心力衰竭引起骨骼肌病變的分子機制研究進展

1、心力衰竭引起骨骼肌病變的分子機制研究進展臨床一班 黃慧雅 陳駿良 方艷 常冬元 李葚煦 胡向欣摘要 骨骼肌病變是慢性心力衰竭的主要癥狀之一，表現(xiàn)為運動耐量的下降、呼吸困難和乏力，甚至心源性惡病質。主要原因是骨骼肌的功能、結構、血流和代謝改變，伴有炎性反應和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂等。引發(fā)骨骼肌細胞結構和功能異常的確切機制尚不十分清楚。本文介紹了近年來發(fā)現(xiàn)的相關分子機制，主要包括肌抑素、胰島素樣生長因子1、部分致炎細胞因子、PPARg共活化物-1、MafBx泛素連接酶、Bcl-2家族蛋白、麥角受體等。心衰骨骼肌病變分子機制的研究，為臨床治療和改善預后提供了新的思路。關鍵詞 心力衰竭；骨骼??；分子機制引

2、言心力衰竭（heart failure）是由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。早期患者可感到疲勞、乏力、嗜睡和身體活動能力下降，以及包括呼吸肌在內(nèi)的多種骨骼肌功能的異常表現(xiàn)。以往人們認為這種骨骼肌的病變只是由心力衰竭引起血流分布的改變而導致的一種并發(fā)癥，隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)其病變是心源性惡病質（cardiac cachexia）的重要表現(xiàn)，是合成和分解代謝的失平衡的全身性消耗的過程，進一步損傷心臟功能，從而形成惡性循環(huán)，對心衰的發(fā)展和預后有著很大的影響。本文對近年來慢性充血性心衰骨骼肌病變分子機制研究的進展作簡要介紹如下。1 心力衰竭引起

3、骨骼肌病變的主要表現(xiàn)及原因心力衰竭引起骨骼肌病變的主要表現(xiàn)見表11。表1 心力衰竭時骨骼肌的病變病 變臨床病理表現(xiàn)功能乏力、易疲勞結構肌肉質量損失、萎縮、纖維化、型肌纖維轉變?yōu)樾?、線粒體減少、血管內(nèi)皮損傷血流毛細血管密度、血管舒張、下肢最大血流代謝蛋白水解、有氧代謝、酸中毒、糖酵解炎性反應細胞因子及氧化標志物神經(jīng)內(nèi)分泌變化生長激素、胰島素樣生長因子-1、腎上腺素及去甲腎上腺素、皮質醇低活動性活動減少引起的骨骼肌和外周循環(huán)改變以往的研究顯示心衰時骨骼肌功能受損發(fā)生機制涉及能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和基因表達異常等多個方面，主要原因有：供能方式改變，即心衰時骨骼肌以糖酵解為主要供能方式，可能與型纖維減少

4、有關；神經(jīng)體液因子紊亂，交感神經(jīng)興奮性增強和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活在導致心衰發(fā)病的同時也造成了骨骼肌功能受損；細胞凋亡和肌球蛋白表達異常，直接影響骨骼肌的功能；鈣超載和鈣泵活性改變導致骨骼肌興奮性衰減；哇巴因結合位點較正常減少，影響了局部組織鈉鉀泵的活性并導致骨骼肌氧化磷酸化功能異常等2。這些因子相互作用形成復雜的調節(jié)系統(tǒng)，多種成分的異常逐漸積累，引起骨骼肌的血管內(nèi)皮功能障礙、血流灌注不足、細胞死亡和肌肉萎縮，最終導致心衰加重和患者預后的惡化，形成惡性循環(huán)。近年發(fā)現(xiàn)多種參與骨骼肌生長發(fā)育和功能代謝調節(jié)的生物活性分子也參與了心衰骨骼肌病變的發(fā)病過程，是心衰骨骼肌病變發(fā)病的重要分子基礎。2 心力

5、衰竭引起骨骼肌病變的分子機制研究進展2.1肌抑素肌抑素（Myostatin）屬于轉化生長因子家族（Transforming Growth Factor-beta family，TGF-）成員，其分子由兩個相同的亞基組成，各含110個氨基酸殘基，總分子量為25.0kDa。肌抑素是由骨骼肌特殊分泌的一種糖蛋白因子，對肌肉生長具有負調節(jié)作用。在人類和動物中，肌抑素基因變異或功能缺陷引起骨骼肌的異常增生和肥大，而其過度表達會導致衰竭綜合征，如以骨骼肌病變?yōu)楸憩F(xiàn)之一的心源性惡病質3。最新的研究證明心力衰竭時肌抑素的表達有增加。Shyu4等通過主動脈-腔靜脈瘺復制心臟容量負荷過度的心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)4

