBNP的預(yù)后判斷價(jià)值通常優(yōu)于其他的生物標(biāo)記 物，如內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素、腫瘤壞死因子a C反應(yīng)蛋白、去甲腎上腺素和促紅細(xì)胞生成素等。將NT- proBNP與心肌損傷標(biāo)記物（如肌鈣蛋白）及影像技 術(shù)相結(jié)合，能獲得較NT- proBNP更多的預(yù)后信息。33 NT-proBNP檢測(cè)指導(dǎo)門(mén)診慢性心力衰竭患者的監(jiān)測(cè)和治療臨床觀察顯示，有效的心衰治療（包括

27、ACE抑制劑、ARB利尿劑、螺內(nèi) 酯、運(yùn)動(dòng)療法和CRT會(huì)伴隨NT-proBNP水平的降低，現(xiàn)認(rèn)為心衰治療應(yīng)設(shè)定要 達(dá)到的NT-proBNP靶目標(biāo)，有可能減少心血管事件，此即“N-proBNP檢測(cè)指導(dǎo)下的心衰治療 ”,但目前該領(lǐng)域臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致。（1） Christchurch新西蘭預(yù)試驗(yàn)32顯示將門(mén)診心衰患者（NYHAII-HI級(jí)，LVEV 40%）隨機(jī)分組，接受NT-proBNP水平指導(dǎo)下的治療或根據(jù)臨床癥狀和體 征評(píng)分指導(dǎo)下的治療，前者接受的治療方案逐步加強(qiáng)，直至NT- proB NP達(dá)到靶目標(biāo)（1,691 P g/ml）。研究結(jié)果顯示NT -proBNP指導(dǎo)組的聯(lián)合終點(diǎn)（心血管死

28、亡、住院或心衰失代償）發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（19對(duì)54, p=0.02）。兩組間 生活質(zhì)量、腎功能或心衰癥狀無(wú)差別。（2） TIME-CHF研究33旨在比較老年心衰患者對(duì) NT-proBNP指導(dǎo)策略或癥 狀指導(dǎo)下的治療的結(jié)果。顯示 NT- proBNP指導(dǎo)組的患者經(jīng)過(guò)治療，NT -proBNP 達(dá)到正常上限的兩倍（75歲以下者V 400 Pg/ml, 75歲者v 800 pg/ml）,較癥 狀指導(dǎo)組全因住院率和生活質(zhì)量均無(wú)明顯改善。但NT- proBN P指導(dǎo)組患者因心衰住院率低,主要見(jiàn)于 75 歲以下的患者。而 75歲以上的患者未見(jiàn)從 NT- proBNP指導(dǎo)的治療策略中獲益。（3） BAT

29、TLESCARRED究 34心衰患者隨機(jī)分為普通治療組、強(qiáng)化臨床治 療組和NT-proBNP指導(dǎo)下的治療組。治療12個(gè)月后，強(qiáng)化臨床治療組或 NT- proBNP指導(dǎo)治療組全因死亡情況接近，均較普通治療組減少50%。75歲以下者，NT-proBNP指導(dǎo)組在3年內(nèi)病死率均低于普通治療組；而 對(duì) 75 歲以上者未顯著增加患者得益。(4) PRIMA試驗(yàn)納入了 345名住院伴有NT-proBNP增高（ 1,700 pg/ml的心衰患者。與其它 試驗(yàn)不同，該試驗(yàn)未排除腎功能不全的患者。在治療心衰后NT- proBN P水平下降10% 850p g/ml）時(shí)，患者被隨機(jī)分配接受 NT- proBN P指

