小劑量茶堿對哮喘患者氣道炎癥的作用

1、    小劑量茶堿對哮喘患者氣道炎癥的作用        為了進一步明確茶堿在哮喘治療中的地位和作用機制，我們研究了小劑量茶堿對哮喘患者誘導痰的細胞學及液相成分以及患者癥狀和肺功能的影響。對象與方法37例哮喘患者隨機分為兩組：實驗組（A組）19例，男8例，女11例，平均年齡36歲，治療前基礎一秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1占預計值%）平均為68.1%，支氣管擴張試驗緩解率平均為21.8%；對照組（B組）18例，男8例，女10例，平均年齡35歲，治療前基礎FEV1占預

2、計值%平均為66.2%，支氣管擴張試驗緩解率平均為20.6%；兩組年齡、性別、基礎FEV1占預計值%及支氣管舒張試驗緩解率比較差異無顯著性（P>0.05）。進入試驗的哮喘患者均為初次就診或診斷明確但未正規(guī)治療。6周以上未用茶堿、糖皮質激素、白三烯拮抗劑及色苷酸鈉，部分間斷用2興奮劑治療。37例哮喘患者診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組的診斷標準1。無哮喘以外的心肺疾病。健康對照組10名：男4例，女6例，平均年齡30歲，無過敏史，不吸煙，無心肺疾病。來自本院健康體檢者。A組早餐后及睡前各服200 mg茶堿緩釋片（商品名：舒弗美，廣州邁特興華制藥公司），用藥3 d后測清晨空腹時血漿茶堿

3、濃度，按需吸入沙丁胺醇（商品名：舒喘靈）200 g。B組吸入沙丁胺醇200 g，每日3次。兩組患者均接受4周治療，每周門診隨訪1次，記錄用藥期間哮喘癥狀變化和服藥狀況。治療4周前、后檢測肺功能( sensormedics，Vmax229，美國)及誘導痰細胞學和嗜酸細胞陽離子蛋白（ECP）。 誘導痰操作步驟：先測FEV1占預計值%，再吸入沙丁胺醇 200 g，20 min后予7 ml 3%生理鹽水霧化吸入10 min，有痰則擤鼻涕、漱口、吞水、咳痰，無痰則用4%或5% 生理鹽水繼續(xù)霧化。痰處理方法參照Pavord等3方法， 痰上清液ECP采用熒光免疫法，用Pharmacia CAP變應原檢測系統(tǒng)

4、檢測 （Kabi Pharmacia，瑞典）檢測。激活的（EG2+）嗜酸細胞檢測用鼠抗人ECP單克隆抗體（Kabi Pharmacia, Sweden）采用免疫組織化學方法檢測。統(tǒng)計學處理：實驗數據用±s表示，采用配對資料t檢驗和成組設計的t檢驗對結果進行統(tǒng)計學處理。結果哮喘患者治療前誘導痰中嗜酸細胞、淋巴細胞百分比和上清液中ECP水平較健康對照組明顯升高，激活的嗜酸細胞較多。健康組則以巨噬細胞為主，未見EG2+嗜酸細胞（表1）。表1哮喘患者治療前與健康組痰細胞學和ECP水平比較(%，±s)組別例數嗜酸細胞*巨噬細胞淋巴細胞中性粒細胞嗜酸細胞陽離子蛋白(g/L)哮喘組190

5、.400±0.170*0.21±0.07*0.070±0.040*0.33±0.16*374±206*健康組100.012±0.0070.75±0.030.015±0.0060.22±0.0344±22注：分別為占痰細胞總數的面分數(下同)；與健康組比較*P<0.05，與A組治療前比較*P<0.01 A與B組治療前痰細胞分類中嗜酸細胞、淋巴細胞及EG2+嗜酸細胞比較，差異無顯著性（P），痰上清液ECP水平相似；經4周茶堿治療(平均血漿藥物濃度7.9 mg/L)，痰細胞分類中嗜酸細胞及

6、EG2+嗜酸細胞減少，痰上清液ECP水平治療后明顯降低（P<0.01）；而吸入沙丁胺醇4周后痰細胞學及ECP比較差異無顯著性（表2）。A、B組哮喘患者癥狀均得到明顯改善，但B組FEV1/FVC（用力肺活量）無明顯升高（表3）。表2A、B組哮喘患者治療前、后痰細胞學比較(%，±s)組別例數嗜酸細胞巨噬細胞淋巴細胞中性粒細胞激活嗜酸細胞A組治療前190.40±0.170.21±0.070.070±0.0400.33±0.170.28±0.09A組治療后190.29±0.11*0.26±0.09*0.070

7、7;0.0400.39±0.160.20±0.08*B組治療前180.37±0.130.26±0.090.060±0.0300.32±0.070.26±0.06B組治療后180.37±0.120.27±0.080.070±0.0200.29±0.080.26±0.06注：與A組治療前比較*P<0.05，與A組治療前比較*P<0.01，與A組治療前比較P<0.05 表3A、B兩組哮喘患者治療前、后以及與健康組癥狀積分、ECP、FEV1/FVC水平比較（

8、7;s）組別例數癥狀積分ECPFEV1/FVC（%）A組治療前197.1±1.2373±20660±13A組治療后185.4±1.6*220±132*65±13*B組治療前197.1±1.2376±21358±8B組治療后186.5±1.3376±21558±8注：與A組治療前比較*P<0.01，與B組治療前比較P<0.01 討論茶堿對哮喘氣道的抗炎作用可能是通過抑制炎癥細胞的激活和募集而實現的。體外實驗證明，茶堿可以減少T淋巴細胞釋放細胞因子3，長期用茶堿治療的

9、患者停用茶堿2周后，支氣管粘膜和上皮中的CD4+和CD8+T淋巴細胞比維持茶堿治療的患者要高得多（停用茶堿前藥物濃度為8.6 mg/L），停用茶堿的患者循環(huán)中單核細胞和激活的CD4+和CD8+T淋巴細胞數明顯下降，提示茶堿改變了T淋巴細胞在循環(huán)和氣道中遷移的過程，使淋巴細胞傾向于滯留在循環(huán)中4。另一實驗證明，用茶堿治療輕度哮喘6周，支氣管粘膜中含有白細胞介素4（IL-4）、IL-5的細胞明顯減少，而IL-5是促進嗜酸細胞激活和向氣道募集的重要細胞因子，IL-4在Th2成熟和分化中起決定性作用，提示茶堿對細胞因子依賴的白細胞功能有抑制作用5。另外體外實驗發(fā)現，它對IL-5誘導的嗜酸細胞凋亡減少有

10、抑制作用，但體內的有關研究尚須進一步進行。 涂海燕（廣東省人民醫(yī)院呼吸科，510080）楊炯（湖北醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內科武漢，430030）李清泉（湖北醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內科武漢，430030）參考文獻1，支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療、療效判斷標準及教育和管理方案）.中華結核和呼吸雜志, 1997, 20: 261-267.2，Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, et al. The use of induce sputum to investigate airway inflammation. Thorax, 19

11、97, 52:498-501. 3，Scordamaglia A, Ciprandi G, Ruffoni S, et al. Theophylline and the immune response: in vitro and in vivo effects. Clin Immunol Immunopathol, 1988, 48:238-246.4，Kidney JC, Domingguez M, Taylor PM, et al. Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151:1907-1914.5，Ohta K, Sawamoto S, Nakajima M