6、周后肌抑素的表達增加了2.7倍，而且8只小鼠中有5只發(fā)生了肌肉萎縮。可見，肌抑素在心力衰竭引起的骨骼肌病變中發(fā)揮了重要的作用。Shyu5等還通過周期性地拉伸體外培養(yǎng)的大鼠心肌細胞，證實拉伸心肌細胞可引起肌抑素表達增加，而且證明了這種上調至少部分是由IGF-1通過p38 MAP激酶和MEF2途徑介導的。一系列實驗表明，肌抑素能夠通過神經(jīng)-體液系統(tǒng)調節(jié)骨骼肌纖維的數(shù)量和大小3。人類肌抑素基因的啟動子含有幾個公認的糖皮質激素反應元件，而心力衰竭病人中皮質醇的水平升高，可能是心衰時肌抑素表達增加、活性增強的原因之一。它能與抑制性前肽、卵泡抑素或卵泡抑素調節(jié)基因等抑制性蛋白結合，通過一系列信號轉導途徑影

7、響靶基因的表達，從而引起骨骼肌萎縮、纖維化，進一步加重心衰的癥狀。對肌抑素的阻斷可以改善骨骼肌的結構和功能6。雖然臨床上已出現(xiàn)針對肌抑素的藥物，但作為一種生長因子，它在具體疾病中的阻斷作用還有待進一步研究。2.2 IGF-1人類胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）為70個氨基酸殘基組成的單鏈肽，分子量為7649Da，其基因位于12號染色體。人體許多組織都可以合成并分泌IGF-1，在正常機體內(nèi)主要由肝臟合成，因此IGF-1主要存在于血液中。它是生長激素（growth hormone，GH）的下游因子，對骨骼肌細胞的生長代謝具有重要的調控作用

8、。Hambrecht7等發(fā)現(xiàn)，盡管慢性心力衰竭患者體內(nèi)的血清IGF-1水平尚在正常范圍內(nèi)，但骨骼肌組織中IGF-1 mRNA的表達量則下降了52%，并伴有GH水平的升高；在對心衰患者8和動物模型9的骨骼肌功能測試中，與對照組相比，GH-IGF軸功能低下的實驗組的股四頭肌收縮力都發(fā)生了明顯下降，其中前者的下降幅度達到了24%，提示心衰發(fā)生時IGF-1表達水平的下降很可能與骨骼肌的收縮功能障礙密切相關。近年來IGF-1對骨骼肌的調控機制的研究已逐步深入。Stitt10等發(fā)現(xiàn)，IGF-1激活PI3K-Akt通路后，可降低蛋白水解酶的活性，抑制組織蛋白的水解，防止肌肉萎縮；在Fas-FasL介導的細胞

9、凋亡中，IGF-1可降低IL-1相關的NO生成量，增加PI3K/Akt/CREB通路中BCL-2的表達量，從而抑制肌細胞凋亡的發(fā)生；Musarò11的實驗顯示，對毒素損傷肌肉后的小鼠進行MLC/mIGF-1轉基因后，其骨髓干細胞開始活躍增殖，遷移入肌損傷部位，加速表達各種肌蛋白并分化為肌細胞。在對細胞生長起正向作用的同時，如前所述，IGF-1還可通過激活p38 MAPK-MEF2-肌抑素通路實現(xiàn)對其自身的負反饋調節(jié)。這顯示IGF-1對肌肉生長的調控具有一種劑量依賴性的特征：適量的IGF-1可促進肌纖維發(fā)生、抑制蛋白水解和細胞凋亡，而過量的IGF-1則可導致肌抑素的積累達到相應的閾值，

10、進而產(chǎn)生生長抑制作用。在心衰發(fā)生時，由于IGF-1的水平下調，其對肌肉功能的正向作用減弱，骨骼肌細胞的再生修復能力下降，而組織蛋白的水解和細胞凋亡途徑則異常激活，這可能是導致心衰患者出現(xiàn)骨骼肌功能障礙的具體原因之一。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，在幫助一些心衰病人進行長期的體育鍛煉后，他們體內(nèi)的IGF-1水平都發(fā)生了成倍的提升，乏力的癥狀也得到了改善，這無疑增強了人們對IGF-1基因治療的臨床效果的信心與期待12。2.3 免疫分子慢性心力衰竭的特點之一是免疫系統(tǒng)的激活和一些致炎細胞因子在循環(huán)中濃度的增高，主要以腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-, TNF-）和白細胞介素（interl

