小劑量茶堿對(duì)哮喘患者氣道炎癥的作用

1、    小劑量茶堿對(duì)哮喘患者氣道炎癥的作用        為了進(jìn)一步明確茶堿在哮喘治療中的地位和作用機(jī)制，我們研究了小劑量茶堿對(duì)哮喘患者誘導(dǎo)痰的細(xì)胞學(xué)及液相成分以及患者癥狀和肺功能的影響。對(duì)象與方法37例哮喘患者隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組（A組）19例，男8例，女11例，平均年齡36歲，治療前基礎(chǔ)一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1占預(yù)計(jì)值%）平均為68.1%，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)緩解率平均為21.8%；對(duì)照組（B組）18例，男8例，女10例，平均年齡35歲，治療前基礎(chǔ)FEV1占預(yù)

2、計(jì)值%平均為66.2%，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)緩解率平均為20.6%；兩組年齡、性別、基礎(chǔ)FEV1占預(yù)計(jì)值%及支氣管舒張?jiān)囼?yàn)緩解率比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。進(jìn)入試驗(yàn)的哮喘患者均為初次就診或診斷明確但未正規(guī)治療。6周以上未用茶堿、糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑及色苷酸鈉，部分間斷用2興奮劑治療。37例哮喘患者診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)1。無(wú)哮喘以外的心肺疾病。健康對(duì)照組10名：男4例，女6例，平均年齡30歲，無(wú)過(guò)敏史，不吸煙，無(wú)心肺疾病。來(lái)自本院健康體檢者。A組早餐后及睡前各服200 mg茶堿緩釋片（商品名：舒弗美，廣州邁特興華制藥公司），用藥3 d后測(cè)清晨空腹時(shí)血漿茶堿

3、濃度，按需吸入沙丁胺醇（商品名：舒喘靈）200 g。B組吸入沙丁胺醇200 g，每日3次。兩組患者均接受4周治療，每周門診隨訪1次，記錄用藥期間哮喘癥狀變化和服藥狀況。治療4周前、后檢測(cè)肺功能( sensormedics，Vmax229，美國(guó))及誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)和嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP）。 誘導(dǎo)痰操作步驟：先測(cè)FEV1占預(yù)計(jì)值%，再吸入沙丁胺醇 200 g，20 min后予7 ml 3%生理鹽水霧化吸入10 min，有痰則擤鼻涕、漱口、吞水、咳痰，無(wú)痰則用4%或5% 生理鹽水繼續(xù)霧化。痰處理方法參照Pavord等3方法， 痰上清液ECP采用熒光免疫法，用Pharmacia CAP變應(yīng)原檢測(cè)系統(tǒng)

4、檢測(cè) （Kabi Pharmacia，瑞典）檢測(cè)。激活的（EG2+）嗜酸細(xì)胞檢測(cè)用鼠抗人ECP單克隆抗體（Kabi Pharmacia, Sweden）采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用±s表示，采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)和成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果哮喘患者治療前誘導(dǎo)痰中嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分比和上清液中ECP水平較健康對(duì)照組明顯升高，激活的嗜酸細(xì)胞較多。健康組則以巨噬細(xì)胞為主，未見(jiàn)EG2+嗜酸細(xì)胞（表1）。表1哮喘患者治療前與健康組痰細(xì)胞學(xué)和ECP水平比較(%，±s)組別例數(shù)嗜酸細(xì)胞*巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(g/L)哮喘組190

5、.400±0.170*0.21±0.07*0.070±0.040*0.33±0.16*374±206*健康組100.012±0.0070.75±0.030.015±0.0060.22±0.0344±22注：分別為占痰細(xì)胞總數(shù)的面分?jǐn)?shù)(下同)；與健康組比較*P<0.05，與A組治療前比較*P<0.01 A與B組治療前痰細(xì)胞分類中嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及EG2+嗜酸細(xì)胞比較，差異無(wú)顯著性（P），痰上清液ECP水平相似；經(jīng)4周茶堿治療(平均血漿藥物濃度7.9 mg/L)，痰細(xì)胞分類中嗜酸細(xì)胞及