30、導(dǎo)下的治療或臨床 指導(dǎo)治療。在NT-proBNP指導(dǎo)治療組，并不是對(duì)所有患者采用統(tǒng)一的NT-proBNP靶目標(biāo)，而是要求臨床醫(yī)師根據(jù)患者出院時(shí)或隨訪(fǎng)2周后（取決于哪個(gè)更低），決定其N(xiāo)T-proBNP水平的靶目標(biāo)。在隨訪(fǎng)期間（中位數(shù) 23個(gè)月），兩 組患者生存天數(shù)和未住院天數(shù)無(wú)顯著差別。兩組間病死率亦無(wú)顯著差別。但 NT- proBNP指導(dǎo)治療組內(nèi)NT proBNP治療達(dá)標(biāo)的患者心血管獲益（無(wú)住院生存率 及死亡率）優(yōu)于臨床指導(dǎo)治療組的患者3.4小結(jié)與建議慢性心衰的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、胸片等各項(xiàng)檢測(cè) 的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果，NT- proBNP可以作為輔助檢查指標(biāo)，為臨床鑒別診斷提供更

31、多 的診斷信息，提高診斷的準(zhǔn)確率。總體上，慢性心衰患者血中 NT- proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但 增高程度不及急性心衰。慢性心衰患者NT-proBNP水平增高的程度與臨床心功能分級(jí)和左心室射血 分?jǐn)?shù)存在相關(guān)性：心功能分級(jí)越高、LVEF越低，NT-proBNP增高越顯著。LVFE 降低的收縮性心衰，其N(xiāo)T-proBNP水平總體上也低于LVEF正常的心衰。我國(guó)目前尚無(wú)較大病例數(shù)的比較研究，因此建議采用2008年ESC歐洲急性與慢性心衰診療指南推薦的慢性心衰NT- proBNP排除和診斷截點(diǎn)：NT-ProBNPv 400pg/ml者慢性心衰可能性甚小，NT-proBNP>2,00

32、0pg/ml者慢性心衰十分可能，而NT -proBNP介于400pg/ml和2,000pg/ml之間者診斷不確定，需做 進(jìn)一步的鑒別診斷試驗(yàn)。并強(qiáng)調(diào)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、心電圖、胸片和 超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)行多指標(biāo)的鑒別診斷。不宜將NT- proBNP作為唯一的診斷依據(jù)。NT- proBNP水平是慢性心衰最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素之一，并適用于不同程度的 心衰患者。在慢性心衰，重復(fù)檢測(cè) NT- proBN P更有助于判斷遠(yuǎn)期預(yù)后，因此建 議用于每一位患者的預(yù)后評(píng)價(jià)。NT- proBN P治療監(jiān)測(cè)方面的研究結(jié)果并不一致。絕大多數(shù)治療監(jiān)測(cè)研究的入 選患者已處于心衰終末期，疾病本身就有很高的病死率，這也是難

33、以出現(xiàn)陽(yáng)性 結(jié)果的原因。我國(guó)尚未有NT-proBNP治療監(jiān)測(cè)方面的研究，建議今后能進(jìn)行相關(guān)研究。四.NT-proBNP在冠心病中的應(yīng)用急性心肌缺血可迅速激活心肌的利鈉肽系統(tǒng)，導(dǎo)致NT- proBN P分泌增多。其機(jī)制涉及多方面，其中缺血使心室舒縮功能障礙引起心肌牽拉是最重要的因 素，而心肌缺血缺氧也能刺激 NT- proBNP的產(chǎn)生。其它因素還包括心率增快、 血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細(xì)胞增生等。4.1.急性冠脈綜合征（ACS時(shí)的NT-proBNPACS患者血漿NT-proBNP水平增高的程度和持續(xù)時(shí)間，與心梗范圍和左心 室功能不全的程度成正比。ACS后 NT-proBNP水平與心臟事件有關(guān)的報(bào)告36最 早見(jiàn)于1998年，研究對(duì)象主要是STEMI患者。以后的一些研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性 心絞痛患者NT-proBNP增高，在PCI術(shù)后回復(fù)正常，由此推論 NT-proBNP對(duì)各 種類(lèi)型的ACS勻有預(yù)后意義。2002年以后，一系列大樣本的觀察性研究明確顯