11、eukin，IL）為代表。TNF-由157個氨基酸殘基組成，分子量17kDa，有膜結合型和游離型兩種形式。IL是一類龐大的細胞因子類型，目前已發(fā)現(xiàn)的有29種，其中IL-1b、IL-6等可能與心衰的發(fā)生密切相關。Toth13等對心力衰竭患者的研究顯示，心衰患者中炎性標記物較對照組有增加；盡管其TNF-與對照組之間沒有顯著差異，但統(tǒng)計結果顯示，TNF-濃度越高，肌肉的重量越??；TNF-和IL-6的水平與有氧代謝能力之間也表現(xiàn)出很強的負相關；TNF-和IL-6水平增高與伸膝力量和前臂握力的減弱有關。這些結果都提示細胞因子可能是導致心衰時骨骼肌萎縮及其收縮功能障礙的影響因素之一。TNF-主要通過泛素-

12、蛋白酶體或引起細胞凋亡的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（caspase）途徑介導骨骼肌的分解代謝，引起肌萎縮和骨骼肌病14。Du15等的實驗顯示，caspase-3可將肌動球蛋白（actomyosin）降解為約14kD的肌動蛋白片段，并以此為媒介與泛素-蛋白酶體途徑產(chǎn)生協(xié)同作用，共同導致骨骼肌蛋白的分解破壞。IL-1b可以抑制肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶的表達，干擾肌細胞正常的舒縮性能。Adams等16在骨骼肌活檢標本中發(fā)現(xiàn)，心衰病人的NF-kB活性比正常對照組明顯增強，且NF-kB活性與iNOS表達的增加呈線性相關，由此提出上述幾種致炎細胞因子在心衰時的表達上調很可能是通過激活轉錄因子NF-kB實現(xiàn)的

13、。而Toth等提出，心衰時骨骼肌力量的減弱，可能主要不是因為骨骼肌的萎縮，而是由于心衰引起了骨骼肌收縮功能的內(nèi)在缺陷，而細胞因子在其中發(fā)揮了重要的作用。2.4 PGC-1a過氧化物增殖激活受體協(xié)同激活子（peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator，PGC)-1是一種強效的核受體轉錄協(xié)同激活子，其分子同時含有轉錄激活區(qū)和RNA結合序列，通過與結合在DNA啟動子上的轉錄因子直接接觸而發(fā)揮作用。以往的研究表明它主要與適應性發(fā)熱、線粒體發(fā)生、葡萄糖攝取和糖異生、心臟發(fā)育等有關，并可能是IL-1、IL-1、TNF-等細胞因子作用的靶點1

14、7。Vescovo18等人以誘發(fā)右心衰竭大鼠的比目魚肌為實驗研究對象，發(fā)現(xiàn)PGC-1在骨骼肌病變的發(fā)展和逆轉過程中有重要的作用。采用Western blot檢測實驗大鼠比目魚肌勻漿中的PGC-1含量，可以發(fā)現(xiàn)心衰大鼠骨骼肌表達的PGC-1明顯下降，而在心功能正常并給予GH、心衰并給予GH的兩組大鼠骨骼肌中PGC-1的含量相近，由此反映心衰大鼠在給予GH后PGC-1的水平恢復到正常。同時，給予GH后在心衰中下降了的I型纖維肌球蛋白重鏈1（myosin heavy chain-1，MHC1）、細胞色素c和肌鈣蛋白I（Troponin I，存在于I型纖維中）的水平也得到恢復。最終，骨骼肌纖維類型向I

15、型纖維轉化，線粒體合成增加，肌肉病變也得到一定程度的逆轉。心力衰竭病人肌肉病變的特點之一即骨骼肌I型纖維向II型纖維轉化。PGC-1可以與不同的轉錄因子相互作用使信號轉導通路中的基因協(xié)調表達，在骨骼肌中誘導富含線粒體的肌肉發(fā)生和I型纖維的優(yōu)先合成19。Calcineurin（CaN）是一種鈣鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶，激活I型纖維和肌球蛋白基因轉錄，受IGF-1調節(jié)，IGF1-Calcineurin可以使PGC-1a的合成增加，而IGF-1-calcineurin-PGC-1軸由GH調控。因此上述實驗在給予GH后，可通過上調PGC-1使骨骼肌的結構和代謝得到改善。這對臨床治療具有一定的提示意義。