6、EG2+嗜酸細(xì)胞減少，痰上清液ECP水平治療后明顯降低（P<0.01）；而吸入沙丁胺醇4周后痰細(xì)胞學(xué)及ECP比較差異無(wú)顯著性（表2）。A、B組哮喘患者癥狀均得到明顯改善，但B組FEV1/FVC（用力肺活量）無(wú)明顯升高（表3）。表2A、B組哮喘患者治療前、后痰細(xì)胞學(xué)比較(%，±s)組別例數(shù)嗜酸細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞激活嗜酸細(xì)胞A組治療前190.40±0.170.21±0.070.070±0.0400.33±0.170.28±0.09A組治療后190.29±0.11*0.26±0.09*0.070

7、7;0.0400.39±0.160.20±0.08*B組治療前180.37±0.130.26±0.090.060±0.0300.32±0.070.26±0.06B組治療后180.37±0.120.27±0.080.070±0.0200.29±0.080.26±0.06注：與A組治療前比較*P<0.05，與A組治療前比較*P<0.01，與A組治療前比較P<0.05 表3A、B兩組哮喘患者治療前、后以及與健康組癥狀積分、ECP、FEV1/FVC水平比較（

8、7;s）組別例數(shù)癥狀積分ECPFEV1/FVC（%）A組治療前197.1±1.2373±20660±13A組治療后185.4±1.6*220±132*65±13*B組治療前197.1±1.2376±21358±8B組治療后186.5±1.3376±21558±8注：與A組治療前比較*P<0.01，與B組治療前比較P<0.01 討論茶堿對(duì)哮喘氣道的抗炎作用可能是通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的激活和募集而實(shí)現(xiàn)的。體外實(shí)驗(yàn)證明，茶堿可以減少T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子3，長(zhǎng)期用茶堿治療的

9、患者停用茶堿2周后，支氣管粘膜和上皮中的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞比維持茶堿治療的患者要高得多（停用茶堿前藥物濃度為8.6 mg/L），停用茶堿的患者循環(huán)中單核細(xì)胞和激活的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)明顯下降，提示茶堿改變了T淋巴細(xì)胞在循環(huán)和氣道中遷移的過(guò)程，使淋巴細(xì)胞傾向于滯留在循環(huán)中4。另一實(shí)驗(yàn)證明，用茶堿治療輕度哮喘6周，支氣管粘膜中含有白細(xì)胞介素4（IL-4）、IL-5的細(xì)胞明顯減少，而IL-5是促進(jìn)嗜酸細(xì)胞激活和向氣道募集的重要細(xì)胞因子，IL-4在Th2成熟和分化中起決定性作用，提示茶堿對(duì)細(xì)胞因子依賴的白細(xì)胞功能有抑制作用5。另外體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它對(duì)IL-5誘導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞凋亡減少有

10、抑制作用，但體內(nèi)的有關(guān)研究尚須進(jìn)一步進(jìn)行。 涂海燕（廣東省人民醫(yī)院呼吸科，510080）楊炯（湖北醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科武漢，430030）李清泉（湖北醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科武漢，430030）參考文獻(xiàn)1，支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及教育和管理方案）.中華結(jié)核和呼吸雜志, 1997, 20: 261-267.2，Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, et al. The use of induce sputum to investigate airway inflammation. Thorax, 19

11、97, 52:498-501. 3，Scordamaglia A, Ciprandi G, Ruffoni S, et al. Theophylline and the immune response: in vitro and in vivo effects. Clin Immunol Immunopathol, 1988, 48:238-246.4，Kidney JC, Domingguez M, Taylor PM, et al. Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151:1907-1914.5，Ohta K, Sawamoto S, Nakajima M