16、2.5 MafBx泛素連接酶MafBx（muscle atrophy F-box）是一種SCF（Skp-cullin-F box protein）家族E3泛素連接酶，屬于成肌調節(jié)因子（MyoD）降解過程中的核蛋白，在心臟和骨骼肌特異性表達，其基因位于8號染色體長臂20。研究表明，心力衰竭時會出現(xiàn)MafBx的高表達，這不但與心肌重塑有關21，而且可導致骨骼肌萎縮。Adams22等在對心衰小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過左前降支結扎6周的小鼠有顯著的左心室收縮功能障礙，其骨骼肌上MafBx mRNA的表達較假手術小鼠高出了兩倍；單用炎癥細胞因子（IL-1b、IFN-g或TNF-）培養(yǎng)的細胞沒有顯示MafBx

17、 mRNA的過度表達，但使用MafBx mRNA或3種細胞因子混合進行培養(yǎng)的細胞中MafBx的表達有顯著增加，說明心衰時炎癥細胞因子水平的升高可以導致MafBx表達增多。Li23等的實驗證明TNF-可通過激活p38 MAPK來調節(jié)MafBx的表達。而這種泛素連接酶的高度表達引起骨骼肌蛋白質的泛素化增加，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解的蛋白質增多，是肌萎縮的開始。另一種研究表明：細胞內(nèi)的IGF-1可誘導Akt磷酸化，阻斷去神經(jīng)肌肉的損耗及MafBx和MuRF1（muscle RING finger 1）的表達，從而減輕肌萎縮。通過同類激素藥物IGF-1治療后，效果顯著，也對這種理論提供了有力支持。這

18、一方面顯示了心衰骨骼肌病變各分子機制間的協(xié)同作用，另一方面也提示該酶的抑制劑可以作為藥物開發(fā)的新的靶點之一。2.6 Bax/Bcl-2Bcl（B-cell leukemia-lymphoma）-2蛋白和Bax蛋白（BCL-2 associated X protein）屬于BCL-2蛋白家族，該蛋白家族是線粒體凋亡途徑的重要調控者?？沟蛲龅鞍譈cl-2是bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，屬膜整合蛋白，分子量為26kDa，定位于線粒體、內(nèi)質網(wǎng)和連續(xù)的核周膜，它的表達可以抑制P53相關的和P53非相關的細胞凋亡效應；而促凋亡蛋白Bax（BCL-2 associated X protein）是p53的早期

19、反應促凋亡基因的編碼產(chǎn)物，分子量為21kDa，可與BCL-2結合成異源二聚體并定位于質膜，通過拮抗bcl-2而發(fā)揮促凋亡作用。兩者的比值決定了線粒體途徑中細胞對凋亡信號的敏感性24。細胞凋亡在心力衰竭大鼠骨骼肌萎縮的發(fā)生中起重要作用。付春景等25，26在皮下注射野百合堿構建大鼠心力衰竭模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，較正常對照組，心力衰竭組大鼠的骨骼肌Bax/Bcl-2明顯增加。Bax/Bcl-2的變化可以激活下游的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（caspase），從而導致其級聯(lián)放大反應，促發(fā)細胞凋亡。同時還發(fā)現(xiàn)科索亞和氯沙坦可能分別作用于血管緊張素、受體，通過改變Bax/Bcl-2比值來減輕心力衰竭時骨骼肌的凋

20、亡和萎縮。2.7 麥角受體麥角受體（ergoreceptor）也稱為肌動力感受器，是一類分布于骨骼肌的多巴胺受體，分為化學性感受和機械性感受兩個亞型27。該受體與III和IV型傳入神經(jīng)纖維相接，對骨骼肌生成的產(chǎn)物敏感，激活后可以直接興奮交感神經(jīng)，增加通氣量和非運動肢體的血管收縮，以改善運動中骨骼肌的富含氧的血供。許多實驗表明心力衰竭時會出現(xiàn)麥角受體過度激活的現(xiàn)象。Piepoli28等對105名心衰病人及24名對照的研究中發(fā)現(xiàn)，心衰病人表現(xiàn)出交感神經(jīng)支配的骨骼肌動力反射(ergoreflex)增強，麥角受體的高度激活及運動耐力的下降，反映了疾病的進一步惡化。慢性心力衰竭引起的骨骼肌代謝異常和循環(huán)

21、功能障礙使骨骼肌的局部代謝產(chǎn)物聚積，麥角受體過度激活，從而引起交感神經(jīng)過度興奮及運動時的供氧增加。這種過度激活在心衰早期可以維持血壓，起到一定的代償作用，但長時間的激活會因神經(jīng)激素和血管收縮的異常，引起包括骨骼肌結構在內(nèi)的許多器官系統(tǒng)的重塑29，從而加重心衰的癥狀。因此，麥角受體的系統(tǒng)性激活與心衰的疾病發(fā)展，尤其是骨骼肌的運動耐力下降有關。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，肌纖維氧化生成的自由基與心衰引起的骨骼肌病有關30；骨骼肌鈉泵的改變，包括毒毛花甙K結合位點以及異構體表達的變化，與心力衰竭病人出現(xiàn)運動耐量降低有關，而運動能夠幫助恢復骨骼肌鈉泵的含量及活性31；心衰時骨骼肌萎縮破壞了胰島素的信號轉導途徑

22、，引起胰島素抵抗，進一步加重了骨骼肌的供氧減少、運動耐力下降及心衰全身系統(tǒng)癥狀32，33。3 結語與展望骨骼肌病變是慢性心力衰竭的主要癥狀之一，表現(xiàn)為運動耐力的下降、早期的呼吸困難和乏力，主要是由于骨骼肌功能、結構、血流、代謝、炎性反應、神經(jīng)內(nèi)分泌及活動性等發(fā)生了改變。雖然對病變的表現(xiàn)和原因已有較全面的認識，但對其分子機制所作的深入研究仍較少。近年來一些相關的細胞因子、受體或信號轉導通路的分子逐漸被人們發(fā)現(xiàn)，如肌抑素、IGF-1、TNF-、IL-1b、IL-6、PGC-1、MafBx、Bax/Bcl-2、麥角受體等，這些因子在一個復雜的系統(tǒng)中相互作用，在心衰發(fā)病時共同引起骨骼肌的病變，同時又可

23、以加重心衰的癥狀，影響預后。針對骨骼肌的心衰治療已經(jīng)成為臨床治療的重要目標，對分子機制的研究能夠為其提供很大的幫助。肌抑素是人們關注的焦點之一，第一個調節(jié)肌抑素的藥物MYO-029已經(jīng)被用于臨床；許多實踐證明適當?shù)倪\動訓練能影響多個分子如肌抑素、IGF-1、PGC-1a、細胞因子和鈉泵等的表達，從而改善骨骼肌病變及心衰的預后；局部IGF-1基因治療、作用于MafBx蛋白的藥物、相關激素的使用、抑制或減輕炎癥反應以及針對TNF-與IGF-1信號轉導網(wǎng)絡的相互作用等等都可能成為臨床治療新的方向，以這些分子為靶點的治療手段有著廣闊的發(fā)展空間。總而言之，對分子機制的研究將有助于人們對心力衰竭引起骨骼肌

24、病變的機制進行更深入的了解，為藥物開發(fā)、臨床治療和改善預后提供科學依據(jù)和新的思路。參考文獻1 Strassburg S, Springer J, Anker SD. Muscle wasting in cardiac cachexia. Int-J-Biochem-Cell-Biol, 2005, 37(10): 1938-472 姚成增, 崔松, 蔣梅先. 慢性心力衰竭與骨骼肌功能受損, 中國康復醫(yī)學雜志. 2005, 20(5): 390-3933 Hoenig MH. Hypothesis: Myostatin is a mediator of cardiac cachexia. Int

25、ernational Journal of Cardiology, In Press, Corrected Proof, Available online 1 October 20074 Shyu KG, Lu MJ, Wang BW, Sun HY, Chang H. Myostatin expression in ventricular myocardium in a rat model of volume-overload heart failure. Eur J Clin Invest, 2006, 36(10):7139.5 Shyu KG, Ko WH, Yang WS. Insu

26、lin-like growth factor-1 mediates stretch-induced upregulation of myostatin expression in neonatal rat cardiomyocytes. Cardiovascular Research, 2005, 68(3): 405-4146 Patel K, Amthor H. The function of Myostatin and strategies of Myostatin blockadenew hope for therapies aimed at promoting growth of s

27、keletal muscle. Neuromuscular Disorders, 2005, 15(2): 117-1267 Hambrecht R, Schulze PC, Gielen S, et al. Reduction of insulin-like growth factor-I expression in the skeletal muscle of noncachectic patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2002, 39:1175-11818 Niebauer J, Pflaum CD, Clar

28、k AL, et al. Deficient insulin-like growth factor I in chronic heart failure predicts altered body composition, anabolic deficiency, cytokine and neurohormonal activation. Journal of the American College of Cardiology, 1998, 32(2): 393-397.9 Schulze PC, Gielen S, Adams V, et al. Muscular levels of p

29、roinflammatory cytokines correlate with a reduced expression of insulin-like growth factor-I in chronic heart failure. Basic Res Cardiol, 2003, 98: 26727410Trevor N. Stitt, Doreen Drujan, Brian A. Clarke, Frank Panaro, Yekatarina Timofeyva, William O. Kline, Michael Gonzalez, George D. Yancopoulos,

30、and David J. Glass. The IGF-1/PI3K/Akt Pathway Prevents Expression of Muscle Atrophy-Induced Ubiquitin Ligases by Inhibiting FOXO Transcription Factors. Molecular Cell, 2004, 14: 395-40311 Musarò A, Giacinti C, Borsellino G, et al. Stem cell-mediated muscle regeneration is enhanced by local iso

31、form of insulin-like growth factor 1. Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2004, 101: 1206121012 Schulze PC, Spate U. Insulin-like growth factor-1 and muscle wasting in chronic heart failure. Int-J-Biochem-Cell-Biol, 2005, 37(10): 2023-3513 Toth MJ, Ades PA, Tischler MD, et al. Immune activation is associa

32、ted with reduced skeletal muscle mass and physical function in chronic heart failure. Int-J-Cardiol, 2006, 109(2): 179-8714 Saini A, Nasser AS, Stewart CE. Waste management - cytokines, growth factors and cachexia. Cytokine-Growth-Factor-Rev, 2006, 17(6): 475-8615 Du J, Wang XN, Miereles C, et al. A

33、ctivation of caspase-3 is an initial step triggering accelerated muscle proteolysis in catabolic conditions. J. Clin. Invest, 2004, 113:115-12316 Adams V, Spate U, Krankel N, et al. Nuclear factor-kappa B activation in skeletalmuscle of patients with chronic heart failure: Correlation with the expre

34、ssion of inducible nitric oxide synthase. Eur. J. Cardiovasc.Prev. Rehabil., 2003, 10: 273277.17 Puigserver P, Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator. Endocr-Rev, 2003, 24(1): 78-9018 Vesc

35、ovo G, Ravara B, Gobbo V, et al. Skeletal muscle fibres synthesis in heart failure: role of PGC-1alpha, calcineurin and GH. Int-J-Cardiol, 2005, 104(3): 298-30619 Lin J, Wu H, Tarr PT, et al. Transcriptional co-activator PGC-1a drives the formation of slowtwitch muscle fibres. Nature, 2002;418:797 8

36、01.20 Zhao W.d., Wu Y.,Zhao J.B. Structure and Function of the Upstream Promotor of the Human Mafbx Gene: The Proximal Upstream Promotor Modulates Tissue-Specificity. Journal of Cellular Biochemistry, 2005, 96:20921921 Adams V, Linke A, Wisloff U, et al. Myocardial expression of Murf-1 and MAFbx aft

37、er induction of chronic heart failure: Effect on myocardial contractility. Cardiovascular Research, 2007, 73(1): 120-12922 AdamsV, Linke IA, Kr nkel N, et al. Increased expression of MafBx ubiquitin ligase mRNA in skeletal muscle after induction of heart failure: role of inflammatory cytokines. Euro

38、pean Journal of Heart Failure Supplements, 2005, 4(1): 13123 Li YP, Chen Y, John J, et al. TNF-alpha acts via p38 MAPK to stimulate expression of the ubiquitin ligase atrogin1/MAFbx in skeletal muscle. FASEB J, 2005, 19: 36270.24 Hougardy BMT, Maduro JH, van der Zee AGJ, et al. Clinical potential of inhibitors of survival pathways and activators of apoptotic pathways in treatment of cervical cancer: changing the apoptotic balance. The Lancet Oncology, 2005, 6(8): 589-59825 孫婷, 田華, 付春景, 等. 氯沙坦對心力衰竭大鼠骨骼肌萎縮中細胞凋亡、抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax表達的作用. 中國臨床康復, 2006；10（20）：43-4526 付春景, 李繼成, 鄭智敏, 等. 科索亞對心力衰